低鉀和惡性室性心律失常

低鉀血癥與惡性室性心律失常陳琪中國人民解放軍總醫(yī)院(100853)低鉀血癥是誘發(fā)惡性室性心律失常的重要因素之一[1],特別是器質(zhì)性心臟病(如心肌病、心力衰竭)或原發(fā)性心電疾病(如Brugada綜合征、LQTS)等心室復(fù)極儲藏(repolarizationreserve)減少的狀況下,低鉀血癥使患者更容易發(fā)生惡性室性心律失常[2]。低血鉀重要影響細(xì)胞膜上的多個鉀通道電流和鈣通道電流,進(jìn)而影響心室肌細(xì)胞的動作電位及電生理特性,使惡性室性心律失常的可誘發(fā)性明顯增加。臨床疾病的治療過程中應(yīng)注意維持鉀離子的平衡,而對于部分先天性LQTS患者,適宜補(bǔ)鉀可在一定程度上防止惡性室性心律失常的發(fā)生[3]。一.參加心室肌細(xì)胞電活動的鉀電流1.參加形成靜息電位正常狀況下,細(xì)胞膜上的Na+-K+泵(Na+-K+-ATP酶)將細(xì)胞外的鉀離子主動轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞內(nèi),維持細(xì)胞內(nèi)外高達(dá)35~40:1的鉀濃度梯度,并且安靜狀態(tài)下細(xì)胞膜對鉀離子含有通透性,鉀離子順濃度梯度流向細(xì)胞外,當(dāng)鉀外流與妨礙鉀外流的力量相等,達(dá)成鉀平衡電位時,膜內(nèi)外的電位差即為靜息電位。內(nèi)向整流鉀電流(IK1)是形成靜息電位的重要電流。2.參加形成動作電位復(fù)極細(xì)胞內(nèi)鉀離子通過心肌細(xì)胞膜上不同種類的鉀通道外流,形成了心室肌細(xì)胞動作電位復(fù)極的重要電流,Ito(瞬時外向鉀電流)參加1相復(fù)極,IKr(快速激活延遲整流鉀電流)、IKs(緩慢激活延遲整流鉀電流)重要參加2、3相復(fù)極,IK1重要參加3、4相復(fù)極。鉀通道的功效狀態(tài)是影響鉀外流的重要因素,決定了細(xì)胞動作電位復(fù)極的特性。某些疾病,如原發(fā)性心電疾病、器質(zhì)性心臟病及繼發(fā)性長QT間期等,可通過克制鉀通道功效,使鉀外流減小,心室復(fù)極儲藏能力減少,為室性心律失常的發(fā)生提供離子基礎(chǔ)。3.心室復(fù)極儲藏1998年,Roden等[4,5]提出心室復(fù)極儲藏減少是發(fā)生室性心律失常的重要因素之一。正常狀況下,心室多個復(fù)極離子流形成強(qiáng)大的復(fù)極儲藏,當(dāng)某一種鉀電流減小使APD延長時,其它鉀電流代償性增強(qiáng),以避免APD過分延長。然而當(dāng)疾病引發(fā)心室電重構(gòu)或應(yīng)用多個鉀通道阻斷劑時,心室復(fù)極儲藏明顯減少,此時1如再出現(xiàn)其它使鉀外流減小(如低血鉀)或內(nèi)向電流增加的狀況,則APD明顯延長。有研究表明,Iks是發(fā)揮復(fù)極儲藏的重要電流,在Ikr減小(APD輕度延長)時,Iks明顯增強(qiáng),起到保護(hù)APD但是度延長的作用[6,7]。Xiao等[8]分離犬心室肌細(xì)胞,應(yīng)用Ikr阻斷劑doftilide(保持IK1,ICa-L,Ito,lateINa等不變)后,IKs電流密度增加的同時,細(xì)胞膜IKs通道蛋白體現(xiàn)增加,為心室復(fù)極儲藏的形成提供了分子水平的根據(jù)。二.低鉀血癥誘發(fā)惡性室性心律失常的機(jī)制血清鉀濃度低于3.5mmol/L稱低鉀血癥,低血鉀重要通過影響多個鉀電流及鈣電流(內(nèi)向電流復(fù)極)等,影響心肌細(xì)胞電活動,涉及靜息電位與動作電位的除極和復(fù)極過程,從而變化心室肌細(xì)胞的電生理特性,成為誘發(fā)惡性室性心律失常的重要因素。1.低血鉀對靜息電位的影響低血鉀早期,心肌細(xì)胞膜IK1通道對鉀離子的電導(dǎo)減小,IK1外流減小,使靜息膜電位負(fù)值增大,靜息電位與閾電位之間的距離增大,心肌細(xì)胞的興奮性減少[9]。心肌細(xì)胞的傳導(dǎo)性輕度減少,可能形成傳導(dǎo)阻滯,為折返的形成提供基礎(chǔ)。2.心肌細(xì)胞的自律性增強(qiáng)低血鉀使靜息膜電位負(fù)值增大,心室肌細(xì)胞的舒張期自動化除極速率增加,使自律性增加,容易出現(xiàn)心律失常[10]。3.心室復(fù)極異常(1)低血鉀時容易發(fā)生早后除極(EAD):①低血鉀,心肌細(xì)胞膜Ito、IKr及IK1通道的鉀電導(dǎo)減少,細(xì)胞內(nèi)鉀外流減小[9,11,12],使APD延長。APD延長,則2相平臺期延長,經(jīng)L型鈣通道(LCCTs)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的鈣離子增多,使APD進(jìn)一步延長[];②低血鉀克制Na+-K+交換,使細(xì)胞內(nèi)Na+增加,進(jìn)而Na+-Ca2+交換增強(qiáng),使Ca2+內(nèi)流增多[]。上述兩種因素使低血鉀時容易引發(fā)EAD,通過觸發(fā)機(jī)制引發(fā)室性心律失常。(2)低血鉀時引發(fā)心室復(fù)極次序異常:由于上述離子通道在心內(nèi)外膜的分布不同,低血鉀時心內(nèi)外膜APD延長的程度不同,從而使心室發(fā)生變化。Killeen等[]應(yīng)用低鉀溶液灌流的大鼠心臟研究發(fā)現(xiàn),低血鉀使心內(nèi)膜和外膜的APD均延長,心外膜延長程度超出心內(nèi)膜,而使ΔAPD減小,(1)鈣內(nèi)流增加:心室復(fù)極時程延長時,發(fā)Tdp[2]。觀察L型鈣通道阻斷劑Nifedipine和calmodulinkinaseII型阻斷劑KN-93對心內(nèi)外膜APD的影響及室性早搏刺激誘發(fā)Tdp的狀況。(2),。而IKs外流增強(qiáng),作為復(fù)極儲藏對抗前述鉀電流減小。但某些病理狀況下,心室復(fù)極鉀電流已有減少,復(fù)極儲藏減小,APD輕度延長,此時再出現(xiàn)低血鉀,可引發(fā)APD明顯延長,甚至引發(fā)惡性室性心律失常。例如,心力衰竭和/或心室肥厚時,多個鉀電流減少,復(fù)極儲藏明顯減小,患者再應(yīng)用排鉀類利尿劑和/或鉀通道阻斷劑(如III類抗心律失常藥品)等,可使APD明顯延長,患者甚至發(fā)生Tdp。又如先天性LQT患者,(2)心室內(nèi)外膜復(fù)極次序異常:心電圖常體現(xiàn)為QT間期延長,T波寬而低平,T-U波融合,容易形成早后除極,通過觸發(fā)機(jī)制引發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室速(Tdp);(2)形成后除極,觸發(fā)惡性室性心律失常:細(xì)胞內(nèi)鈣離子增加,2相平臺期Na+及Ca2+內(nèi)流增多,容易形成早后除極,觸發(fā)活動增強(qiáng),誘發(fā)Tdp。Kleen等[2]應(yīng)用LCCTs阻斷劑Nifidipin,(3)心室復(fù)極次序異常:正常狀況下,心外膜APD較心內(nèi)膜短,Kleen等的研究表明,低血鉀時,心外膜APD明顯延長,心內(nèi)膜輕度延長,使心外膜甚至超出心內(nèi)膜,使ΔAPD從變?yōu)閙s,單純從數(shù)值上看跨室壁復(fù)極離散度縮小,但室壁復(fù)極次序異常,同樣容易誘發(fā)室性心律失常。其長的代償間期可引發(fā)心室復(fù)極離散度增加,使心律失常的可誘發(fā)性增加。(3)等[11]研究表明,應(yīng)用Na+-Ca2+交換克制劑(SEA0400)克制Na+-Ca2+交換,使延長的QT間期明顯縮短,制止了早后除極及Tdp的發(fā)生。(4)心室不應(yīng)期縮短不一致:Sabir等[9]研究表明,低血鉀時APD明顯延長,但心室有效不應(yīng)期(VERP)明顯縮短,APD-VERP相差最大時,更容易發(fā)生室性心律失常。Osadchii等[10]研究表明,低血鉀使左室VERP縮短,而右室VERP不受影響,因而發(fā)生于左室除極剛結(jié)束時的短聯(lián)律間期的室性早搏更容易引發(fā)室性心律失常。(5)室性早搏增多:(6)心室復(fù)極交替:等[12]研究表明,室性早搏使心室肌三層細(xì)胞之間的APD縮短程度不同,甚至造成跨膜的復(fù)極交替,從而容易發(fā)生惡性室性心律失常。上述心室復(fù)極的變化稱心室電重構(gòu),低血鉀引發(fā)心室電重構(gòu),為室性心律失常的發(fā)生提供基礎(chǔ)。2.低血鉀對復(fù)極鉀電流的影響(1)鉀外流減小:。(2)對心室內(nèi)外膜鉀電流的影響不同:上述鉀通道在左右心室及心室內(nèi)外膜的分布及密度不同,低血鉀引發(fā)心室不同部位APD延長程度不同,心室復(fù)極次序明顯異常[2]。3.低血鉀對鈣電流的影響3.電生理機(jī)制低血鉀引發(fā)的離子水平的變化及心室除極與復(fù)極異常是心室肌細(xì)胞電生理異常的基礎(chǔ):①心肌細(xì)胞的興奮性減少,傳導(dǎo)減慢,使傳導(dǎo)阻滯容易發(fā)生;②異位節(jié)律點(diǎn)的自律性升高,容易發(fā)生室性早搏及室速;③心室復(fù)極時程及次序異常、心室不應(yīng)期縮短等使折返容易形成;④心室復(fù)極時程延長,容易形成早后除極,通過觸發(fā)機(jī)制引發(fā)Tdp等惡性室性心律失常;⑤低血鉀還可通過減少室顫閾值,使室顫易于發(fā)生,Hohnloser等[14]的研究表明,用透析法使患者的血鉀從3.5減少至2.1mmol/L時,重復(fù)性室性早搏的閾值減少30%,室顫閾值減少25%,急性冠脈阻塞后的心室易損性在伴有低鉀血癥時明顯增加。心室電重構(gòu)三.主動防止和糾正低鉀血癥Cohen等[15]對高血壓服用利尿劑的女性患者的研究表明,血鉀每減少1mmol/L,室顫的發(fā)生率增加28%。心室復(fù)極儲藏減少是發(fā)生惡性室性心律失常的重要離子基礎(chǔ)[]。臨床常見心室復(fù)極儲藏減少的狀況重要有下列幾個狀況,應(yīng)注意維持鉀電流等的平衡。(1)原發(fā)性心電疾病:多數(shù)LQTS患者發(fā)生Tdp時均伴有低血鉀,例如LQT1患者編碼IKs通道有關(guān)的基因異常先天異常,復(fù)極儲藏明顯減少,再出現(xiàn)低血鉀即可誘發(fā)Tdp發(fā)作[]。(2)器質(zhì)性心臟病:如心衰或心室肥厚[;133,Suppl8:S285-9.]時,多個外向鉀電流減小。(3)繼發(fā)性QT間期延長等:如聯(lián)合應(yīng)用Ikr和/或Iks或其它延長鉀通道阻斷劑時,復(fù)極保護(hù)能力明顯減少。再如心動過緩伴QT間期明顯延長時,Ikr及Iks均明顯減少。有研究[]入選81例血清鉀濃度不大于3.2mmol/L的患者,室性異位激動的發(fā)生率為28%,室上性心律失常異位激動的發(fā)生率為22%(12%發(fā)生房室傳導(dǎo)異常)。異位激動的發(fā)生率比同期住院的對照患者高3倍(房室傳導(dǎo)異常高2倍)。Low-normaltolowserumpotassiumlevelswereassociatedwithincreasedmortalitywithoutanyassociationwithhospitalizationinawidespectrumofwell-balancedpropensity-matchedambulatoryolderadultswithchronicHF.SerumpotassiumlevelsinelderlyHFpatientsshouldbemaintainedbetween4and4.9mEq/L.Analdosteroneantagonistmaybepreferableoverpotassiumsupplementstocorrecthypokalemiaandmaintainnormokalemia.再應(yīng)用利尿劑、或伴有腹瀉等狀況造成低血鉀時,更容易發(fā)生室性心律失常原發(fā)性心電疾病(復(fù)極異常):LQT3患者是編碼鈉通道的基因SCN5A突變引發(fā)的原發(fā)性心電疾病,患者容易在靜息狀態(tài)下發(fā)生惡性室性心律失常而致猝死。SCN5A突變引發(fā)晚鈉電流增強(qiáng),使動作電位2、3相時程延長。晚鈉電流的失活含有快頻率依賴性,當(dāng)心率加緊時,晚鈉電流快速減少,IKr快速增加,動作電位縮短,心室肌不應(yīng)期離散度減少,不易發(fā)生惡性室性心律失常。但當(dāng)心率減少時,晚鈉電流增強(qiáng),動作電位2、3相明顯延長,QT間期延長,心室肌復(fù)極離散度增加,容易發(fā)生惡性室性心律失常。例如,可見其中Ikr和Iks是影響心室肌細(xì)胞APD的重要離子流,臨床上大多數(shù)延長QT間期的藥品都是通過阻斷Ikr發(fā)揮作用,低血鉀重要通過影響Ito、Ikr和Ik1電流,延長APD。β腎上腺激動劑使Iks增加,在交感神經(jīng)激活,心率加緊的狀況下,Iks增強(qiáng)