黃體酮在ivf周期應用中的研究進展

黃體酮在ivf周期應用中的研究進展

ivf-et治療中，促性腺激素釋放激素類相似物質（gnrh-a）抑制垂體，促卵治療后，讓體內的超生素反饋抑制內源性lh分泌。卵時，顆粒細胞流失減少，黃色細胞生成，均存在黃土功能不足、子宮內膜影響等。添加黃體支持治療已成為IVE-ET必不可少的環(huán)節(jié)。隨著藥物劑型的豐富,臨床研究的深入,近年來黃體支持治療方案出現(xiàn)更多的選擇,現(xiàn)介紹如下。1支持藥物ivf和et黃1.1波斯懷孕1.1.1肌肉注射給予大鼠一般情況黃體酮油劑屬于天然黃體酮,自20世紀60年代使用至今,劑量50~100mg/天,經肌肉注射吸收,血藥濃度穩(wěn)定,可通過靜脈抽血檢測。其黃體支持效果肯定,價格低廉,是臨床普遍使用的孕激素。但患者局部注射疼痛,需經常往返醫(yī)療機構,易出現(xiàn)皮膚硬腫等不良反應,依從性欠佳。1.1.2藥物吸收減少,生物利用度低口服用藥便捷,無痛苦,患者容易接受。但口服孕酮因肝臟的首過效應,藥物吸收少、生物利用度僅10%,目前多為ART治療中的輔助用藥。常見藥物有地屈孕酮片,用法10mg(2次/每日)及黃體酮微粉化膠囊200mg,每日2次或3次。1.1.3妊娠合并其它類型陰道凝膠黃體酮經陰道用藥,藥物經過陰道動-靜脈轉運,具有子宮首過效應,子宮內膜的孕酮濃度高;避免肝臟代謝,血液中的藥物濃度低;并且可以自行給藥,方便、舒適、易被患者接受。一項包括35個國家、84個生殖中心的“全球黃體支持方案調查”顯示,目前64.9%的IVF周期單獨使用黃體酮陰道制劑作為黃體支持,另有16%的IVF周期使用黃體酮陰道制劑聯(lián)合肌注黃體酮或口服黃體酮。黃體酮陰道制劑在全球范圍廣為接受,成為關注熱點。有報道的陰道黃體酮制劑有黃體酮凝膠、黃體酮陰道片劑、黃體酮微粉膠囊及黃體酮陰道環(huán)。黃體酮凝膠(Crinone,8%gel)90mg,陰道放置,每天一次,經美國食品藥品監(jiān)督局(FDA)批準可以用于黃體支持及激素替代治療。研究報道,使用黃體酮凝膠與肌肉注射黃體酮比較,可以獲得更高的臨床妊娠率(70.9%vs64.2%,P<0.05)及活產率(65.7%vs51.1%,P<0.05)。在年齡分層的分析中顯示年齡≤35歲使用黃體酮陰道凝膠的活產率比同年齡組使用肌注黃體酮高(65.7%vs51.1%,P<0.05),而>35歲患者中兩組妊娠結局無差異。陰道給藥是否增加對子宮的刺激,導致出血事件。近年1篇包括369個周期的隨機對照試驗分析了黃體期陰道出血情況,發(fā)現(xiàn)在妊娠組使用黃體酮凝膠或肌肉注射黃體酮陰道出血發(fā)生率相近(21.9%vs18.6%,P>0.05)。而未妊娠病例中,使用黃體酮凝膠發(fā)生陰道出血的病例多于肌肉黃體酮組(56.5%vs38.1%,P>0.05)。作者認為黃體酮注射液可以推遲月經,而黃體酮凝膠延遲月經作用較弱,機理不明。黃體酮陰道片劑(Endomerin)100mg,每天2~3次,陰道放置,通過FDA批準為黃體支持藥物。研究中發(fā)現(xiàn)在拮抗劑方案中片劑與肌注黃體酮相比,繼續(xù)妊娠率無差別(44.0%vs46.9%,P>0.05),在PCOS患者中繼續(xù)妊娠率差異無統(tǒng)計學意義(47.2%vs49.1%,P>0.05),并且具有更好的接受性。一項包括544人的回顧性隊列研究顯示在激動劑長方案中使用黃體酮陰道片劑與黃體酮肌注相比具有相似的繼續(xù)妊娠率(44%vs47%,P>0.05)。此外兩組流產率及孕早期血清孕酮水平均無統(tǒng)計學差異。一項隨機對照試驗顯示,在激動劑長方案中黃體酮片劑與栓劑比較,血清中孕酮水平及會陰刺激無明顯差異,但片劑放置更加困難。黃體酮微粉化膠囊,200mg/粒,陰道放置,每天3次。目前作為黃體支持藥物在IVF周期應用。有報道稱,在激動劑長方案中使用黃體酮微粉化膠囊作為黃體支持治療與使用黃體酮凝膠比較臨床妊娠率(25.2%vs22.2%)、種植率(14.7%vs11.9%)及流產率(18.2%vs19.1%)差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。另一項研究納入285個周期比較陰道放置黃體酮微粉化膠囊與黃體酮凝膠比較臨床妊娠率相似,但黃體酮凝膠的會陰刺激癥狀較少,患者對于黃體酮凝膠的耐受性及依從性更好。黃體酮陰道環(huán)是直徑60mm的聚硅氧烷環(huán),每天釋放11mg天然黃體酮,可持續(xù)使用7~90天,是一種長效避孕制劑,近1~2年黃體酮緩釋劑型作為黃體支持藥物開始在臨床應用。最近一項的隨機對照單盲實驗對比激動劑長方案中646例使用黃體酮陰道環(huán)與651例使用陰道黃體酮凝膠者,妊娠率、活產率及惡心、頭痛、腹痛等不良反應發(fā)生率無統(tǒng)計學差異(P>0.05),12周繼續(xù)妊娠率(46.4%vs.45.2%)、活產率(45.0%vs.43.0%)差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。同一研究小組發(fā)現(xiàn),體重指數(shù)高(BMI>34)的患者妊娠率低,但無論使用黃體酮陰道環(huán)或凝膠,兩組妊娠率相似;多胎率及宮外孕發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。緩釋黃體酮每周使用1次,藥物效果維持7~90天,患者應用更加簡便。在不影響妊娠結局的前提下,選擇更加方便、舒適的給藥方式會成為未來黃體支持用藥的發(fā)展趨勢。1.2激素的添加量取卵術后0~7天體內雌激素急劇下降,取卵后第10、13天妊娠組雌激素水平高于非孕組,提示較高的雌激素水平可能與妊娠相關。黃體支持方案中是否添加雌激素,目前的觀點尚無定論。激動劑長方案ICSI治療的一個包括270例患者的隨機對照研究中,黃體支持治療使用雌二醇2mg,3次/日,陰道放置+黃體酮100mg肌肉注射比單純使用黃體酮注射液100mg妊娠率高(45.56%vs.30%,P<0.05)。雌激素陰道用藥避免口服藥物肝臟首過效應,局部發(fā)揮對子宮內膜的作用。一項Meta分析結果顯示,添加雌激素與對照組比較臨床妊娠率(RR:0.94,95%CI:0.78~1.13)及活產率(RR:0.96,95%CI:0.77~1.21)無差異,認為雌激素的添加對于臨床妊娠率無影響。但是應用雌激素存在風險,可能導致肝臟功能損傷、胎兒致畸可能,血液濃縮、血栓形成、加重OHSS等。有OHSS傾向的患者應慎用雌激素。有研究認為激動劑長方案,卵巢低反應組(年齡>35歲,FSH>10IU/L或竇卵泡計數(shù)<5)添加雌二醇比單純使用孕酮獲得更高的臨床妊娠率(35.7%vs18%,P<0.05),而在卵巢正常反應組添加雌激素妊娠率沒有差別。獲卵少的患者體內雌激素水平較低,取卵后雌激素水平驟降影響子宮內膜容受性;而取卵多者體內雌激素雖下降但總體水平較高,是否額外添加雌激素影響不大。1.3繼續(xù)妊娠率方面hcg和激動劑的使用方案取卵術后添加hCG使血清雌二醇及孕酮水平顯著增高,但卵巢體積與盆腔游離液體也明顯增加。2002年一項Meta分析研究比較調節(jié)長方案IVF周期中使用hCG或孕酮黃體支持,兩者的繼續(xù)妊娠率無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。2007年學者回顧以往研究認為使用hCG作為黃體支持治療比使用孕激素臨床妊娠率提高,但增加OHSS風險。對于hCG扳機日雌二醇水平>250~2700pg/ml或卵泡數(shù)>10枚者應避免使用hCG黃體支持。拮抗劑方案使用激動劑扳機后臨床妊娠率降低,流產率升高。若取卵單次補充1500IUhCG或少量多次給予hCG(取卵后第1,4,7天注射hCG500IU)與使用hCG扳機比較可獲得滿意的臨床妊娠率,且不增加OHSS發(fā)生率。1.4gnrh-對妊娠合并心臟病患者的保護作用胚胎移植后,黃體支持添加GnRH-α是否有益于妊娠結局存在爭議。2008年一項包括570人的隨機對照雙盲實驗中顯示,拮抗劑方案中額外添加GnRH-α作為黃體支持治療與對照組比較,妊娠率無統(tǒng)計學差異。2011年的Meta分析顯示,黃體期添加GnRH-α可以顯著提高活產率(RD:+16%,95%CI:+10%~+22%)。可能是GnRH-α可以刺激內源性LH分泌,增加體內黃體功能;其次子宮內膜及胚胎滋養(yǎng)細胞及內細胞團可能存在GnRH受體。GnRH-α黃體期用藥的安全性仍需要更多的研究證明。2支持黃皮書的系統(tǒng)2.1妊娠結局使用引物學者認為從取卵日到移植日之間任何時間開始均可,目前大部分生殖醫(yī)學中心均選擇取卵日開始黃體支持治療。對于單囊胚移植周期,日本學者認為取卵后1~2天后開始黃體支持治療妊娠結局更好?？赡茉蚴悄遗唧w外培養(yǎng)過程生長速率較體內慢,子宮內膜種植窗應適當后移。也有學者認為陰道用藥應晚于肌注黃體酮,陰道用藥子宮首過效應使子宮內膜提前進入分泌期。2.2妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并用藥的穩(wěn)定性生理狀況下,妊娠6周開始胎盤功能逐漸建立,妊娠10周后可以完全替代黃體維持妊娠狀態(tài)。目前全球大部分生殖醫(yī)學中心維持黃體支持治療至孕10周,即移植后50~55天左右逐漸減量至停藥。一項包括257名ICSI后妊娠女性的隨機研究顯示,在妊娠6~7周(及血hCG陽性后2~3周)首次B超見到胎心停用黃體支持治療,與推遲3周后停止黃體支持比較,兩組孕20周的流產率(4.6%vs4.8%;OR=0.94;95%