肝損傷主要表現(xiàn)為肝臟酶學(xué)改變

肝損傷重要體現(xiàn)為肝臟酶學(xué)變化、膽紅素代謝異常、物質(zhì)合成功效障礙以及生物降解功效下降，但不同疾病所引發(fā)的生化異常和構(gòu)造變化在性質(zhì)和程度上各具特性。另外，膽道疾病亦可引發(fā)肝功效異常。肝臟生化檢查是臨床慣用的實(shí)驗室檢測項目，重要涉及ALT、AST、總蛋白、白蛋白（Alb）、球蛋白、TBil和DBil等指標(biāo)。近年來肝臟生化檢查又新增了某些項目，如鐵蛋白、前白蛋白（prealbumin，PA）、透明質(zhì)酸（HA）等。各檢測指標(biāo)含有不同的臨床意義，能夠?qū)⑵浞譃樗念悾焊渭?xì)胞損傷標(biāo)志物、膽紅素代謝標(biāo)志物、肝臟合成功效標(biāo)志物以及肝纖維化有關(guān)血清指標(biāo)。通過對這些檢查指標(biāo)的分析能夠判斷疾病的性質(zhì)以及嚴(yán)重程度，為疾病診療和治療提供根據(jù)。肝細(xì)胞損傷標(biāo)志物氨基轉(zhuǎn)移酶ALT和AST是臨床應(yīng)用最廣泛的反映肝細(xì)胞損傷的生化指標(biāo)。ALT重要分布于肝細(xì)胞胞漿，AST重要分布于肝細(xì)胞線粒體，少數(shù)分布于胞漿。當(dāng)致病因素造成肝細(xì)胞變性、細(xì)胞膜通透性增加時，從細(xì)胞內(nèi)釋放的重要是ALT；而當(dāng)肝細(xì)胞嚴(yán)重?fù)p傷、壞死時，線粒體內(nèi)的AST便釋放出來，造成血清AST明顯升高。輕型肝炎發(fā)生時，AST/ALT比值下降，重型肝炎、肝硬化和肝癌發(fā)生時，AST/ALT比值上升。因此，測定血清AST、ALT水平及AST/ALT比值有助于肝功效異常的診療和鑒別。生理狀態(tài)下，血清中ALT和AST活性較低，普通低于40U/L。在致病因子的作用下，肝細(xì)胞變性和壞死都會造成細(xì)胞內(nèi)ALT和AST釋放入血引發(fā)血清轉(zhuǎn)氨酶活性升高。多個致病因素所致肝病會引發(fā)ALT和AST不同程度升高，因此，對于ALT和AST活性的分析可用于疾病診療和鑒別以及評定病情嚴(yán)重程度。多個肝臟疾病都能引發(fā)轉(zhuǎn)氨酶輕至中度升高，因此，中檔程度下列（<300U/L）的轉(zhuǎn)氨酶升高無特異性。若ALT急劇升高（>1000U/L），提示存在大量肝細(xì)胞壞死，其最常見的疾病有急性病毒性肝炎、毒物或藥品性肝損傷、急性缺血性肝病等。另外，重癥本身免疫性肝炎和肝豆?fàn)詈俗冃砸材茉斐赊D(zhuǎn)氨酶急劇升高，但同時伴有本身免疫性抗體升高或銅代謝異常。如果致病因素持續(xù)存在，肝細(xì)胞長久遭受損傷將會引發(fā)轉(zhuǎn)氨酶長久升高，常見疾病有慢性病毒性肝炎（乙型肝炎和丙型肝炎）、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝以及藥品性肝損傷；少見疾病有本身免疫性肝病、肝豆?fàn)詈俗冃缘?。在我國，由于HBV感染率甚高，因此慢性乙型肝炎是造成轉(zhuǎn)氨酶長久、重復(fù)升高的重要因素，這類患者轉(zhuǎn)氨酶升高以ALT為主，并且AST與ALT的比值（AST/ALT）常<１，結(jié)合病毒學(xué)檢查容易快速明確診療。而對于酒精性肝病患者，血清轉(zhuǎn)氨酶水平普通<400U/L，并且以AST升高為主。對于長久大量飲酒者，AST/ALT>2提示酒精性肝病可能，AST/ALT>3更含有診療意義。另外，藥品性肝損傷也是肝功效異常的常見因素。長久服用抗結(jié)核藥如異煙肼、利福平、氮唑類抗真菌藥以及抗抑郁藥等均可引發(fā)血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高，停藥后肝功效快速恢復(fù)正常。除了肝臟病變外，其它系統(tǒng)的疾病也能造成血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)性升高，如甲狀腺功效亢進(jìn)、感染性腹瀉、神經(jīng)性厭食癥、Addison病以及肌病等。這些疾病引發(fā)的血清轉(zhuǎn)氨酶升高往往處在中低水平，當(dāng)原發(fā)疾病被有效控制后，ALT和AST亦逐步恢復(fù)正常。表1列舉了常見的引發(fā)轉(zhuǎn)氨酶升高的疾病。堿性磷酸酶（ALP）血清中ALP重要來自于肝臟、骨骼和腸道，臨床上測定ALP重要用于骨骼、肝膽系統(tǒng)疾病等的鑒別診療，特別是黃疸的鑒別診療。膽道梗阻時，血清中ALP明顯升高，并與膽道梗阻程度和時間呈正比，而此時ALT升高不明顯，因此ALT/ALP比值較小，普通<2；在肝細(xì)胞損傷時，ALT明顯升高，ALP不升高或輕度升高（<3倍正常值上限），ALT/ALP比值較大，普通>5；而當(dāng)ALT/ALP介于2～5時，提示肝細(xì)胞和膽道均受累及。值得注意的是，多個因素可引發(fā)正常人血清ALP明顯升高。正常小兒ALP活性可達(dá)正常成人的2～5倍。餐后（尤以高脂餐）小腸分泌的ALP進(jìn)入血中，普通可增高30U/L或更高，在B或O血型人中可持續(xù)12h。妊娠亦可引發(fā)ALP升高，可達(dá)2～3倍正常值上限。因此，在分析ALP升高時應(yīng)排除以上幾個特殊狀況。圖1為ALP升高時的診療流程圖。γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）GGT重要分布于腎、肝、胰腺，但腎臟釋放的GGT重要經(jīng)尿液排出；血清GGT重要來自于肝臟，而肝臟GGT重要分布于膽管上皮細(xì)胞和肝細(xì)胞膜管腔面，兩者在發(fā)生變性和壞死時會造成GGT大量溶解釋放入血，引發(fā)血清GGT升高。因此GGT升高提示肝臟疾病，特別是膽道疾病。肝外膽汁淤積（由膽結(jié)石、膽管炎、胰頭癌引發(fā)）和肝癌的GGT明顯增高，可高達(dá)5～30倍正常值上限。梗阻早期，GGT/AST比值為3～6，長久梗阻GGT/AST比值常>6。肝實(shí)質(zhì)性疾病如急性肝炎時：GGT普通輕度升高；脂肪肝、肝硬化活動期時：GGT普通輕度升高；慢性肝炎及肝硬化非活動期：GGT可見正常。另外，血清GGT重要來自于肝臟，因此其能夠用于輔助判斷ALP的來源；ALP升高，GGT正常，表明ALP來自于骨骼或腸道；若兩者均升高，表明ALP來自肝臟，提示肝膽系統(tǒng)存在疾病。膽紅素代謝標(biāo)志物膽紅素由肝臟產(chǎn)生，經(jīng)膽道排泄，肝在膽紅素代謝中含有攝取、結(jié)合和排泄作用。膽紅素測定涉及TBil和DBil，兩者之差為間接膽紅素（IBil），多個致病因素可引發(fā)血清膽紅素升高，造成黃疸。臨床上將黃疸分為四類：（1）溶血性黃疸；（2）梗阻性黃疸；（3）肝細(xì)胞性黃疸；（4）先天性膽紅素代謝障礙。當(dāng)發(fā)生血管內(nèi)溶血或紅細(xì)胞大量破裂時，體內(nèi)產(chǎn)生大量IBil而超出肝臟的攝取和代謝能力，血中IBil明顯升高，引發(fā)溶血性黃疸，而此時DBil、ALT、AST和ALP基本正常；當(dāng)膽道由于結(jié)石、腫瘤或周邊腫物壓迫致其梗阻時，肝細(xì)胞分泌的DBil排出受阻，由于膽管內(nèi)壓增高致使DBil逆流入血液，因此出現(xiàn)血中DBil明顯升高，IBil不升高或輕度升高，且伴肝臟酶學(xué)變化，此為梗阻性黃疸。而當(dāng)肝細(xì)胞受損時，首先肝臟無法完全攝取和結(jié)合IBil，另首先肝細(xì)胞內(nèi)的DBil會從受損的肝細(xì)胞釋出，因此造成血液中DBil和IBil均升高，同時轉(zhuǎn)氨酶也明顯升高，即造成肝細(xì)胞性黃疸。另外，Gilbert綜合征因肝細(xì)胞攝取IBil障礙以及肝細(xì)胞微粒體中葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶局限性造成血液中IBil明顯升高；Dubin-Jonhson綜合征重要由于肝細(xì)胞無法將DBil排泄至毛細(xì)膽管而致DBil升高。上述3種膽紅素代謝障礙性肝病均不引發(fā)肝臟酶學(xué)明顯變化。據(jù)此可初步判斷黃疸的類型和因素。圖2為高膽紅素血癥診療流程圖。肝臟合成功效標(biāo)志物白蛋白（Alb）肝臟是人體合成Alb的唯一器官，合成后供機(jī)體需要，且?guī)缀醪槐慌懦?，其在血漿中的半衰期約為21d，因此Alb的高低反映肝臟合成代謝功效和儲藏功效，也是評定肝硬化嚴(yán)重程度及判斷預(yù)后的指標(biāo)。Alb增高重要由于血液濃縮而致相對性增高。在正常飲食和腎功效正常狀況下，Alb減少可能與肝功效異常、肝臟合成蛋白質(zhì)功效下降有關(guān)。Alb<30g/L時部分患者出現(xiàn)或?qū)⒁霈F(xiàn)腹水，至25g/L下列時預(yù)后不良，降至20g/L時預(yù)后極差。需要指出的是，由于Alb半衰期長，其不能用于評定急性肝損傷。凝血酶原時間（PT）血漿PT是評價肝臟合成功效的另一指標(biāo)，該指標(biāo)檢測血液凝固時間，它需要肝臟產(chǎn)生的II、V、VII、IX因子的參加。當(dāng)肝細(xì)胞廣泛受損時，肝臟合成凝血因子的能力下降，造成PT延長，超出3s以上為異常；4～6s時，表明嚴(yán)重的肝損傷且預(yù)后極差。在反映肝功效急性損傷方面，PT優(yōu)于Alb。由于在肝臟疾病早期僅有VII因子合成減少，因此PT出現(xiàn)延長早于活化部分凝血激酶時間。PA和血清假性膽堿酯酶（pseudocholinesterase，PChE）兩者均由肝臟合成，半衰期分別為1.9d和10d=。其中，PA由于半衰期短，能快速、敏感地反映肝細(xì)胞的損傷和肝臟的合成功效。研究表明急性肝炎時PA異常率為34%，而Alb異常率僅為17%，因此PA能更敏捷地反映肝細(xì)胞損傷，可作為判斷急性肝損傷的敏捷指標(biāo)。另外，動態(tài)監(jiān)測PA能反映肝衰竭患者肝臟合成功效的好轉(zhuǎn)或惡化狀況，動態(tài)觀察PA升高明顯者預(yù)后好，減少或升高不明顯者預(yù)后差，故觀察PA早期動態(tài)變化能作為肝衰竭預(yù)后的判斷指標(biāo)之一。肝纖維化有關(guān)血清指標(biāo)透明質(zhì)酸（HA）HA是一種分布在細(xì)胞外基質(zhì)的氨基葡聚糖，重要由肝星狀細(xì)胞或纖維母細(xì)胞合成，由竇狀內(nèi)皮細(xì)胞降解，在眾多的肝纖維化指標(biāo)中，HA的敏感性最高。急性肝炎時血清HA多正常，慢性肝炎或肝硬化時由于肝臟代謝能力下降，HA去除減少，使血清HA水平升高，并且其升高水平與肝臟炎癥或肝纖維化程度呈正有關(guān)。IV型膠原（typeIVcollagen，CIV）和層黏蛋白（laminin，LN）CIV與LN均是構(gòu)成基底膜的重要成分，當(dāng)肝臟持續(xù)損傷時，兩者合成增加，而肝臟對其降解能力減少，出現(xiàn)毛細(xì)血管化。同時，血清中CIV與LN升高，且其升高程度與肝纖維化程度含有有關(guān)性。轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）β1TGFβ1是現(xiàn)在已知的最重要的肝星狀細(xì)胞活化因子，在正常狀況下與其它細(xì)胞因子處在一種網(wǎng)絡(luò)平衡狀態(tài)，共同維持肝臟內(nèi)環(huán)境的相對穩(wěn)定。肝臟慢性炎癥時，Kupffer細(xì)胞大量浸潤并分泌TGFβ1，TGFβ1進(jìn)一步激活星狀細(xì)胞和其它間質(zhì)細(xì)胞分泌TGFβ1，因此造成血循環(huán)中TGFβ1水平升高，并且隨肝纖維化程度加重逐步升高。另外，Ⅲ型前膠原、血小板衍生生長因子-BB、基質(zhì)金屬蛋白酶-1、基質(zhì)金屬蛋白酶克制劑-1、α巨球蛋白等指標(biāo)亦含有診療肝纖維化的價值。上述各血清指標(biāo)含有較好的特異性，但敏感性差，單一指標(biāo)診療肝纖維化的作用有限，因此常聯(lián)合檢測多項指標(biāo)診療肝纖維化。近年來國內(nèi)外建立了一系列基于多個血清指標(biāo)的肝纖維化無創(chuàng)性診療模型，代表性的有FibroTest（其參數(shù)涉及α巨球蛋白、血清載脂蛋白A1、GGT、膽紅素及肝內(nèi)珠蛋白）、APRI指數(shù)（AST與血小板比值指數(shù)）和Forns指數(shù)（其參數(shù)涉及血小板計數(shù)、GGT、年紀(jì)和膽固醇）等。國內(nèi)同行也提出SLFG模型（其參數(shù)涉及α巨球蛋白、年紀(jì)、GGT和HA）、S指數(shù)（其參數(shù)涉及GGT、血小板和Alb）等評價慢性HBV感染所致肝纖維化。這些診療模型能較好的分辨S2及以上肝纖維化，但對更早期肝纖維化的診療作用極其有限。肝功效異常診療思路（1）病史采集，涉及肝炎病毒接觸史、飲酒狀況、不潔飲食、藥品毒物史、家族史等；（2）體格檢查，涉及皮膚鞏膜顏色、肝臟大小、肝區(qū)觸痛、Murphy征等；（3）實(shí)驗室檢查，涉及生化常規(guī)、病原學(xué)檢測、免疫球蛋白分類定量和本身抗體等；（4）影像學(xué)檢查，涉及腹部B超、CT、磁共振成像等；（5）肝穿刺活組織檢查，對于病因不明或需要進(jìn)行評定病情的患者，有必要行肝穿刺活組織檢查。由于引發(fā)肝功效異常的病因較多，現(xiàn)有肝臟本身的疾病，也有其它系統(tǒng)的疾病，對于肝損傷的診療有時顯得較為困難，因此需結(jié)合