抗血小板藥與抗凝藥在缺血性卒中的應(yīng)用課件

抗血小板與抗凝藥物

在缺血性卒中的應(yīng)用

治療的關(guān)鍵在于：對于血栓的處理及干預(yù)血栓形成：缺血性卒中重要病理生理機(jī)制抗栓溶栓抗血小板抗凝1、血栓形成的機(jī)制2、抗血小板及抗凝藥物3、缺血性卒中方面的臨床應(yīng)用血管損傷

暴露血管內(nèi)皮下膠原

血小板激活凝血系統(tǒng)血管收縮〔粘附、聚集、釋放〕激活

血小板止血栓纖維蛋白形成凝血塊形成

血栓形成過程中血小板的作用Adhesion1PlateletsLipidcoreCollagenGPla/llabindvonWillebrandFactor/GPlbbindActivation2ADPTXA2Aggregation3FibrinogenActivatedGPllb/llla黏附激活聚集血小板糖蛋白Ⅱb、Ⅲa形成復(fù)合物〔GPⅡb/Ⅲa〕即纖維蛋白原受體，通過纖維蛋白原使鄰近的血小板間發(fā)生聚集、變形，形成白色血栓。血管損傷

暴露血管內(nèi)皮下膠原

血小板激活凝血系統(tǒng)血管收縮〔粘附、聚集、釋放〕激活

血小板止血栓纖維蛋白形成凝血塊形成

凝血機(jī)制簡化圖〔瀑布學(xué)說〕內(nèi)源凝血系統(tǒng)外源凝血系統(tǒng)ⅩⅢaⅫaⅪaⅨa+ⅧaCa+PLⅩa+ⅤaCa+PLⅢ+Ⅶa+CaⅡaⅠ(Fg)Fb負(fù)電荷血管損傷

暴露血管內(nèi)皮下膠原

血小板激活凝血系統(tǒng)血管收縮〔粘附、聚集、釋放〕激活

血小板止血栓纖維蛋白形成凝血塊形成

動脈粥樣硬化血栓形成時行抗血小板治療,可有效地減少血小板的粘附聚集，防止血栓形成。而此時進(jìn)行的假設(shè)為抗凝治療，那么對血小板的活化抑制作用有限。

房顫、機(jī)械瓣置換術(shù)后、DVT等，當(dāng)血流動力學(xué)發(fā)生改變，血流過緩，局部形成渦流等情況時，血小板及凝血因子會在局部濃集，形成局部高凝狀態(tài)。這時的治療那么應(yīng)以抗凝為主。1、血栓形成的機(jī)制2、抗血小板及抗凝藥3、目前臨床方面的應(yīng)用一、抗血小板藥物抗血小板藥物血栓素A2抑制劑乙酰水楊酸(ASA)磷酸二酯酶抑制劑潘生丁西洛他唑ADP-受體拮抗劑氯吡格雷〔波立維〕血小板纖維蛋白原受體拮抗劑抑制作用

促進(jìn)作用PGI2PGE1促進(jìn)腺苷酸環(huán)化酶ATPcAMP5’AMPPDE西洛他唑Ca2+CaCa2+Ca貯藏顆粒釋放ADP，5－羥色胺等膜磷脂花生四烯酸PGG2(H2)TXA2二次聚集誘導(dǎo)血小板聚集引起血管收縮血栓素合成酶氯吡格雷阿司匹林環(huán)氧化酶纖維蛋白原GPIIb/IIIa受體拮抗劑拮抗劑二、抗凝藥物凝血酶間接抑制劑：肝素低分子肝素維生素K拮抗劑：華法令凝血酶直接抑制劑：水蛭素

達(dá)比加群低分子肝素〔LMWH)

〔Lowmolecularweighthaparins)

低分子肝素抑Xa活性，半衰期長，出血少對IIa影響甚小，無需用APTT來監(jiān)測其抗凝活性。

華法林—抗凝機(jī)制華法林通過抑制維生素K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的活化到達(dá)抗凝的目的達(dá)比加群結(jié)合于凝血酶的纖維蛋白特異結(jié)合位點(diǎn)阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白從而阻斷了凝血瀑布網(wǎng)絡(luò)的最后步驟及血栓形成?？梢詮睦w維蛋白一凝血酶結(jié)合體上解離，發(fā)揮可逆的抗凝作用。1、血栓形成的機(jī)制2、抗血小板及抗凝藥3、目前臨床方面的應(yīng)用抗血小板或抗凝？用哪種藥物？是否聯(lián)合用藥？急性期二級預(yù)防心源性栓塞非心源性阿司匹林治療急性缺血性卒中

循證醫(yī)學(xué)證據(jù)InternationalStrokeTrial

國際卒中研究〔IST〕19435例發(fā)病48小時內(nèi)的缺血性卒中患者隨機(jī)接受阿司匹林300mg/dX14天撫慰劑主要終點(diǎn)14天死亡、6個月死亡或殘疾ChineseAcuteStrokeTrial

中國急性卒中研究〔CAST〕21106例發(fā)病48小時內(nèi)的缺血性卒中患者隨機(jī)接受阿司匹林160mg/dX4周撫慰劑主要終點(diǎn)4周治療期內(nèi)死亡、出院時死亡或殘疾InternationalStrokeTrialCollaborativeGroup,Lancet1997;349;1569-81CAST(ChineseAcuteStrokeTrial)CollaborativeGroup,Lancet1997;349;1641-49大樣本試驗(CAST和IST)研究了卒中后48小時內(nèi)口服阿司匹林的療效，結(jié)果顯示，阿司匹林能顯著降低隨訪期末的死亡或殘疾率，減少復(fù)發(fā)，僅輕度增加病癥性顱內(nèi)出血的風(fēng)險目前無評價其他抗血小板藥物在腦卒中急性期臨床療效的大樣本RCT2021,Lancetneurology24h內(nèi)使用阿司匹林+緩釋雙嘧達(dá)莫是平安有效的缺陷：543例患者非雙盲試驗一個預(yù)試驗(FASTER)提示輕型腦梗死或TIA患者早期聯(lián)用氯吡格雷與阿司匹林是平安的，可能減少血管事件但未達(dá)統(tǒng)計學(xué)差異抗血小板-推薦意見不符合溶栓適應(yīng)證且無抗血小板禁忌證的缺血性腦卒中患者應(yīng)在發(fā)病后盡早給予口服阿司匹林150～325mg/日(I級推薦，A級證據(jù))。急性期后可改為預(yù)防劑量〔50～150mg/日〕急性期患者可以使用抗凝藥物嗎？Cochrane系統(tǒng)評價納入24個隨機(jī)對照試驗共23,748例患者，結(jié)果顯示：--抗凝藥治療不能降低隨訪期末病死率--隨訪期末的死亡或殘疾率亦無顯著下降--抗凝治療能降低缺血性腦卒中的復(fù)發(fā)率，但被病癥性顱內(nèi)出血率增加抵消--抗凝治療可以降低肺栓塞和深靜脈血栓形成發(fā)生率，但也被顱外出血率增加抵消--心臟內(nèi)或動脈內(nèi)血栓、動脈夾層和椎基底動脈梗死等特殊亞組尚無證據(jù)顯示抗凝治療的凈療效抗凝-推薦意見〔1〕對大多數(shù)急性缺血性腦卒中患者，不推薦無選擇地早期進(jìn)行抗凝治療〔I級推薦，A級證據(jù)〕〔2〕關(guān)于特殊患者的抗凝治療，可在謹(jǐn)慎評估風(fēng)險/效益比后慎重選擇〔IV級推薦，D級證據(jù)〕〔3〕使用溶栓治療后又需要抗凝治療的特殊患者，不推薦在24小時內(nèi)使用抗凝劑〔I級推薦，B級證據(jù)〕

心源性腦栓塞抗凝時機(jī)的問題有爭論

在TIA或小卒中后,可以立即開始抗凝治療;

但神經(jīng)影像學(xué)檢查顯示大面積梗死(例如超過MCA供血區(qū)1/3面積)的嚴(yán)重卒中,應(yīng)數(shù)周后再開始抗凝治療(如4周)，這種決策應(yīng)做到個體化。急性期心源性栓塞非心源性二級預(yù)防指南心源性栓塞的抗栓治療

〔一〕心房顫抖〔二〕急性心肌梗死和左心室血栓

〔三〕瓣膜性心臟病

〔四〕心肌病與心力衰竭抗栓藥物用于房顫的RCT確診AF+1風(fēng)險因素：年齡

75，高血壓，曾患卒中/TIA，LVEF<45，PAD，年齡55–74+CAD或糖尿病局部析因設(shè)計推薦：氯吡格雷75mgQDASA75–100mgQD7554名患者9018名患者ACTIVEW氯吡格雷+ASA比OACACTIVEA氯吡格雷+ASA比ASAACTIVEI沒有排除標(biāo)準(zhǔn)ACTIVEI厄貝沙坦比撫慰劑平均隨訪3.6年6707名患者OAC禁忌癥或不愿意使用TheACTIVESteeringCommittee.AmHeartJ2006;151:1187-93ACTIVE

-W：OAC優(yōu)于ASA+Plav

-A：ASA+Plav優(yōu)于ASA單用絕大多數(shù)推薦華法令，INR2.0~3.0不能耐受或不依從者，ASA+氯吡格雷合用！Lancet2006;367:1903-1912不適于抗凝的心源性栓塞，應(yīng)給予抗血小板治療〔I類推薦，A級證據(jù)〕中華內(nèi)科雜志2021年3月第48卷第3期ChinJInternMed,March2021,Vol.48.No.3氯吡格雷和阿司匹林聯(lián)用里程碑式的臨床研究華法林Dabigatran達(dá)比加群(RE-LY)theRandomizedEvaluationofLong-TermAnticoagulationTherapystudy(110mgbidand150mgbid)VSwarfarin.ConnollySJ,EzekowitzMD,YusufS,etal.DabigatranversuswarfarininpatientswithatrialfibrillationJMed.2021;361:1139–1151.recruited18,113patientswithapproximately20%ofpartici-pantshavingapreviousstrokeorTIA.Primaryendpoint：strokeorsystemicembolism,ConnollySJ,EzekowitzMD,YusufS,etal.DabigatranversuswarfarininpatientswithatrialfibrillationJMed.2021;361:1139–1151.thedabigatran(150mg)twicedailydosewassuperiortowarfarin

(1.11%vs.1.69%peryear;P<0.001).Intracranialhemorrhagewaslower

withdabigatrancomparedwithwarfarin.ConnollySJ,EzekowitzMD,YusufS,etal.DabigatranversuswarfarininpatientswithatrialfibrillationJMed.2021;361:1139–1151.急性缺血性腦卒中二級預(yù)防指南心源性栓塞非心源性2021ATT薈萃分析針對阿司匹林預(yù)防血管疾病薈萃分析16個二級預(yù)防試驗研究對象：17000例心腦血管疾病患者均為阿司匹林VS撫慰劑觀察阿司匹林的療效與平安性Lancet,2021,373:1849-1860.阿司匹林有效預(yù)防心腦血管事件復(fù)發(fā)

缺血性卒中風(fēng)險下降1/5心血管事件風(fēng)險下降1/5出血性卒中沒有明顯增加

嚴(yán)重血管性事件風(fēng)險下降1/5Lancet,2021,373:1849-1860.2021ATT薈萃分析結(jié)論抗栓試驗協(xié)作組的薈萃分析在超過19000例急性心肌梗死(AMI)、腦卒中或肺動脈疾病(PAD)患者中氯吡格雷組嚴(yán)重血管事件發(fā)生率較阿司匹林組降10%(P=0.03)。AntithromboticTrialists’Collaboration.Collaborativemeta-analysisofrandomisedtrialsofantiplatelettherapyforpreventionofdeath,myocardialinfarction,andstrokeinhighriskpatients[J].BrMedJ,2002,324(7329):7l-86.CAPRIE研究19185例近期出現(xiàn)動脈粥樣硬化性血管疾病(IS、心肌梗死及病癥性外周動脈疾病)的氯吡格雷一日75mgV.S阿司匹林一日325mg以血管性死亡、腦卒中、AMI或因缺血或出血性事件再次住院等復(fù)合終點(diǎn)事件風(fēng)險進(jìn)行評價，CAPRIESteeringCommittee.Arandomised,blinded,trialofclopidogrelversusaspirininpatientsatriskofischemicevents(CAPRIE)[J].Lancet,1996,348(9038):1329-1339.結(jié)果提示氯吡格雷更為有效(相對風(fēng)險降低8.7%，P=0.043)。[CAPRIESteeringCommittee.Arandomised,blinded,trialofclopidogrelversusaspirininpatientsatriskofischemicevents(CAPRIE)[J].Lancet,1996,348(9038):1329-1339.西洛他唑預(yù)防卒中研究2〔CSPS2〕設(shè)計

多中心,雙盲,隨機(jī),前瞻性比照研究278個研究機(jī)構(gòu)，2,557非心源性栓塞的缺血性卒中患者2003年12月~2006年10月西洛他唑100mg，日2次.阿司匹林81mg/d(雙盲雙模擬)治療時間:1年至5年

(卒中)主要終點(diǎn)事件發(fā)生情況治療組患者數(shù)量發(fā)生例數(shù)整個觀察事件發(fā)生率/每年.人HRLog-ranktestp-valueEstimate(95%CI)Estimate(95%CI)西洛他唑組1337822965.90.0276(0.0223~0.0343)0.743(0.564~0.981)0.0357*阿司匹林60.0371(0.0310~0.0445)Criteriaofnon-inferiority:Upperlimitof95%ClP-valuewaslowerthansignificancelevel0.0471forhazardratio≤1.33

Theseresultsdemonstratenon-inferiorityofcilostazoltoaspirinforsecondarystrokeprevention.在缺血性卒中的二級預(yù)防中，西洛他唑并不比阿司匹林遜色，出血性卒中明顯減少西洛他唑組的頭痛、頭暈、心悸、心動過速明顯增多阿司匹林聯(lián)用氯吡格雷？1.MakkarRRetal.

EurHeartJ1998;19:1538–46.2.HerbertJMetal.ThrombHaemost1998;80:512–8.3.CadroyYetal.Circulation2000;101:2823–8,4.RinglebPA.EurHeartJ1999;20:666.5.Hans-ChristophDieneretal.Lancet,2004

;364

:331-337.〔ManagementOFAtherothrombosiswithClopidogrelinHigh-riskPatientswithRecentTransientIschemicAttackorIschemicStroke〕

對象：對有近期(≤3個月)缺血性腦卒中或TIA+另一個風(fēng)險因素的患者

方案：在氯吡格雷75mg+ASA75mgvs

單用氯吡格雷.隨訪18月。MATCHRRR:6.4%(P=0.244)ASA*撫慰劑*主要終點(diǎn)(ITT),IS,MI,VD,因急性缺血性事件再入院累積事件發(fā)生率0.000.040.080.120.160.20隨訪月數(shù)

0

3

6

9121518高危腦血管患者加用ASA*所有病人均接受氯吡格雷及其它標(biāo)準(zhǔn)治療未顯著降低嚴(yán)重血管事件的發(fā)生次要終點(diǎn)事件無差異<0.0011.36(0.86,1.86)73(1.9)22(0.6)嚴(yán)重出血(%)<0.0011.26(0.64,1.88)96(2.6)49(1.3)危及生命的事件(%)P值%絕對差異〔95%CI〕ASA*(n=3,759)撫慰劑*(n=3,781)出血事件的類型*(%)42(1.1)11(0.3)40(1.1)25(0.7)胃腸道出血顱內(nèi)出血51(1.4)21(0.6)危及生命和出血事件明顯增加*所有病人均接受氯吡格雷及其它標(biāo)準(zhǔn)治療胃腸道出血對高危的缺血性腦血管病患者，在氯吡格雷標(biāo)準(zhǔn)治療的根底上增加阿司匹林，沒有帶來更多的臨床益處(療效/風(fēng)險比)增加ASA導(dǎo)致更多的威脅生命的出血事件，主要是胃腸道出血和顱內(nèi)出血。15603名45歲或以上心腦血管事件高危患者*隨機(jī)化分組0

隨訪期28月阿司匹林75~162mg/d＋氯吡格雷75mg/d；n=7,802;阿司匹林75~162mg/d，n=7,801;研究設(shè)計CHARISMA*心腦血管事件高危患者：具有多個動脈粥樣硬化危險因素人群，冠心病患者，腦血管病患者，病癥性外周動脈疾病患者NEnglJMed2006,354:106121824301086420月阿司匹林組阿司匹林＋氯吡格雷組P=0.22CHARISMA療效分析阿司匹林組與阿司匹林＋氯吡格雷組主要療效無顯著性差異NEnglJMed2006,354:1療效主要終點(diǎn)：心肌梗死、卒中、心血管死亡主要終點(diǎn)事件累積發(fā)生率〔%〕15603名45歲或以上心腦血管事件高?；颊?，阿司匹林vs阿司匹林＋氯吡格雷，隨訪28月6.8%vs7.3%CHARISMA平安性分析氯吡格雷組出血并發(fā)癥顯著高于單純阿司匹林組平安性終點(diǎn)RR〔95％CI〕P值重度出血

1.25(0.97-1.61)0.09中度出血

1.62(1.27-2.10)<0.001中度出血：為次要平安終點(diǎn)，需要輸血治療，但尚未到達(dá)重度出血程度重度出血：為主要平安終點(diǎn)；致命性出血，顱內(nèi)出血，或?qū)е卵鲃恿W(xué)障礙、需要補(bǔ)充容量、強(qiáng)心或手術(shù)治療的出血62%25%CHARISMA亞組分析無病癥亞組*：加氯吡格雷組死亡率顯著增高〔％〕2064全因死亡率心血管死亡率5.43.83.92.2P=0.04P=0.01氯吡格雷組阿司匹林組嚴(yán)重出血率2.01.2P=0.07中度出血率2.21.4P=0.08無病癥亞組：因多種心腦血管疾病高危因素入組者(45歲以上,合并2項主要RFs或3項次要RFs,82%患者具有糖尿病史)，但仍然有超過30%的人群具有確定的心腦血管疾病(冠心病\腦梗死等)，是以一級預(yù)防為主，伴有局部二級預(yù)防的人群，n=3284；CHARISMA亞組分析病癥性亞組：加氯吡格雷組事件下降的同時中度出血率顯著增高〔％〕2064終點(diǎn)事件6.97.9P=0.046氯吡格雷組阿司匹林組嚴(yán)重出血率1.61.4P=0.39中度出血率2.11.3P<0.001有病癥亞組：入選時即有確診的心腦血管疾病患者,并符合特定入組條件者，n=121538CHARISMA結(jié)論NEnglJMed2006,354:1對于降低心肌梗死、卒中和心血管死亡發(fā)生率，阿司匹林加氯吡格雷并不優(yōu)于單獨(dú)使用阿司匹林65中華神經(jīng)科雜志.2021;43(2):1-7.中國缺血性卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預(yù)防指南〔2021〕阿司匹林聯(lián)合雙嘧達(dá)莫？ESPRIT

TheEuropean/AustralasianStrokePreventioninRever-sibleIschemiaTrial

Patientsenteredthetrialwithin6monthsofaTIAorminorstrokeofpresumedarterialorigin.aspirin(30to325mg/d)andDP(200mg)VS.aspirinfollow-upof3.5yearsoutcome：vascularcauses,nonfatalstroke,nonfatalmyocardialinfarction(MI),ormajorbleedingLancet，2006，367：1665—1673．Endpoint:13%ofpatientsonaspirinandDP16%onaspirinaloneARR:1.0%peryearonaspirinandDPMajorbleeding2.6%aspirinandDPand3.9%aspirinaloneESPS-1

歐洲卒中預(yù)防究〔EuropeanStrokePreventionStudy)2500例患者撫慰劑組阿司匹林325mg加快速釋放雙嘧達(dá)莫75mg〔每日3次〕24個月后阿司匹林/雙嘧達(dá)莫組卒中病死率為16％，撫慰劑組為25％IESPS-2〔SecondEuropeanStrokePreventionStudy〕,

6602patientswithpreviousstrokeorTIATreatment:placeboDP(200mg)bid,aspirin(25mg)bid,aspirin(25mg)andDP(200mg)bid.followfor2years

strokeriskreducedby18%withaspirinalone,by16%withDPalone,by37%withthecombinationtherapy(P<0.001)WARSS〔Warfarin~AspirinRecurrentStrokeStudy〕

華法林一阿司匹林復(fù)發(fā)性腦卒中研究華法林〔INRl.4~2.8〕與阿司匹林〔325mg/d〕在預(yù)防腦卒中復(fù)發(fā)和死亡方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義。ESPRIT歐洲/澳大利亞可逆性缺血性腦卒中預(yù)防試驗抗凝藥物并不比阿司匹林更有效。TheESPIRITStudyGroup.Mediumintensityoralanticoagu-lantversusaspirinaftercerebralischeamiaofarterialorigin(ESPIRIT):arandomisedcontrolledtrial.LancetNeurol,2007,6:115-124.抗凝藥物在非心源性缺血性腦卒中和TIA

二級預(yù)防中的應(yīng)用推薦意見：(1)不推薦首選口服抗凝藥物預(yù)防腦卒中和TIA復(fù)發(fā)(I級推薦，A級證據(jù))。(2)某些特殊情況下可考慮給予抗凝治療，如主動脈弓粥樣硬化、基底動脈梭形動脈瘤、頸動脈夾層、卵圓孔未閉伴深靜脈血栓形成或房間隔瘤等(Ⅳ級推薦，D級證據(jù))。正在進(jìn)行中。。。POINT(NCT00991029),COMPRESS(NCT00814268),CombinationofClopidogrelandAspirinforPreventionofEarlyRecurrenceinAcuteAtherothromboticStrokeCHANCE(NCT00979589)ClopidogrelinHigh-riskPatientswithAcuteNon-disablingCerebrovascularEventsSPS3(NCT00059306)SecondaryPreventionofSmallSubcorticalStrokes綜合考慮平安性耐受性有效性費(fèi)用謝謝！真實(shí)性重要性適用性關(guān)注治療目的關(guān)注患者的具體情況關(guān)注治療文獻(xiàn)的質(zhì)量1．白色血栓〔palethrombus〕發(fā)生于血流較速的部位〔如動脈、心室〕或血栓形成時血流較速的時期〔如靜脈混合性血栓的起始部，即延續(xù)性血栓〔propagatingthrombus〕的頭部〕。鏡下，白色血栓主要由許多聚集呈珊瑚狀的血小板小梁構(gòu)成，其外表有許多中性白細(xì)胞粘附，形成白細(xì)胞邊層，推測是由于纖維素崩解產(chǎn)物的趨化作用吸引而來。血小板小梁之間由于被激活的凝血因子的作用而形成網(wǎng)狀的纖維素，其網(wǎng)眼內(nèi)含有少量紅細(xì)胞。肉眼觀呈灰白色，外表粗糙有波紋，質(zhì)硬，與血管壁緊連。2．混合血栓〔mixedthrombus〕靜脈的延續(xù)性血栓的主要局部〔體部〕，呈紅色與白色條紋層層相間，即是混合性血栓。其形成過程是：以血小板小梁為主的血栓不斷增長以致其下游血流形成漩渦，從而再生成另一個以血小板為主的血栓，在兩者之間的血液乃發(fā)生凝固，成為以紅細(xì)胞為主的血栓。如是交替進(jìn)行，乃成混合性血栓。在二尖瓣狹窄和心房纖維顫抖時，在左心房可形成球形血栓；這種血栓和動脈瘤內(nèi)的血栓均