早發(fā)性卵巢功能不全的臨床診療專家共識(shí)（2023版）

早發(fā)性卵巢功能不全的臨床診療專家共識(shí)(2023版)解讀早發(fā)性卵巢功能不全的臨床診療有

家共識(shí)12023版解讀3POl的臨床表現(xiàn)4

POl的診斷與鑒別診斷1

POI的相關(guān)概念2

POI的病因6

結(jié)語(yǔ)目錄CONTENTS早發(fā)性卵巢功能不全的臨床診療專家共識(shí)(2023版)解讀5POI的管理>早發(fā)性卵巢功能不全(POI)

是指女性在40歲之前出現(xiàn)的卵巢功能減退，主要表現(xiàn)為月經(jīng)異常(閉經(jīng)、月經(jīng)稀發(fā)、卵泡刺激素FSH>25U/L、

雌激素水平波動(dòng)性下降。>POI

的發(fā)病率為1%~4%,全球性POI

發(fā)病率的分析顯示為3.7%。根據(jù)是否曾有自發(fā)月

經(jīng)，分為原發(fā)性POI

和繼發(fā)性POI。早發(fā)性卵巢功能不全的臨床診療專家共識(shí)(2023版)解讀POI的相關(guān)概念女性卵巢功能減退是一漸進(jìn)發(fā)展過(guò)程，與POI

相關(guān)的另兩個(gè)疾病狀態(tài)為卵巢儲(chǔ)備功能減退DOR

和卵

巢早衰POF。1.DOR:指由于卵母細(xì)胞的數(shù)量減少和(或)質(zhì)量下降，導(dǎo)致卵巢功能減退所引起的生育力下降，無(wú)40歲

以下的年齡限制。常伴有抗苗勒管激素(AMH)

水平降低、FSH

水平升高及卵巢的竇卵泡數(shù)AFC)

減少。2.POF:指女性40歲以前出現(xiàn)閉經(jīng)、促性腺激素水平升高(FSH>40U/L)和雌激素水平降低，并伴有不

同程度的低雌激素癥狀，是POI

的終末階段。POI的相關(guān)概念肥胖骨圓疏松心血管痕病泌尿系統(tǒng)疾病早發(fā)性卵巢功能不全的臨床診療專家共識(shí)(2023版)解讀如卵果早衰POI的病因POI

的常見病因包括遺傳因素、免疫因素、感染因素、醫(yī)源性因素及環(huán)境因素等。然而，半數(shù)以上的POI

患者病因尚不明確，為特發(fā)性POI。(一)遺傳因素POI在遺傳學(xué)上具有高度異質(zhì)性，有陽(yáng)性家族史者約占10%(5.0%~37.5%),已經(jīng)證實(shí)有較多基因參與POI的發(fā)病，主要包括：1.X

染色體異常和基因缺陷：如Turner

綜合征、脆性X綜合征、X

染色體嵌合型、X

染色體長(zhǎng)臂或短臂缺失、X

染色體常染色體易位等。目前報(bào)道的X

染色體相關(guān)POI

候選基因有：FMR1/FRAXA基因、XIST

基因、DIA

基因、

ZFX基因、FMR2/FRAXE基因、AT2R基因[即血管緊張素Ⅱ型受體(AT2receptor)

、FSHPRH1基因、DFFRX

基因、SOX基因、BMP15基因、PGRMC1基因、AR基因[即雄激素受體等。POI的病因早發(fā)性卵巢功能不全的臨床診療專家共識(shí)(2023版)解讀2.常染色體異常和基因缺陷：(1)生殖有關(guān)的酶基因突變：半乳糖血癥及17α羥化酶相關(guān)基因的突變等。(2)卵巢功能相關(guān)的基因突變：FSHR基因[即FSH受體]、GDF9

基因[即生長(zhǎng)分化因子9]、FIGLA基因、NOBOX基因、NR5A1基因、GPR3基因等。其中FSHR

基因

與激素合成相關(guān)；GDF9

屬于卵泡發(fā)育相關(guān)的轉(zhuǎn)化因子，調(diào)節(jié)顆粒細(xì)胞的生長(zhǎng)分化，參與卵泡發(fā)育；FIGLA、NOBOX和NR5A1屬于卵泡發(fā)育特異性轉(zhuǎn)錄因子；GPR3

基因主要在卵母細(xì)胞中表達(dá)，在卵泡中維持減數(shù)分裂停滯。(3)DNA

損傷修復(fù)及同源重組相關(guān)的基因突變：MSH4基因、MSH5基因、MCM8

和MCM9

基因、HFM1

基因、STAG3基因、SYCE1基因、BRCA基因等。MSH4和MSH5基因均屬于DNA錯(cuò)配修復(fù)基因家族，POI的病因早發(fā)性卵巢功能不全的臨床診療專家共識(shí)(2023版)解讀(二)免疫因素自身免疫功能紊亂可引起卵巢功能損傷而導(dǎo)致POI

。4%~30%

的POI

患者合并自身免疫性疾病，以橋本甲狀腺炎最常見，其次為Addison

病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、重癥肌無(wú)力等。POI

常被認(rèn)為是全身多腺體綜合征的一部分。自身免疫性腎上腺疾病起源的POI

占自身免疫性POI

的60%~80%,且與自身免疫性淋巴細(xì)胞性卵巢炎密切相關(guān)。自身免疫性甲狀腺疾病約占免疫性POI

的14%～27%。此外，類固醇合成酶抗體、促性腺激素及其受體的抗體、透明帶和卵母細(xì)胞的抗體均可能與POI

的發(fā)生有關(guān)。然而，目前尚無(wú)有效的血清標(biāo)志物可以作為自身免疫性POI

的診斷靶標(biāo)。部分POI

患者可檢測(cè)到抗卵巢抗體AOA),但其臨床診斷價(jià)值仍有爭(zhēng)議。另外，POI

可表現(xiàn)出不同程度的T淋巴細(xì)胞活性增高，但其是POI

的病因還是結(jié)果目前尚無(wú)定論。因此，免疫性POI

的診斷相對(duì)難度較大，且尚無(wú)統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。POI的病因早發(fā)性卵巢功能不全的臨床診療專家共識(shí)(2023版)解讀(三)感染因素已明確的感染因素導(dǎo)致的POI

較少，如：腮腺炎并發(fā)的卵巢炎占POI

的2%～8%。其他與POI相關(guān)的感染有結(jié)核菌、志賀菌、水痘病毒、巨細(xì)

胞病毒及單純皰疹病毒等，但關(guān)聯(lián)程度尚未得到證實(shí)。(四)醫(yī)源性因素因女性患有疾病所采取的化療、放療及手術(shù)治療均可導(dǎo)致醫(yī)源性POI的發(fā)生?；熕侣殉矒p傷的程度取決于化療藥物的類型、累積藥物

劑量、前期卵巢儲(chǔ)備和治療時(shí)的年齡，其中烷化劑風(fēng)險(xiǎn)最高。放療引起

的POI

由患者的年齡、放射劑量及區(qū)域所決定。POI的病因早發(fā)性卵巢功能不全的臨床診療專家共識(shí)(2023版)解讀(五)環(huán)境因素及不良生活方式環(huán)境中存在的某些化學(xué)、物理及生物因素會(huì)對(duì)女性的卵巢功能產(chǎn)生有害影響而損傷卵巢功能。多

種環(huán)境內(nèi)分泌干擾物(EDC),

如：有機(jī)磷類、有機(jī)氯

類和擬除蟲菊酯類等農(nóng)業(yè)殺蟲劑，雙酚A(BPA)、鄰苯二甲酸酯、對(duì)羥基苯甲酸酯、多氯聯(lián)苯及全氟烷基類化合物等有機(jī)化合物，均會(huì)對(duì)卵巢功能

產(chǎn)生不利影響。此外，女性吸煙等不良生活方式及

反復(fù)染發(fā)也可能是絕經(jīng)年齡提前的危險(xiǎn)因素。POI的病因早發(fā)性卵巢功能不全的臨床診療專家共識(shí)(2023版)解讀POI的臨床表現(xiàn)早發(fā)性卵巢功能不全的臨床診療有家共識(shí)(2023版解讀POI的臨床表現(xiàn)(一)癥狀1.月經(jīng)改變：原發(fā)性POI

表現(xiàn)為原發(fā)性閉經(jīng)。繼發(fā)性POI

隨著卵巢功能的衰退，可先后出現(xiàn)月經(jīng)周期縮短或不規(guī)律、經(jīng)量減少、月經(jīng)稀發(fā)、閉經(jīng)等。從卵巢儲(chǔ)備功

能下降至功能衰竭，可有數(shù)年時(shí)間，臨床異質(zhì)性較高。少

數(shù)患者可出現(xiàn)無(wú)征兆的月經(jīng)突然終止。2.生育力降低或不孕：在卵巢儲(chǔ)備功能下降的初期，由于偶發(fā)排卵，仍有5%～10%的自然妊娠機(jī)會(huì)，但流產(chǎn)和

胎兒染色體異常的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。即使應(yīng)用輔助生殖

技術(shù)(ART)

進(jìn)行生育治療，但獲卵數(shù)較少，周期取消率

較高，臨床妊娠率低。目前，尚無(wú)確切有效的改善POI

患

者生殖結(jié)局的方法，贈(zèng)卵仍是POI患者解決生育問(wèn)題的有效途徑。你快回來(lái)~我一個(gè)人承受不來(lái)!brebye!早發(fā)性卵巢功能不全的臨床診療專家共識(shí)(2023版)解讀3.雌激素水平降低的表現(xiàn)：原發(fā)性POI

表現(xiàn)為女性第二性征不發(fā)育或發(fā)育差，骨齡小于實(shí)際年齡，骨骺閉合延遲，身高持續(xù)增長(zhǎng)。繼發(fā)性POI可有潮熱出汗、生殖道干澀及灼熱感、性欲減退、骨質(zhì)疏松、情緒改變、心血管

癥狀和代謝紊亂等。4.其他伴隨癥狀：如Turner

綜合征常伴發(fā)心血管系統(tǒng)發(fā)育缺陷、性征發(fā)育異常等。此外，POI

可伴發(fā)腎上腺和甲狀腺功能低減、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)等。(二)體征原發(fā)性POI

存在生殖器官和第二性征發(fā)育不良，體態(tài)和身高發(fā)育異常，如：Turner

綜合征表現(xiàn)為第二性征不發(fā)育、身材矮小、肘外翻、蹼頸、發(fā)際線偏低等；婦科檢查時(shí)為外陰陰道呈低雌激素表現(xiàn)，黏膜菲薄，彈性差，皺襞減少，陰毛稀少，子宮較小。繼發(fā)性POI

患者的一般體格、體重、第二性征正常，也可有乳腺萎縮、陰毛腋毛脫落、外陰陰道萎縮等表現(xiàn)，婦科檢查時(shí)子宮大小無(wú)明顯變化。POI的臨床表現(xiàn)早發(fā)性卵巢功能不全的臨床診療專家共識(shí)(2023版)解讀(三)輔助檢查1.基礎(chǔ)生殖激素檢查：FSH>25U/L(在月經(jīng)周期的第2~4天，或閉經(jīng)時(shí)檢測(cè)，2次檢測(cè)間隔4周以上);血清AMH≤7.85pmol/L(即1.1ng/ml),

青春期前或青春期

女性AMH

水平低于同齡女性2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，可提示POI

的風(fēng)險(xiǎn)增加。2.盆腔B超檢查：子宮正?；蚱?；雙側(cè)卵巢較小或顯示不清，雙側(cè)卵巢內(nèi)直徑2～10mm的竇卵泡數(shù)量之和<5個(gè)或不可見。3.染色體和(或)基因檢測(cè)：非醫(yī)源性POI

患者均建議行染色體檢測(cè)。有條件時(shí)可應(yīng)用全基因組關(guān)聯(lián)分析(GWAS)或二代測(cè)序(NGS)

技術(shù)，識(shí)別與POI

相關(guān)的基因突變。POI的臨床表現(xiàn)早發(fā)性卵巢功能不全的臨床診療專家共識(shí)(2023版)解讀4.免疫學(xué)檢查：部

分POI

患者伴發(fā)自身免疫性疾病，因此在診斷時(shí)應(yīng)同時(shí)進(jìn)行有關(guān)的自身免疫性

疾病的篩查，如21羥化酶抗體、腎上腺相關(guān)抗體及甲狀腺相關(guān)抗體等。目前，尚無(wú)充分證據(jù)顯示卵

巢相關(guān)抗體與POI

發(fā)病的關(guān)聯(lián)性，不必常規(guī)檢查。5.卵巢活檢：對(duì)于鑒別POI

與卵巢抵抗綜合征ROS)時(shí)卵巢活檢有一定的意義，但因創(chuàng)傷性，目前臨床應(yīng)用受到限制。POI的臨床表現(xiàn)早發(fā)性卵巢功能不全的臨床診療專家共識(shí)(2023版)解讀POI的診斷與鑒別診斷(一)診斷標(biāo)準(zhǔn)1.年齡<40歲；2.月經(jīng)稀發(fā)或停經(jīng)4個(gè)月以上；3.血清基礎(chǔ)FSH>25U/L

(至少2次，間隔>4周)。(二)病因?qū)W診斷結(jié)合病史、家族史、既往史、染色體及其他相關(guān)檢查的結(jié)果進(jìn)行遺傳性、免疫性、感染性、醫(yī)源性、特發(fā)性等POI

的病因?qū)W診斷。(三)鑒別診斷1.多囊卵巢綜合征PCOS):

以稀發(fā)排卵或無(wú)排卵及高雄激素為特征，臨床表現(xiàn)為月經(jīng)異常、多毛、不孕及肥胖等。實(shí)驗(yàn)室檢查血FSH水平正?；蚱汀⒉G酮和硫酸脫氫表雄酮(DHEAS)

水平輕度增高、伴有不同程度的胰島素抵抗。盆腔超聲檢查顯示1側(cè)或雙側(cè)卵巢的多囊樣改變。LH/FSH

比值≥2常見于非肥胖型PCOS

患者。PCOS

患者AMH水平常明顯增高(但正常值尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn))。POI的診斷與鑒別診斷早發(fā)性卵巢功能不全的臨床診療專家共識(shí)(2023版)解讀2.體質(zhì)性青春期發(fā)育延遲(CDGP):為一種暫時(shí)性、單純性青春期發(fā)育延遲，主要表現(xiàn)為青春期身材矮小、無(wú)第二性征發(fā)育，檢查骨齡、身高、年齡和促性腺激素水平一致，且均落后于同年齡女性?？赡転檫z傳或環(huán)

境因素使下丘腦垂體性腺軸暫未被啟動(dòng)。3.MRKH

綜合征：表現(xiàn)為原發(fā)性閉經(jīng)，盆腔檢查為始基子宮或無(wú)子宮無(wú)陰道。系副中腎管發(fā)育障礙引起的先天性畸形，可能與基因突變或半乳糖代謝異常相關(guān)?；颊叩娜旧w核型正常，F(xiàn)SH等生殖激素水平正常，

外生殖器、輸卵管、卵巢及女性第二性征發(fā)育均正常。4.雄激素不敏感綜合征：患者的染色體核型為46,XY,但X染色體上的AR基因缺陷。性腺為睪丸，位于腹腔內(nèi)、腹股溝或大陰唇內(nèi)。睪酮水平在正常男性范圍，但靶細(xì)胞受體受損，睪酮轉(zhuǎn)化為雌激素，故表型為女性。

陰道僅發(fā)育呈一淺凹或?yàn)槊ざ耍訉m體和子宮頸未發(fā)育。陰毛、腋毛稀少或缺失。POI的診斷與鑒別診斷早發(fā)性卵巢功能不全的臨床診療專家共識(shí)(2023版)解讀5.ROS:

主要表現(xiàn)為原發(fā)性閉經(jīng)，第二性征存在。內(nèi)源性促性腺激素水平升高，特別是FSH水平升高。AMH

水平接近同齡女性的平均水平。盆腔超聲檢查顯示卵巢大小及

卵泡數(shù)在正常范圍，但卵巢對(duì)外源性促性腺激素呈低反應(yīng)或無(wú)反應(yīng)。6.下丘腦性閉經(jīng)：下丘腦合成和分泌促性腺激素釋放激素(GnRH)

功能缺陷或下降，導(dǎo)致垂體促性腺激素即FSH

和LH

的分泌功能低下。常見于精神應(yīng)激、體重下降、過(guò)度運(yùn)動(dòng)及長(zhǎng)期應(yīng)用甾體類避孕藥等。7.垂體性閉經(jīng)：腺垂體器質(zhì)性病變或功能失調(diào)，影響促性腺激素分泌，進(jìn)而影響卵巢排卵而引起閉經(jīng)，F(xiàn)SH和LH水平低。常見于Sheehan

綜合征、垂體腫瘤、空蝶鞍綜合征等。8.子宮性閉經(jīng)：感染、創(chuàng)傷導(dǎo)致宮腔粘連，進(jìn)而引起月經(jīng)異?；蜷]經(jīng)。FSH等生殖激素水平正常。常見于Asherman

綜合征等。POI的診斷與鑒別診斷早發(fā)性卵巢功能不全的臨床診療專家共識(shí)(2023版)解讀POI的管理由于POI

的發(fā)病機(jī)制尚不明確，迄今為止尚無(wú)確切有效的方法恢復(fù)卵巢功能。目前的主要措施是對(duì)癥處理，治療原則為：調(diào)整月經(jīng)，緩解癥狀，提高生命質(zhì)量，解決生育難題，減少長(zhǎng)期健康問(wèn)題及遠(yuǎn)期并發(fā)癥。(一)一般管理包括遺傳咨詢、心理疏導(dǎo)及生活方式調(diào)整。1.遺傳咨詢與指導(dǎo)：根據(jù)家族史和遺傳學(xué)檢測(cè)結(jié)果評(píng)估遺傳風(fēng)險(xiǎn)，為制定POI患者的生育計(jì)劃、保存生育力、預(yù)測(cè)絕經(jīng)提供指導(dǎo)。具體包括對(duì)有POI家族史或早絕經(jīng)家族史的女性，可借助高通量基因檢測(cè)技術(shù)篩查致病基因；對(duì)家系中攜帶遺傳變異的年輕女性建議盡早生育，或在政策和相關(guān)措施允許的情況下進(jìn)行生育力保存。2.緩解心理壓力：POI

患者會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的焦慮及抑郁，生活滿意度較低，應(yīng)告知POI

患者尤其是年輕患者，仍有排卵、自然妊娠的機(jī)會(huì)。對(duì)焦慮、抑郁等精神癥狀嚴(yán)重者進(jìn)行心理咨詢指導(dǎo)和治療及必要的社會(huì)功能康復(fù)訓(xùn)練。POI的管理早發(fā)性卵巢功能不全的臨床診療專家共識(shí)(2023版)解讀3.調(diào)整生活方式：規(guī)律作息，管理情緒，保持開朗、樂(lè)觀、積極的態(tài)度；適當(dāng)鍛煉，避免熬夜、久坐，控制體重；避免接觸生殖毒性物質(zhì)，如吸煙等；健康合理飲食、粗細(xì)搭配，適當(dāng)補(bǔ)充鈣劑及維生素D

等。(二)激素補(bǔ)充治療激素補(bǔ)充治療HRT

不僅可以緩解低雌激素癥狀，而且對(duì)心血管疾病和骨質(zhì)疏松可起到預(yù)防作用。若無(wú)禁忌證，POI

患者均應(yīng)給予HRT。目前，關(guān)于HRT最佳方案的研究有限，在給藥途徑、給藥劑量、雌激素和孕激素制劑類型方面，臨床實(shí)踐中存在較大差異。1.原發(fā)性POI:當(dāng)POI

發(fā)生在青春期前時(shí)，患者無(wú)內(nèi)源性雌激素，從青春期開始至成年期間必須進(jìn)行持續(xù)治療，直至平均自然絕經(jīng)年齡，以誘導(dǎo)患者性發(fā)育，維持第二性征，還能維持患者骨量，提高患者生存質(zhì)量，降低遠(yuǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生率和死亡率。POI

的管理早發(fā)性卵巢功能不全的臨床診療專家共識(shí)(2023版)解讀(1)時(shí)機(jī)：早期診斷的POI

患者，推薦在11~12歲時(shí)開始低劑量的雌激素治療；對(duì)診斷較晚者，可權(quán)衡生長(zhǎng)潛能和性發(fā)育的情況后，采取個(gè)體化治療。(2)持續(xù)性：鼓勵(lì)持續(xù)治療至女性平均自然絕經(jīng)年齡，即50歲左右。之后參考絕經(jīng)激素治療(MHT)

方案繼續(xù)進(jìn)行治療。(3)劑型：雌激素劑型主要為經(jīng)皮和口服雌激素。其中經(jīng)皮雌激素因不經(jīng)過(guò)肝臟代謝，是較好的激素補(bǔ)充藥物。目前應(yīng)用較多的口服雌激素為戊酸雌二醇或17β雌二醇。盡量避免應(yīng)用口服避孕藥誘導(dǎo)青春期發(fā)育。(4)劑量及療程：開始為小劑量(成人生理劑量的1/8~1/4),然后每6個(gè)月增加1次劑量，2~3年后逐步達(dá)到成人生理劑量。若開始治療時(shí)年齡已經(jīng)偏大、更接近于成年，增至成人生理劑量的過(guò)程可適當(dāng)縮短。為維持POI

患

者正常的乳腺和子宮發(fā)育，推薦開始雌激素治療2年后或有突破性出血發(fā)生時(shí)，考慮加用孕激素，即推薦雌孕

激素序貫治療，模擬自然周期。POI

的管理早發(fā)性卵巢功能不全的臨床診療專家共識(shí)(2023版)解讀(5)隨訪：治療過(guò)程中需注意監(jiān)測(cè)生長(zhǎng)發(fā)育和乳腺、外陰、子宮的情況，注意監(jiān)測(cè)血壓、肝功能、血脂及凝血功能等。在HRT期間，不建議常規(guī)監(jiān)測(cè)FSH及LH

水平。2.繼發(fā)性POI:因較早缺乏雌激素的保護(hù)作用，故建議POI

患者長(zhǎng)期用藥；且因年輕、并發(fā)癥少，用藥風(fēng)險(xiǎn)較低。應(yīng)遵循以下原則：(1)時(shí)機(jī)：在無(wú)禁忌證、評(píng)估慎用情況的基礎(chǔ)上，盡早開始HRT。(2)持續(xù)性：鼓勵(lì)持續(xù)治療至平均自然絕經(jīng)年齡，即50歲左右。之后可參考絕經(jīng)后的MHT

方案進(jìn)行管理。(3)治療前評(píng)估：①排除禁忌證：已知或懷疑妊娠，原因不明的陰道流血，已知或可疑患乳腺癌，已知或可疑患性激素依賴性惡性腫瘤，最近6個(gè)月內(nèi)患活動(dòng)性靜脈或動(dòng)脈血栓栓塞性疾病，嚴(yán)重肝腎功能不全等。②評(píng)估慎用情況：惡性腫瘤，心腦血管疾病，血栓形成傾向，子宮肌瘤，子宮內(nèi)膜異位癥，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，膽道疾病，哮喘等。POI

的管理早發(fā)性卵巢功能不全的臨床診療專家共識(shí)(2023版)解讀(4)劑型：雌激素劑型主要為經(jīng)皮、口服及經(jīng)陰道。其中經(jīng)皮雌激素的血栓風(fēng)險(xiǎn)較低，而口服雌激素對(duì)糖脂代謝更有益，口服藥物主要為戊酸雌二醇或17β雌二醇。乙炔雌二醇是合成雌激素，常見于復(fù)方

口服避孕藥中，血栓形成風(fēng)險(xiǎn)高于天然雌激素，因此一般僅適用于有避孕需求患者的短期使用。陰道

用雌激素主要作為全身用藥時(shí)的輔助用藥，以改善局部癥狀。孕激素選擇則優(yōu)先推薦天然或接近天

然的制劑，如微粒化黃體酮或地屈孕酮。(5)劑量及療程：使用標(biāo)準(zhǔn)或稍大劑量，不強(qiáng)調(diào)小劑量，根據(jù)患者需求適當(dāng)調(diào)整。①單純雌激素治療：適用于已切除子宮的POI

患者。推薦劑量是：17β雌二醇2mg/d、

戊酸雌二醇2mg/d、

雌二醇凝膠1.5mg/d

或半水合雌二醇皮貼50μg/d,連續(xù)應(yīng)用。POI

的管理早發(fā)性卵巢功能不全的臨床診療專家共識(shí)(2023版)解讀②雌孕激素序貫治療：適用于有完整子宮、仍希望有月經(jīng)樣出血的POI

患者。在使用雌激素的基礎(chǔ)上，每周期加用孕激素10~14d。按雌激素的應(yīng)用時(shí)間又分為周期序貫和連續(xù)序貫，前者每周期停用雌激素2~7d,后者連續(xù)應(yīng)用雌激素。雌激素的推薦：17β雌二醇2mg/d、戊酸雌二醇2mg/d、雌二醇凝膠1.5mg/d

或半水合雌二醇皮貼50μg/d

(應(yīng)

根據(jù)患者的具體情況個(gè)體化調(diào)整)。孕激素多采用：地屈孕酮10mg/d或微?；S體酮膠丸100~300mg/d。

也可采用復(fù)方制劑，如雌二醇片雌二醇地屈孕酮片(每盒28片，前

14片每片含1mg

或

2mg17β

雌二醇，后14片每片含1mg

或

2mg17β

雌二醇+10mg

地屈孕酮)。由于序貫治療方案相對(duì)復(fù)雜，復(fù)方制劑的依從性明顯好于單藥的配伍，鼓勵(lì)采

用復(fù)方制劑，POI

患者更建議應(yīng)用2mg的雌激素劑量。POI

的管理早發(fā)性卵巢功能不全的臨床診療專家共識(shí)(2023版)解讀③雌孕激素連續(xù)聯(lián)合用藥：由于POI

患者通常較年輕，且需要的雌激素量高于絕經(jīng)后女性，易發(fā)生突破性出血，

一般不采用雌孕激素連續(xù)聯(lián)合方案進(jìn)行HRT。④陰道局部雌激素的應(yīng)用：僅在改善泌尿生殖道萎縮癥狀時(shí)，以及對(duì)腫瘤手術(shù)、盆腔放療、化療及其他一些局部治療后引起的癥狀性陰道萎縮和陰道狹窄者，或醫(yī)源性原因?qū)?/p>

致的POI、有全身使用HRT

禁忌者，可考慮陰道局部用藥。若全身用藥后陰道局部仍有

癥狀，也可以在全身用藥時(shí)輔助陰道局部用藥。用藥方法：陰道用藥，每日1次，連續(xù)使用。

2周癥狀緩解后，改為每周用藥2~3次。陰道局部應(yīng)用雌激素通常不需要加用孕激素。但尚無(wú)資料提示藥物長(zhǎng)期(>1年)局部應(yīng)用的全身安全性。長(zhǎng)期單獨(dú)應(yīng)用者應(yīng)監(jiān)測(cè)子宮內(nèi)膜的情況(可參考《中國(guó)絕經(jīng)管理與絕經(jīng)激素治療指南2023版》相關(guān)內(nèi)容)。POI

的管理早發(fā)性卵巢功能不全的臨床診療專家共識(shí)(2023版)解讀(6)隨訪：治療期間需每年定期隨訪，以了解患者用藥的依從性、滿意度、不良反應(yīng)，必要時(shí)調(diào)整用藥方案、藥物種類、劑量、劑型。(三)非激素治療對(duì)于存在HRT

禁忌證、暫時(shí)不愿意或者暫時(shí)不宜接受HRT

的

POI

患者，可選擇非激素制劑來(lái)緩解低雌激素癥狀。但非激素治療對(duì)POI

患者骨健康及心血管代謝健康的益處相關(guān)研究數(shù)據(jù)較少，尚無(wú)一致結(jié)論。1.植物類藥物：包括黑升麻異丙醇萃取物、升麻乙醇萃取物，作用機(jī)制尚未完全明確。2.植物雌激素：指植物中存在的非甾體雌激素類物質(zhì)，其雌激素作用較弱，長(zhǎng)期持續(xù)服用可能會(huì)降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)、改善血脂水平、改進(jìn)認(rèn)知能力[1920]。但目前仍不推薦常規(guī)使用，僅作為保健品使用。3.中醫(yī)藥：中成藥包括坤泰膠囊等，其他包括針灸、耳穴貼壓、按摩、理療等。4.其他：多種維生素等、輔酶Q10、

脫氫表雄酮(DHEA)、

褪黑素、運(yùn)動(dòng)治療如太極、瑜伽等均對(duì)卵巢功能有一定的保護(hù)作用。POI

的管理早發(fā)性卵巢功能不全的臨床診療專家共識(shí)(2023版)解讀(四)長(zhǎng)期健康管理1.骨健康：常見的與POI

相關(guān)的可改變的低骨量危險(xiǎn)因素包括：發(fā)病年齡<20歲、吸煙、缺乏鍛煉、體重指數(shù)(BMI)低、血清鈣和維生素D

水平低、未定期HRT

或POI

診斷延遲1年進(jìn)而推遲雌激素補(bǔ)充治療等。POI

骨健康的評(píng)估包括臨床危險(xiǎn)因素的評(píng)估，生化檢查血清維生素D

和鈣水平，以及雙能X

線吸收法骨密度檢測(cè)(DEXA)。雌激素對(duì)骨健康有保護(hù)作用已是定論。在雌激素缺乏的前10年之內(nèi)，可引起每年2%～5%的快速骨丟失。POI

患者由于雌激素缺乏的程度不同，對(duì)骨健康的影響存在差異。大多數(shù)POI

患者可以多年無(wú)癥狀，

直到骨折發(fā)生時(shí)才被關(guān)注。POI

患者骨質(zhì)疏松的發(fā)生率在8%~27%,有證據(jù)支持使用HRT

可以提高骨

密度，應(yīng)用3年以上已被證明可以降低隨后的骨折風(fēng)險(xiǎn)。而對(duì)于已有骨質(zhì)疏松的POI患者，則應(yīng)同時(shí)采用

抗骨質(zhì)疏松的治療。通過(guò)宣教督促患者改變與POI

相關(guān)的可改變的低骨量危險(xiǎn)因素，如戒煙、增強(qiáng)鍛煉、

維持適宜體重指數(shù)、補(bǔ)充鈣劑及維生素D

等。POI

的管理早發(fā)性卵巢功能不全的臨床診療專家共識(shí)(2023版)解讀2.心血管代謝健康：POI的低雌激素水平與多種心血管危險(xiǎn)因素相關(guān)，包括血管內(nèi)皮功能障礙、血脂異常、胰島素抵抗及代謝綜合征。與自然絕經(jīng)女性相比，POI

患者患心血管疾病(如冠心病或中風(fēng))的風(fēng)險(xiǎn)更高，早期死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加。臨床應(yīng)重視心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血壓、體重、血脂、空腹血糖和糖化血紅蛋白等，對(duì)心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行有針對(duì)性的指導(dǎo)。特別重要且值得重視的是最新進(jìn)展表明，心血管疾病的另一個(gè)重要危險(xiǎn)因素是2型糖尿病(T2DM)。

過(guò)早絕經(jīng)和POI

均與T2DM

風(fēng)險(xiǎn)增加直接相關(guān)，且這類女性患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)更大。因此，建議POI

患者早篩查、早發(fā)現(xiàn)血糖異常，盡早開始生活方式的調(diào)整及藥物治療。對(duì)于POI

患者一旦診斷后應(yīng)用HRT,

可獲得雌激素對(duì)心血管的保護(hù)作用，且風(fēng)險(xiǎn)更低。POI的管理早發(fā)性卵巢功能不全的臨床診療專家共識(shí)(2023版)解讀3.神經(jīng)系統(tǒng)健康：POI

已被證明與神經(jīng)功能障礙、癡呆、帕金森病和認(rèn)知功能降低的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[2930]。目前，直接針對(duì)POI

對(duì)神經(jīng)功能影響的研究有限，但有數(shù)據(jù)顯示，在絕經(jīng)年齡前接受雙側(cè)卵巢切除手術(shù)的女性認(rèn)

知障礙或癡呆的風(fēng)險(xiǎn)增加；另外，Turner

綜合征患者與同年齡、同身高、同等智商和同等社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位的正常

女性相比，在情緒識(shí)別、視覺(jué)空間、注意力、工作記憶力及執(zhí)行力上均表現(xiàn)較差。通過(guò)干預(yù)手段改善POI

患者神經(jīng)功能的研究結(jié)論不一致，有限的數(shù)據(jù)表明，雌激素治療是適當(dāng)且必要的，雌激素可以預(yù)防POI

患者的認(rèn)知功能減退或認(rèn)知功能低下，尤其是Turner

綜合征患者，應(yīng)盡早給予足量雌激素治療。POI

的管理早發(fā)性卵巢功能不全的臨床診療專家共識(shí)(2023版)解讀4.泌尿生殖系統(tǒng)健康：持續(xù)的低雌激素可導(dǎo)致女性的外陰陰道萎縮，但是關(guān)于POI

患者泌尿生殖綜合征的發(fā)生率并無(wú)報(bào)道。年輕POI

患者在惡性腫瘤治療后泌尿生殖系統(tǒng)癥狀相對(duì)較嚴(yán)重，尤其是在乳腺癌手術(shù)后內(nèi)分泌治療的患者?，F(xiàn)有的證據(jù)證實(shí)，全身和局部HRT對(duì)緩解泌尿生殖綜合征癥狀有效。北美絕經(jīng)學(xué)會(huì)(NAMS)的指南提出，當(dāng)使用低劑量的陰道用雌激素、DHEA及奧培米芬(ospemifene)時(shí)，不需要同時(shí)使用孕激素，但無(wú)1年以上的臨床試驗(yàn)研究子宮內(nèi)膜的安全性。目前沒(méi)有足夠的數(shù)據(jù)來(lái)證實(shí)乳腺癌女性陰道用雌激素、DHEA

及奧培

米芬的安全性，因此，應(yīng)充分評(píng)估患者的需求，且重視乳腺腫瘤?？漆t(yī)師的建議。對(duì)于有HRT

禁忌證者，陰道保濕霜或潤(rùn)滑劑可以用于治療陰道不適和性交痛等癥狀。POI

的管理早發(fā)性卵巢功能不全的臨床診療專家共識(shí)(2023版)解讀(五)生育治療POI

患者并非完全的卵巢“衰竭”,還存在間歇性和無(wú)法準(zhǔn)確預(yù)測(cè)的卵巢活動(dòng)，約25%診斷為POI

的患者可能