應(yīng)用護肝片提高肝移植受者全血他克莫司藥物濃度的臨床研究

應(yīng)用護肝片提高肝移植受者全血他克莫司藥物濃度的臨床研究

肝移植后的全血清素濃度（pularis，fk506）可通過與fk506聯(lián)合使用。為了證實護肝片對FK506的增效作用,本研究以肝移植術(shù)后長期服用FK506的受者為對象,分析護肝片對全血FK506濃度的影響。1數(shù)據(jù)和方法1.1種護肝片+月行異體原位肝移植術(shù)研究對象選擇肝移植術(shù)后6個月以上,長期服用FK506預(yù)防排斥反應(yīng)的移植受者。56例研究對象均為本院2005年3月～2007年7月行同種異體原位肝移植術(shù)的患者。試驗組(FK506+護肝片)27例,對照組(單純服用FK506)29例。試驗組男性23例,女性4例;平均年齡為41.53±11.26歲;平均體重為58.55±10.22kg;術(shù)后時間為18.86±8.63個月。對照組男性24例,女性5例;平均年齡為43.82±12.07歲;平均體重為59.21±9.83kg;術(shù)后時間為19.10±8.15個月。1.2fk506藥物濃度檢測兩組受者均服用FK506,最大劑量不超過每日8mg,維持血藥濃度谷值為3～10μg·L-1。試驗組加服護肝片,給藥劑量為每次2片,每日2次(同F(xiàn)K506一起服用)。試驗組于服藥前及服藥后第6天檢測FK506藥物濃度,停藥護肝片后第6天再次檢測FK506藥物濃度。對照組因未服用護肝片,只采集與試驗組服藥前后時間同步的數(shù)據(jù)。在檢測FK506血藥濃度的同時亦檢測肝、腎功能。觀察期間所有研究對象的FK506服用劑量不變。1.3統(tǒng)計處理用SPSS統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行t檢驗,計量資料以ˉx±s表示。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。2結(jié)果2.1.比較兩組一般臨床資料統(tǒng)計學(xué)分析顯示:試驗組與對照組的年齡、性別、體重及術(shù)后觀察時間的差異均無顯著性(P>0.05)。2.2受者服用護肝片前后fk506血藥濃度變化情況比較統(tǒng)計學(xué)結(jié)果詳見表1。試驗組服用護肝片前的FK506用藥劑量和FK506血藥濃度與對照組比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。而試驗組服用護肝片后的FK506血藥濃度比服用前增加了2.718±0.451ng·mL-1,增幅達60.35%,兩者有顯著性差異(P<0.01),其中有3例受者服用護肝片后FK506血藥濃度超出治療窗范圍;試驗組與對照組比較亦有顯著性差異(P<0.01);停用護肝片后的FK506血藥濃度比停用前明顯降低,降幅達32.30%,差異有顯著性(P<0.01)。與服用護肝片前的FK506血藥濃度比較,停用護肝片后的FK506血藥濃度稍高,但兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。對照組試驗前后的FK506血藥濃度之間無明顯差異(P>0.05)。2.3組患者fk506血藥濃度是否情況2.3.1肝功能變化:試驗組9例肝功能輕度異常的受者服用護肝片后,轉(zhuǎn)氨酶降至正常(見表2);肝功能正常的受者服用護肝片后各項指標的檢測值仍在正常范圍內(nèi),其中3例服用護肝片后FK506血藥濃度超出治療窗范圍的受者,因及時停用護肝片,肝功能各項指標未出現(xiàn)異常。對照組觀察前后的肝功能各項指標無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。2.3.2腎功能變化:試驗組服用護肝片前后腎功能無明顯變化(P>0.05),其中2例治療前肌酐(Cr)異常升高的患者,治療后Cr值無明顯升高,基本保持原水平。與對照組相比,試驗組腎功能指標無明顯差異。2.3.2不良反應(yīng):在觀察過程中,未見護肝片不良反應(yīng)發(fā)生。因及時檢測受者FK506血藥濃度,未見藥物性肝損害發(fā)生。3不同藥物的相互作用肝移植術(shù)后受者需終身服用免疫抑制劑防治移植物排異反應(yīng)。FK506是目前肝移植術(shù)后臨床上應(yīng)用最廣泛的強效免疫抑制劑。但是由于臨床上存在部分移植受者對普樂可復(fù)的吸收差,即使大劑量服用他克莫司,也不能達到理想的治療窗濃度,并且FK506價格昂貴,這些原因常常導(dǎo)致移植受者放棄服用FK506。因此,人們積極尋找能促進FK506吸收,且安全有效的藥物。目前發(fā)現(xiàn)了幾十種可提高FK506血藥濃度的化學(xué)藥,如伊曲康唑、奧美拉唑、地爾硫■、甲氧氯普胺等,但這些藥物均不良反應(yīng)較多,因而不宜與FK506合用。西柚汁可增加FK506血濃度,以致一些移植受者將FK506與西柚汁合用,以促進FK506吸收和節(jié)省費用。但因西柚汁濃度差異大,易影響移植受者FK506血藥濃度的穩(wěn)定性,臨床上也不提倡常規(guī)使用。我們的研究結(jié)果表明,FK506合用護肝片治療后,FK506血藥濃度較合用前明顯增加,增幅達60.35%,差異顯著;而停用護肝片后,FK506血藥濃度明顯降低,降幅達32.30%,說明護肝片具有提高FK506藥物濃度的作用。此外,我們發(fā)現(xiàn)FK506與護肝片合用后,可將肝功能異常受者的轉(zhuǎn)氨酶降至正常水平;腎功能指標在服用前后無明顯變化。說明護肝片在適量提高FK506血藥濃度的同時,可促進肝功能的恢復(fù),而未增加FK506的毒性反應(yīng)。護肝片是防治肝損傷的純中藥制劑,具有保肝降酶、退黃調(diào)脂等臨床療效。護肝片的成分有五味子、柴胡、茵陳、板藍根、豬膽粉、綠豆。五味子是護肝片的主要成分,具有降低轉(zhuǎn)氨酶、增加肝細胞內(nèi)蛋白質(zhì)合成、促進肝細胞修復(fù)等作用。柴胡具有疏肝理氣、保肝利膽的作用。茵陳能促進膽紅素的排泄;板藍根具有抑制毒性物質(zhì)、保護肝臟的作用;豬膽粉可刺激膽汁分泌,促進胃排空增快而助消化。FK506主要在小腸吸收,因此,胃排空速度、腸道蠕動等因素均可影響FK506的吸收,如甲氧氯普胺通過加速胃排空,使FK506更為集中快速地進入小腸,促進FK506的吸收。由此推測,護肝片可能由于豬膽粉成分促進胃排空加快,從而促使FK506的吸收增多。此外,國內(nèi)有文獻報道,五味子可顯著增加FK506血藥濃度和生物利用度;小柴胡沖劑可升高腎移植受者CsA血藥濃度,但其具體作用機制均尚不清楚。FK506主要經(jīng)肝臟代謝,細胞色素P4503A4酶在代謝中起重要作用。護肝片是否通過抑制細胞色素酶P450-3A提高FK506血藥濃度,有待進