血友病診療指南

血友病診療指南概述血友?。╤emophilia）是一種X染色體連鎖的隱性遺傳性出血性疾病?？煞譃檠巡（hemophiliaA，HA）和血友病B（hemophiliaB，HB）兩種。前者為凝血因子Ⅷ（FⅧ）缺少，后者為凝血因子Ⅸ（FⅨ）缺少，均由對(duì)應(yīng)的凝血因子基因突變引發(fā)。病因和流行病學(xué)編碼FⅧ和FⅨ的基因均位于X染色體，女性常是攜帶者（46；XX），而男性是患者（46；XY），女性患者極為罕見（普通是由2個(gè)FⅧ或者FⅨ基因同時(shí)發(fā)生缺點(diǎn)，或者是X染色體非隨機(jī)失活所致）。在FⅧ和FⅨ基因中點(diǎn)突變、缺失、插入和重排/倒位均可見，點(diǎn)突變是最常見的基因缺點(diǎn)，約在90％的患者中存在。HA中45％的重型患者為重現(xiàn)性的基因倒位突變；而HB患者中無重現(xiàn)性突變。血友病的發(fā)病率沒有種族或地區(qū)差別。在男性人群中，血友病A的發(fā)病率約為1/5000，血友病B的發(fā)病率約為1/25000。全部血友病患者中，血友病A占80％～85％，血友病B占15％～20％。女性血友病患者極其罕見。由于經(jīng)濟(jì)等各方面的因素，血友病的患病率在不同國(guó)家甚至同一國(guó)家的不同時(shí)期都存在很大的差別。我國(guó)1986—1989年期間在全國(guó)24個(gè)省的37個(gè)地區(qū)進(jìn)行的調(diào)查成果顯示，我國(guó)血友病的患病率為2.73/100000人口。臨床體現(xiàn)HA和HB的臨床體現(xiàn)相似。重要體現(xiàn)為關(guān)節(jié)、肌肉和深部組織出血，也可體現(xiàn)為胃腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等內(nèi)部臟器出血等。若重復(fù)出血，不及時(shí)治療可造成關(guān)節(jié)畸形和（或）假腫瘤形成，嚴(yán)重者可危及生命。外傷或手術(shù)后延遲性出血是本病的特點(diǎn)。根據(jù)患者凝血因子活性水平，可將血友病分成輕型、中間型和重型（表36-1）。表36-1血友病A和血友病B的臨床分型臨床分型因子活性水平（IU/dl）出血癥狀輕型＞5～40大手術(shù)或外傷可致嚴(yán)重出血，罕見自發(fā)性出血中間型1～5小手術(shù)/外傷后可有嚴(yán)重出血，偶有自發(fā)性出血重型＜1肌肉或關(guān)節(jié)自發(fā)性出血輔助檢查1.篩選實(shí)驗(yàn)涉及進(jìn)行血小板計(jì)數(shù)排除血小板異常造成的出血；凝血檢查中僅活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）延長(zhǎng)，凝血酶原時(shí)間（PT）、凝血酶時(shí)間（TT）、纖維蛋白原（Fbg）均正常。2.糾正實(shí)驗(yàn)血友病患者若無克制物存在，其延長(zhǎng)的APTT（即刻或37℃孵育2小時(shí)）能夠被等量的正常人混合血漿所糾正。3.確診實(shí)驗(yàn)可用一期法、二期法及發(fā)色底物法等辦法對(duì)FⅧ和FⅨ活性進(jìn)行檢測(cè)。4.克制物檢測(cè)采用APTT糾正實(shí)驗(yàn)進(jìn)行篩查；確診克制物后能夠進(jìn)一步測(cè)定克制物滴度（能使正常血漿FⅧ:C減少50％時(shí)，則定義為FⅧ克制物的含量為1個(gè)Bethesda單位，此時(shí)患者血漿稀釋度的稀釋倍數(shù)即為克制物滴度，以BU/毫升血漿）。5.基因診療根據(jù)基因診療所用技術(shù)，大致可分為酶譜分析法、Southern印跡法、聚合酶鏈反映（PCR）法和DNA測(cè)序等辦法。事實(shí)上，臨床上多將這幾個(gè)技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用?，F(xiàn)在對(duì)于HA的診療通過聯(lián)合上述多個(gè)辦法，將基因診療率由常規(guī)辦法的85％提高至近100％；而FⅨ由于基因較小，通過直接測(cè)序以及拷貝數(shù)變異檢測(cè)，普通能夠發(fā)現(xiàn)致病的基因缺點(diǎn)。另外，基因檢測(cè)尚用于鑒別患者家系中含有生育可能的女性與否是致病基因的攜帶者。診療臨床上如存在嬰幼兒期易出現(xiàn)瘀傷、“自發(fā)性”出血（無明顯/已知因素的出血，特別是關(guān)節(jié)、肌肉和軟組織）、手術(shù)或外傷后過量出血等病史，應(yīng)考慮到血友病的可能。對(duì)疑診患者需追問家族史，約有2/3的患者有出血家族史，同時(shí)行有關(guān)篩查，涉及血小板計(jì)數(shù)正常，PT、TT正常，F(xiàn)bg正常，APTT不同程度延長(zhǎng)；如若高度懷疑，需進(jìn)行確診實(shí)驗(yàn)，HA患者FⅧ活性減低或缺少，血管性血友病因子抗原（VWF:Ag）正常；HB患者FⅨ活性減低或缺少。作為X染色體連鎖的隱性遺傳病，通過基因檢測(cè)擬定致病基因，不僅能夠判斷患者產(chǎn)生克制物的風(fēng)險(xiǎn)，指導(dǎo)治療；還能夠鑒別患者家系中的攜帶者，為產(chǎn)前診療提供根據(jù)。產(chǎn)前診療以羊膜穿刺術(shù)和絨毛膜取樣等技術(shù)為重要手段，對(duì)羊水、羊水細(xì)胞及絨毛膜進(jìn)行遺傳學(xué)分析，以判斷胎兒的染色體或基因等與否正常。不同懷孕階段采用不同的取樣辦法，普通孕早期取絨毛（孕7～9周），孕中期經(jīng)羊膜腔穿刺取羊水（孕16～20周）、經(jīng)胎兒鏡取胎兒標(biāo)本（孕18～20周）、直接經(jīng)腹壁取臍靜脈血（孕18周）等。鑒別診療本病重要需要與下列疾病鑒別：1.血管性血友?。╒WD）常見臨床癥狀為皮膚和黏膜出血，如鼻出血、成年女性患者月通過多等。根據(jù)不同的類型，VWD患者的出血嚴(yán)重程度差別很大。VWD患者的出血病史和臨床癥狀無特異性，須依賴于實(shí)驗(yàn)室檢查（VWF:Ag、瑞斯托霉素輔因子活性、FⅧ:C和VWF多聚體分析等）來確診。2.獲得性血友病抗Ⅷ抗體屬本身免疫抗體，患者多成年發(fā)病，關(guān)節(jié)畸形少見。既往無出血史，無陽性家族史，男女均可發(fā)病，多發(fā)生于惡性腫瘤、本身免疫性疾病等患者及圍生期女性，但半數(shù)患者無明顯誘因。如果克制物篩選實(shí)驗(yàn)陽性，應(yīng)進(jìn)一步檢測(cè)克制物滴度。3.遺傳性凝血因子Ⅺ（FⅪ）缺少癥本病系常染色體隱性遺傳性疾病。男女均可發(fā)病，自發(fā)性出血少見。實(shí)驗(yàn)室檢查APTT延長(zhǎng)、FⅪ:C減少。4.其它凝血因子缺少癥HB患者應(yīng)注意與遺傳性和獲得性維生素K依賴凝血因子缺少癥鑒別。除出血體現(xiàn)不同外，對(duì)應(yīng)凝血因子檢測(cè)能夠明確診療。治療建議血友病患者應(yīng)在血友病診治中心接受多學(xué)科的綜合治療與隨訪?，F(xiàn)在的治療以替代治療為主，涉及按需治療與防止治療。一旦出血，應(yīng)盡早、有效地解決血友病患者的出血，避免并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展。另外，血友病患者應(yīng)避免肌內(nèi)注射和外傷；禁服阿司匹林或其它非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥品等干擾血小板聚集的藥品；應(yīng)盡量避免多個(gè)手術(shù)和有創(chuàng)操作。如必須手術(shù)時(shí)，應(yīng)進(jìn)行充足的因子替代治療。1.替代治療由患者的病情、經(jīng)濟(jì)及藥品供應(yīng)等多個(gè)因素決定采用按需或防止治療。HA的替代治療首選人基因重組FⅧ制劑或病毒滅活的血源性FⅧ制劑，無條件者可選用冷沉淀或新鮮冰凍血漿等。每輸注1IU/kg的FⅧ可使體內(nèi)FⅧ:C提高2IU/dl，F(xiàn)Ⅷ在體內(nèi)的半衰期為8～12小時(shí)。HB的替代治療首選人基因重組FⅨ制劑或病毒滅活的血源性凝血酶原復(fù)合物，無條件者可選用新鮮冰凍血漿等。每輸注1IU/kg的FⅨ可使體內(nèi)FⅨ:C提高1IU/dl，F(xiàn)Ⅸ在體內(nèi)的半衰期為24小時(shí)。表36-2列舉了血友病診療與治療中國(guó)專家共識(shí)（）對(duì)于血友病患者的出血事件和圍手術(shù)期的藥品推薦劑量（獲取凝血因子不受限時(shí)）。但不同的診療中心根據(jù)本身經(jīng)驗(yàn)，實(shí)際使用劑量可能有所不同。對(duì)于防止治療，考慮到我國(guó)實(shí)際狀況，現(xiàn)在試行低劑量的防止方略，HA患者可予以FⅧ制劑10IU/kg，2次/周，HB患者可予以FⅨ制劑20IU/kg，1次/周；發(fā)達(dá)國(guó)家普通采用中高劑量防止，近年來逐步發(fā)展為根據(jù)患者藥品代謝動(dòng)力學(xué)學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行個(gè)體化的防止方案。2.并發(fā)癥的治療（1）克制物的解決：應(yīng)用因子濃縮物最嚴(yán)重的并發(fā)癥為克制物的產(chǎn)生，在重型HA中的發(fā)生率為20％～30％，而在HB中發(fā)生率僅為5％?？酥莆锇l(fā)生的危險(xiǎn)因素涉及遺傳和非遺傳兩大類。遺傳因素重要是基因突變類型、種族和家族史等；非遺傳因素涉及外傷史、暴露日、輸注劑量、藥品品種及治療方略等。一旦產(chǎn)生克制物，將造成患者的病死率和治療費(fèi)用增加。在急性出血時(shí)，低滴度者可加大因子的使用劑量，而高滴度者則需要使用旁路制劑（如基因重組凝血因子FⅦ或凝血酶原復(fù)合物）。同時(shí)需要考慮免疫耐受治療去除克制物，但現(xiàn)在最佳的免疫耐受治療方案尚未擬定。根據(jù)FⅧ/Ⅸ克制物診療與治療中國(guó)指南（），HA伴克制物者，在我國(guó)現(xiàn)在的經(jīng)濟(jì)狀況下，推薦VanCreveld方案：FⅧ25～50IU/kg，隔日1次，根據(jù)克制物滴度下降和FⅧ活性恢復(fù)狀況逐步減少FⅧ用量，直至原來的防止治療劑量為止；其它免疫耐受治療，尚有Bonn方案及Malm?方案可供選擇。HB伴克制物發(fā)生率低，現(xiàn)在尚無統(tǒng)一治療方案，多采用類似HA的治療方案，文獻(xiàn)報(bào)道的治療劑量在25～200IU/(kg·d)，且無特定因子產(chǎn)品的推薦；HB伴克制物患者治療效果不及HA，且可能引發(fā)過敏、腎病綜合征等不良反映。（2）血友病性關(guān)節(jié)病的解決：重復(fù)關(guān)節(jié)出血造成關(guān)節(jié)功效受損或關(guān)節(jié)畸形。對(duì)于慢性關(guān)節(jié)炎滑膜炎伴重復(fù)關(guān)節(jié)出血者可采用放射性核素滑膜切除；關(guān)節(jié)畸形嚴(yán)重者也可考慮關(guān)節(jié)置換等矯形手術(shù)。對(duì)于血友病性關(guān)節(jié)病的診治需要有血液科、骨科、物理康復(fù)科等多學(xué)科合作，保障患者圍手術(shù)期的安全及術(shù)后關(guān)節(jié)功效恢復(fù)。（3）血友病假腫瘤的解決：血友病患者發(fā)生出血后因凝血因子替代治療不充足，長(zhǎng)久慢性出血可造成肌肉或骨骼內(nèi)的囊性包裹性血腫。治療目的應(yīng)為徹底去除假腫瘤，盡量重建正常解剖構(gòu)造。圍手術(shù)期及術(shù)后需要多學(xué)科綜合治療，防止并發(fā)癥及假腫瘤復(fù)發(fā)。（4）血液傳輸性感染：現(xiàn)在常見血液傳輸性病毒為丙型病毒肝炎、乙型病毒感染、人類免疫缺點(diǎn)病毒等。一旦感染，則患者發(fā)生肝硬化甚至腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加，需要進(jìn)行對(duì)應(yīng)抗病毒治療。3.物理治療和康復(fù)訓(xùn)練可增進(jìn)肌肉、關(guān)節(jié)積血吸取，消炎消腫，維持正常肌肉力量，維持和改善關(guān)節(jié)活動(dòng)范疇。4.其它新藥艾美賽珠單抗(Emicizumab)是特異性靶向FⅨa和FⅩ的單克隆抗體藥品，能夠?qū)⒓せ钐烊荒?jí)聯(lián)所需的FⅨa和FⅩ聚集在一起，恢復(fù)HA患者的凝血反映，現(xiàn)在已獲批用于含有FⅧ克制物的HA患者的防止治療。其它如針對(duì)組織因子通路克制劑（TFPI）的完全人源化單克隆抗體以及RNAi療法等，現(xiàn)在也都處在不同的臨床實(shí)驗(yàn)階段。5.基因治療血友病的基因治療近年來在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床實(shí)驗(yàn)上都獲得了突破性進(jìn)展，但現(xiàn)在尚未廣泛應(yīng)用于臨床。由于有效和安全的凝血因子濃縮物的應(yīng)用，血友病患者的預(yù)期壽命已由19世紀(jì)30、40年代的7～8歲明顯提高到20世紀(jì)的70歲以上，若能獲得充足的替代治療，患者可像正常人同樣生活和工作，并且隨著基因治療等新型治療辦法的出現(xiàn)，但愿將來能夠治愈血友病。診療流程（圖36-1）表36-2血友病替代治療方案出血類型血友病A血友病B預(yù)期水平（IU/dl）療程（d）預(yù)期水平（IU/dl）療程（d）關(guān)節(jié)40-601-2（若反映不充足能夠延長(zhǎng)）40-601-2（若反映不充足能夠延長(zhǎng)）表層肌/無神經(jīng)血管損害（除外髂腰?。?0-601-2（若反映不充足能夠延長(zhǎng)）40-601-2（若反映不充足能夠延長(zhǎng)）髂腰肌和深層肌，有神經(jīng)血管損傷或大量失血起始80-1001-260-801-2維持30-603-5（作為物理治療期間的防止，能夠延長(zhǎng)）30-603-5（作為物理治療期間的防止，能夠延長(zhǎng)）中樞神經(jīng)系統(tǒng)/頭部起始80-1001-760-801-7維持508-21308-21咽喉和頸部起始80-1001-760-801-7維持508-14308-14胃腸起始80-1001-760-801-7維持5030腎臟503-5403-5深部裂傷505-7405-7手術(shù)（大）術(shù)前80-10060-80術(shù)后60-801-340-601-340-604-630-504-630-507-1420-407-14手術(shù)（?。┬g(shù)前50-8050-80術(shù)后30-801-5（取決于手術(shù)類型）30-801-5（取決于手術(shù)類型）參考文獻(xiàn)[1]中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)血栓與止血學(xué)組,中國(guó)血友病協(xié)作組.血友病診療與治療中國(guó)專家共識(shí)().中華血液學(xué)雜志,,37(5):364-370.[2]中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)血栓與止血學(xué)組,中國(guó)血友病協(xié)作組.凝血因子Ⅷ/Ⅸ克制物診療與治療中國(guó)指南().中華血液學(xué)雜志,,39(10):793-799.[3]SrivastavaA,BrewerAK,MauserBunschotenEP,etal.Guidelinesforthemanagementofhemophilia.Haemophilia,,19(1):e1-47.[4]BlanchetteVS,KeyNS,Lju