性激素對(duì)脂肪組織代謝的影響及其作用機(jī)制

性激素對(duì)脂肪組織代謝的影響及其作用機(jī)制

胖是一種多因素疾病，其病因比較復(fù)雜。糖、蛋白質(zhì)和脂肪的代謝異常，導(dǎo)致脂肪積累顯著增加，身體腫脹。肥胖者身體負(fù)擔(dān)加重,給生活和工作帶來許多不便,而且更容易患高血壓、冠心病、糖尿病。影響脂肪組織代謝的因素中不乏性激素的作用,本文將重點(diǎn)闡述性激素對(duì)脂肪組織代謝的影響及其作用機(jī)制。1激素對(duì)大鼠體重、脂肪組織和脂肪代謝的影響雌激素對(duì)代謝的作用比較廣泛,如促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成,加速骨的生長(zhǎng)等。對(duì)脂類代謝的影響主要是使血中甘油三酯增高、提高血中載脂蛋白AⅠ(apoAⅠ)的含量,高密度脂蛋白上升,低密度脂蛋白上升或正常,并可降低血膽固醇濃度。局部性激素的含量是決定脂肪分布的重要因素,雌激素可刺激乳腺及皮下組織的脂肪生成,雄激素則能促進(jìn)中心性肥胖的形成。有研究發(fā)現(xiàn)雌激素對(duì)肥胖基因(obgene)表達(dá)具有直接效應(yīng),用17-β雌二醇對(duì)脂肪細(xì)胞孵育10h后,發(fā)現(xiàn)脂肪細(xì)胞內(nèi)mRNA增加;血瘦素濃度和脂肪組織obmRNA的量,尤其與體脂百分含量呈正相關(guān)關(guān)系。體重減輕,obmRNA減少,瘦素水平降低;反之,體重增加,obmRNA升高。Halaas等給ob小鼠腦脊液注入瘦素后,其攝食量減少,體重逐漸恢復(fù)正常,且減輕的體重幾乎全部是脂肪組織。在對(duì)ob小鼠的代謝進(jìn)行測(cè)定的過程中,它的基礎(chǔ)代謝率有時(shí)甚至升高,說明抑制食欲,提高能耗和減少體脂可能是瘦素減肥的主要作用機(jī)理。由上可知,雌激素對(duì)體重的影響主要是通過促使obmRNA增加,進(jìn)一步使瘦素增加,從而引起體重減輕。Kalra發(fā)現(xiàn)雌二醇能降低神經(jīng)肽的量(神經(jīng)肽位于下丘腦室旁核神經(jīng)元內(nèi),因?yàn)樯窠?jīng)肽可能是一種進(jìn)食信號(hào),故具有增肥效應(yīng))。在正常雌激素作用的環(huán)境下,下丘腦神經(jīng)肽促進(jìn)促性腺激素釋放激素的分泌,然而在低雌激素水平時(shí),神經(jīng)肽抑制促性腺激素釋放激素的分泌。由上可知,雌激素通過降低神經(jīng)肽的量和通過瘦素對(duì)神經(jīng)肽的抑制作用來影響脂肪代謝。女性在絕經(jīng)期后卵巢幾乎完全停止分泌雌二醇、雌三醇、雌酮和孕酮。大量實(shí)驗(yàn)表明:口服雌激素治療可減輕絕經(jīng)期后胰島素抵抗,也可降低禁食性胰島素和糖的水平,從而提高糖的代謝率。在肥胖女性中,雌激素受體的濃度與脂肪分布相一致,越胖則越高。Moran發(fā)現(xiàn)高度肥胖組婦女比正常組婦女子宮內(nèi)膜的雌激素受體數(shù)量要高的多;雌激素受體在脂肪組織中的數(shù)量分布為臀部遠(yuǎn)高于腎周,腎周遠(yuǎn)高于網(wǎng)膜。在卵巢切除術(shù)后,雌激素受體的mRNA的量顯著升高,雌二醇特定結(jié)合位點(diǎn)也增加,然而雌二醇受體可降低這種作用,故雌二醇通過對(duì)脂肪組織中雌激素受體的直接調(diào)控作用來影響脂肪代謝。在卵巢切除術(shù)后給予雌二醇,可使動(dòng)物的攝食量減少,體重減輕,脂肪組織中脂蛋白酯酶活性降低;Chmouliovsky發(fā)現(xiàn)聯(lián)用的激素替代療法有利于提高脂質(zhì)氧化作用而使體重減輕(經(jīng)過3個(gè)月的治療),有利于影響胰島素反應(yīng),促進(jìn)血脂和能量消耗。同樣在卵巢切除術(shù)后,對(duì)小鼠進(jìn)行雌二醇治療發(fā)現(xiàn)雌二醇可逆轉(zhuǎn)卵巢切除術(shù)后對(duì)前脂肪細(xì)胞增殖分化的促進(jìn)作用以及c反應(yīng)蛋白對(duì)子宮旁的前脂肪細(xì)胞的誘導(dǎo)作用,這表明在卵巢切除術(shù)后,所出現(xiàn)的肥胖與前脂肪細(xì)胞控制脂肪形成信號(hào)通路的變化有關(guān),因?yàn)榍爸炯?xì)胞的分裂和分化可使脂肪細(xì)胞的數(shù)目增加,然而前脂肪細(xì)胞的凋亡則使脂肪細(xì)胞的數(shù)目減少。在卵巢切除術(shù)后,雌二醇受體可阻止前脂肪細(xì)胞的分化和分裂,使脂肪細(xì)胞不至于過多堆積,從而有利于脂肪代謝。2糖激素對(duì)血中肥脂素的抑制作用催產(chǎn)素除具有促進(jìn)泌乳期排乳和增強(qiáng)妊娠末期,尤其是產(chǎn)后子宮平滑肌收縮兩種經(jīng)典作用外,還參與調(diào)節(jié)植物神經(jīng)的活動(dòng)和下丘腦的分泌功能,現(xiàn)發(fā)現(xiàn)催產(chǎn)素還具有促進(jìn)胃動(dòng)力功能。由于催產(chǎn)素可抑制食物攝入和食鹽攝入,故催產(chǎn)素對(duì)體重減輕具有一定的作用,而食物攝入和食鹽攝入的抑制可刺激微細(xì)胞性和大細(xì)胞性催產(chǎn)素神經(jīng)元的c反應(yīng)蛋白表達(dá)。在給予正常鹽水和催產(chǎn)素后(1,2,4MIU·min-1),瘦素水平保持不變,然而在給予地塞米松后,血中瘦素濃度從基線處迅速升高。在對(duì)受試的6個(gè)肥胖者給予地塞米松后,可顯著提高血中的瘦素水平,然而在給予1,2,或4MIU·min-1催產(chǎn)素后,催產(chǎn)素未能阻斷瘦素的升高;對(duì)于正常者給予2或4MIU·min-1催產(chǎn)素后,催產(chǎn)素則阻斷瘦素的升高。瘦素對(duì)地塞米松的反應(yīng)在給予1MIU·min-1催產(chǎn)素后,并未被限制,但在給予2或4MIU·min-1催產(chǎn)素后則完全被消除。6個(gè)肥胖受試者若單獨(dú)給予1,2,4MIU·min-1催產(chǎn)素后,并不能改變血中的瘦素水平。這表明糖皮質(zhì)激素對(duì)血中催產(chǎn)素水平的升高具有抑制作用,且催產(chǎn)素對(duì)瘦素具有調(diào)控作用,在肥胖者該作用被破壞。對(duì)正常體重者和肥胖者,若給予胰島素則血糖降低,而催產(chǎn)素對(duì)低血糖的反應(yīng)性在兩者中都迅速升高,但肥胖者催產(chǎn)素對(duì)低血糖的反應(yīng)性較低,正常體重者對(duì)低血糖的反應(yīng)性依舊,而在肥胖者則顯著增強(qiáng)。這表明內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)的正?；钚钥梢杂脕斫忉屜虑鹉X—垂體后葉的功能紊亂,這有助于解釋肥胖者體內(nèi)催產(chǎn)素對(duì)胰島素誘導(dǎo)的低血糖低反應(yīng)性效應(yīng)。催產(chǎn)素對(duì)糖代謝和胰島素分泌均有影響,而且在胃綁扎后,肥胖者血漿催產(chǎn)素水平是正常者的4倍。在肥胖者和疾病控制者進(jìn)行胰島素耐量試驗(yàn)時(shí),發(fā)現(xiàn)體重指數(shù)和催產(chǎn)素的濃度呈負(fù)相關(guān),且肥胖者催產(chǎn)素的分泌量是減少的,這表明在肥胖者存在下丘腦—垂體功能紊亂。3黃體酮對(duì)脂肪組織產(chǎn)熱的影響黃體酮具有產(chǎn)熱作用,并且認(rèn)為其升高基礎(chǔ)體溫的作用與其作用于下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞有關(guān)。據(jù)報(bào)道,激素替代治療有利于提高絕經(jīng)期婦女的脂質(zhì)氧化作用和減輕體重。研究證實(shí)人類脂肪組織存在黃體酮受體,因此為其調(diào)節(jié)脂肪組織代謝提供了一個(gè)直接途徑,且部分脂肪組織的黃體酮受體受雌激素受體的誘導(dǎo),其程度與該組織中的雌激素受體濃度相一致。也有研究表明黃體酮?jiǎng)┝恳蕾囆缘卮碳ぷ厣窘M織中去甲腎上腺素誘導(dǎo)的解偶聯(lián)蛋白1mRNA表達(dá),影響棕色脂肪組織的產(chǎn)熱反應(yīng)。還有報(bào)道認(rèn)為,經(jīng)過5年激素替代治療后顯著減少了脂肪堆積,且激素替代治療誘導(dǎo)的體脂減少似乎并非為瘦素所介導(dǎo),故黃體酮對(duì)脂肪組織代謝有調(diào)節(jié)作用。血中17-β雌二醇和黃體酮水平與身體脂肪分布區(qū)域無(wú)重要相關(guān),雌激素可以調(diào)節(jié)黃體酮受體的含量,而黃體酮的作用則需要在雌激素作用的基礎(chǔ)上得以發(fā)揮。黃體酮在聯(lián)用雌激素的情況下,可以增加脂肪的分解量,特別是皮下脂肪庫(kù)脂肪的分解。孕酮可減輕妊娠過程中皮質(zhì)素對(duì)脂肪前體細(xì)胞的抑制作用,用雌二醇和黃體酮對(duì)卵巢切除術(shù)的小鼠治療發(fā)現(xiàn):可逆轉(zhuǎn)卵巢切除術(shù)術(shù)后對(duì)脂肪細(xì)胞增殖的促進(jìn)作用以及c反應(yīng)蛋白對(duì)腎周圍和子宮旁的前脂肪細(xì)胞的誘導(dǎo)作用。4大鼠血糖和胰島素水平變化的因果關(guān)系研究表明男性腹內(nèi)脂肪積聚者血中雄激素的水平降低。雄激素可促進(jìn)能量消耗,是一種促進(jìn)脂肪分解的激素,血漿中低雄激素水平可能導(dǎo)致肥胖癥。睪酮可抑制脂蛋白脂肪酶活性,減少脂肪積累,促進(jìn)脂肪分解,它對(duì)脂肪細(xì)胞的作用有明顯的部位差異,尤其表現(xiàn)為對(duì)腹內(nèi)脂肪的脂蛋白脂肪酶活性有抑制作用。雄激素減少是腹內(nèi)脂肪積聚者的特征性改變,肥胖男性體脂量呈不均衡增加主要以腹內(nèi)脂肪增加為主。腹內(nèi)脂肪積聚與內(nèi)分泌激素失調(diào)的因果關(guān)系尚未明了。Bjorntorp認(rèn)為下丘腦-腺垂體-皮質(zhì)醇軸活動(dòng)異常是皮質(zhì)醇增加,雄激素降低的起源。首先,精神應(yīng)激、吸煙及嗜酒者易發(fā)生腹內(nèi)脂肪積聚,可能是這些因素激發(fā)了促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素的過度釋放并通過促腎上腺皮質(zhì)激素致使皮質(zhì)醇分泌亢進(jìn);其次,促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素的過度釋放在刺激促腎上腺皮質(zhì)激素分泌的同時(shí),尚可抑制促性腺激素釋放激素的釋放,造成低促性腺激素和低雄激素狀態(tài),低雄激素狀態(tài)可下調(diào)腹內(nèi)脂肪β腎上腺素能受體數(shù)目,使腹內(nèi)脂肪分解量減少而致積聚。肥胖男性雄激素水平的變化可能還與胰島素受體有某種聯(lián)系。腹部脂肪細(xì)胞堆積導(dǎo)致骨骼肌對(duì)胰島素敏感性下降,脂肪分解增加,加之肝臟對(duì)胰島素清除率下降,使血中胰島素濃度升高,從而導(dǎo)致對(duì)血脂,血糖和血壓的調(diào)節(jié)作用異常。肥胖男性體內(nèi)雄激素水平降低,而胰島素水平升高,二者之間的因果關(guān)系如何值得探討,目前的一些研究結(jié)果尚不一致。Giagulli報(bào)道,隨肥胖程度加重,胰島素水平也相應(yīng)增加;也有報(bào)道認(rèn)為性激素結(jié)合球蛋白可作為胰島素受體指標(biāo)之一;Barrett發(fā)現(xiàn)非胰島素依賴型糖尿病患者睪酮濃度較正常低,但低水平的性激素結(jié)合球蛋白卻不能預(yù)測(cè)非胰島素依賴型糖尿病的發(fā)生。多因素分析發(fā)現(xiàn):總?cè)砥咸烟抢门c腰臀比呈負(fù)相關(guān),即中心性肥胖越嚴(yán)重,睪酮水平越低,胰島素抵抗越嚴(yán)重。有人研究發(fā)現(xiàn)中心性肥胖的男性肥胖度與胰島素水平呈正相關(guān),與雄烯二酮和睪酮呈負(fù)相關(guān),脂肪細(xì)胞大小與血中瘦素、胰島素、硫酸脫氫表雄酮、雄烯二酮呈正相關(guān),與性激素結(jié)合球蛋白呈負(fù)相關(guān);也有人證實(shí)在進(jìn)行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)后,血中葡萄糖和胰島素濃度都升高,胰島素的水平與腰臀比相關(guān),腰臀比與血中硫酸脫氫表雄酮水平呈負(fù)相關(guān),與睪酮水平呈正相關(guān)。顯然,促進(jìn)脂肪合成激素功能亢進(jìn)及促進(jìn)脂肪分解激素功能低下導(dǎo)致脂肪代謝失衡,造成了腹內(nèi)脂肪積聚。在非糖尿病的高胰島素血癥和患Ⅱ型糖尿病的胰島素耐受與性激素結(jié)合球蛋白濃度下降有關(guān)。性激素結(jié)合球蛋白與睪酮結(jié)合的親和力高,與雌激素親和力低。Ebeling認(rèn)為高水平的脫氫表雄酮和硫酸脫氫表雄酮,尤其在缺乏雌激素的絕經(jīng)期后婦女,可導(dǎo)致惡性循環(huán):較強(qiáng)的雄激素作用→腹部脂肪積聚→胰島素耐受(肥胖導(dǎo)致胰島素受體數(shù)量相對(duì)減少)→高胰島素血癥→性激素結(jié)合球蛋白濃度降低→游離睪酮釋放至組織的量增加→更多的脂肪在內(nèi)臟積聚。Williams等研究發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)期婦女軀干部的總脂肪量的增加和腿部總脂肪量的減少與血中硫酸脫氫表雄酮濃度及身體脂肪分布顯著相關(guān),與脂肪的百分率無(wú)關(guān)。循環(huán)血中過多的瘦素或許是一種重要的調(diào)節(jié)因子,它可降低男性肥胖者體內(nèi)睪酮的量。低睪酮水平對(duì)內(nèi)臟性肥胖的發(fā)展被視為一個(gè)危險(xiǎn)因子,內(nèi)臟脂肪堆積導(dǎo)致內(nèi)分泌紊亂,包括婦女體內(nèi)皮質(zhì)素,雄激素的增加;男性體內(nèi)生長(zhǎng)激素分泌減少和雄激素分泌增加。這些異?？赡苁怯捎谙虑鹉X—腺垂體—腎上腺軸敏感性過高等原因造成的。這些激素的變化對(duì)脂肪組織的代謝和分布具有重要影響,其中睪酮可抑制脂蛋白酯酶的活性,從而減少脂肪的堆積。又發(fā)現(xiàn)在內(nèi)臟處,雄激素受體要比其他脂肪組織分布區(qū)多,在對(duì)內(nèi)臟肥胖者的研究