美國(guó)過敏性鼻炎的發(fā)病機(jī)制及研究進(jìn)展

美國(guó)過敏性鼻炎的發(fā)病機(jī)制及研究進(jìn)展

過敏性鼻炎（即股草熱）影響了美國(guó)10%和歐洲20%的人口。這種疾病在花粉季節(jié)、霉菌季節(jié)或全年發(fā)生,常見過敏原包含塵螨、花粉、寵物毛、蟑螂、霉菌等。過敏性鼻炎常發(fā)生在兒童期,平均年齡在10歲左右。過敏性鼻炎同過敏性哮喘一樣,其發(fā)病率增加,尤其在城市地區(qū),其發(fā)病率更高。其發(fā)病原因不清楚,許多學(xué)者認(rèn)為過敏性鼻炎是一個(gè)比較復(fù)雜疾病,它使患者和/或其家人不能正常工作或?qū)W習(xí)。美國(guó)每年花近6億美元醫(yī)療保險(xiǎn)費(fèi)治療過敏性疾病。脫敏療法(Desensitization)又稱為特異性免疫治療(Specificimmunotherapy)或減敏療法(Hyposensitization)。1997年WHO根據(jù)多年來對(duì)特異性免疫治療機(jī)制的了解和臨床療效,提出了新的術(shù)語(yǔ)即特異性變態(tài)反應(yīng)疫苗治療(Specificallergyvaccination,SAV)。SAV是在臨床上確定過敏性疾病患者的變應(yīng)原后,將該變應(yīng)原制成變應(yīng)原提取液并配制成各種不同濃度的制劑,經(jīng)反復(fù)注射或通過其他給藥途徑與患者反復(fù)接觸,劑量由小到大,濃度由低到高,從而提高患者對(duì)該種變應(yīng)原的耐受性,當(dāng)再次接觸此種變應(yīng)原時(shí),不再產(chǎn)生過敏現(xiàn)象或過敏現(xiàn)象得以減輕。1治療慢性兩大任務(wù)的臨床治療進(jìn)展1911年Noon開始試用SAV(當(dāng)時(shí)稱為脫敏療法)來治療花粉癥,至今已有100年的歷史,此后逐漸改進(jìn)治療方法,并用于治療其他變應(yīng)原引起的各種過敏性疾病。70年代后期John'sHopkins大學(xué)著名變態(tài)反應(yīng)學(xué)家P.S.Norman曾倡議不再使用脫敏或減敏等名詞,推薦用變應(yīng)原免疫治療(Allergenimmunotherapy)的名詞。在過去的幾十年里,由于該療法可能激發(fā)嚴(yán)重的過敏反應(yīng)以及吸入糖皮質(zhì)激素治療過敏性有了較好的療效后,SAV一度曾受到冷落。近年來隨著對(duì)吸入糖皮質(zhì)激素療效局限性的認(rèn)識(shí),SAV的療效得到重新評(píng)價(jià),其在治療過敏性疾病的地位重新得到WHO的肯定。研究表明,過敏性疾病是由于免疫應(yīng)答中Th1/Th2的比例失衡和其他一些因素綜合引起的。免疫治療可以通過調(diào)節(jié)過敏性疾病的細(xì)胞免疫應(yīng)答和體液免疫應(yīng)答,干擾Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)的自然發(fā)展進(jìn)程,同時(shí)也可預(yù)防發(fā)生新變應(yīng)原的變態(tài)反應(yīng)發(fā)生以及防止由過敏性鼻炎發(fā)展到哮喘。SAV是迄今為止對(duì)過敏性疾病進(jìn)行病因治療的最直接方法,主要用于過敏性鼻炎等過敏癥等Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)性疾病的防治。歐洲變態(tài)反應(yīng)和臨床免疫學(xué)學(xué)會(huì)(EAACI)分別在1988年和1992年較為全面地總結(jié)了近年來SAV的研究進(jìn)展,肯定了SAV對(duì)過敏性鼻炎等過敏性疾病具有預(yù)防發(fā)作和病因治療的雙重意義,且療效持久,副作用少。1997年日內(nèi)瓦WHO變應(yīng)原免疫治療工作組會(huì)議,公布了WHO立場(chǎng)文件(Allergenimmunotherapy:Therapeuticvaccinesforallergicdiseases),成為全球變態(tài)反應(yīng)疾病的治療指南。由于變應(yīng)原的標(biāo)準(zhǔn)化有了很大進(jìn)展,會(huì)議決定把變應(yīng)原浸液(Allergenextract)改稱為變應(yīng)原疫苗(Allergenvaccine),納入藥品管理和注冊(cè)范圍。1997年柏林國(guó)際變態(tài)反應(yīng)研討會(huì)明確指出了SAV的適應(yīng)證、開始治療的最好時(shí)機(jī)和療程。由于采用高純度、高免疫原性和低變應(yīng)原性的標(biāo)準(zhǔn)化變應(yīng)原制劑,加上治療方法的改進(jìn)以及非注射途徑的應(yīng)用,使SAV的療效逐漸提高和更為安全,成為目前過敏性鼻炎病緩解期治療中的重要措施之一,在目前以吸入糖皮質(zhì)激素等抗炎藥物為主過敏性鼻炎治療方案中占有一席之地。瞻望21世紀(jì)的SAV,將圍繞以下四方面進(jìn)行研究:(1)變應(yīng)原基因免疫治療:通過DNA疫苗將微量變應(yīng)原基因?qū)塍w內(nèi),使機(jī)體產(chǎn)生持久的免疫反應(yīng);(2)重組變應(yīng)原治療。利用基因工程技術(shù)重組變應(yīng)原的抗原蛋白進(jìn)行免疫治療,可為變應(yīng)原疫苗的商品化提供物質(zhì)保障;(3)突擊免疫治療、口服或舌下免疫治療的研究;(4)對(duì)SAV在過敏性鼻炎患兒的特應(yīng)癥早期運(yùn)用干預(yù)性治療的可行性進(jìn)行研究。免疫治療改變過敏性鼻炎病程:過敏性鼻炎等過敏性疾病的規(guī)范化治療應(yīng)該聯(lián)合使用藥物治療和SAV。通過藥物治療控制過敏性鼻炎患者的癥狀,而SAV能改變過敏性鼻炎病演變過程和改善預(yù)后,如通過降低對(duì)變應(yīng)原的敏感性,通過抑制或消除鼻腔炎癥來減輕過敏性鼻炎癥狀,減少過敏性鼻炎患者的用藥量,提高患者生命質(zhì)量,從而改善過敏性鼻炎等過敏性疾病的預(yù)后,并有可能使一些過敏性鼻炎患者得到治愈。免疫治療改變過敏呼吸道疾病自然過程例證之一,就是在停止免疫治療后,其臨床上過敏癥狀繼續(xù)緩解。2免疫藥物綜合征和禁忌綜合征2.1抗過敏藥物(1)不可能避免的過敏原。(2)抗過敏藥物不能控制過敏的癥狀。(3)抗過敏藥物引起副作用或與日常必須服的藥配伍禁忌證。(4)減少長(zhǎng)期用藥。(5)要病因治療,而不要癥狀治療。(6)控制過敏性哮喘發(fā)生。(7)蜂過敏。2.2不同人群使用免疫治療的問題(1)不能控制的嚴(yán)重過敏性哮喘。(2)一些心臟病或肺病。(3)已用心臟病的B阻斷劑。(4)食物過敏或慢性尋麻疹。孕婦和兒童是如何使用?免疫治療對(duì)已接受免疫治療的孕婦是安全的。如果你是一名孕婦,你不要進(jìn)行脫敏治療;但是你已進(jìn)行脫敏治療,當(dāng)你懷孕時(shí),你可以維續(xù)半量脫敏治療。對(duì)過敏的兒童,脫敏治療可以避免過敏性哮喘發(fā)生,脫敏治療可以避免兒童發(fā)生新的過敏原。2歲兒童不應(yīng)進(jìn)行脫敏,3~4歲兒童進(jìn)行長(zhǎng)期免疫治療比較困難,因此脫敏治療在5歲后才開始脫敏治療。3免疫治療的效果脫敏之前要做何試驗(yàn)?在開始脫敏之前,你的醫(yī)生也許要用一個(gè)皮試來證明,什么樣過敏原引起你的過敏癥狀。一個(gè)皮膚試驗(yàn),即一定量過敏原被刺入你的皮膚,然后觀察皮膚20min,如果皮膚出現(xiàn)紅腫,表明你對(duì)這種過敏原有反應(yīng)。常規(guī)免疫治療過程為三年或三年以上,開始每周注射逐量增加的過敏原劑量,常在4~6個(gè)月后達(dá)到最大耐受量,患者以后每隔4~6周皮下注射最高濃度維持量。脫敏治療要多長(zhǎng)時(shí)間才起效?在脫敏治療的第一年,過敏癥狀改善,最明顯過敏癥狀改善在第二年,第三年許多患者對(duì)注射針內(nèi)過敏原不敏感和不再對(duì)過敏原反應(yīng)。許多患者要脫敏幾年,最終一部分患者在停止脫敏治療后可保持脫敏狀態(tài),一部分患者要繼續(xù)脫敏治療,避免過敏癥狀出現(xiàn)。如果在第一年,你的癥狀不改善,你的醫(yī)生將重新評(píng)估,也許過敏劑量要調(diào)整,或其他過敏原加入注射針里,有時(shí)為了其他治療,停止脫敏治療。過敏癥狀緩解持續(xù)多久?這是變化的。對(duì)一些患者免疫治療導(dǎo)致終生沒有過敏癥狀出現(xiàn),尤其對(duì)兒童或較長(zhǎng)時(shí)間脫敏的患者;其他患者要持續(xù)長(zhǎng)期脫敏,以避免過敏癥狀出現(xiàn)。停止免疫治療后,1/3患者沒有過敏癥狀;1/3患者過敏癥狀改善;1/3患者過敏癥狀回到以前。以前臨床研究也建議長(zhǎng)期免疫治,許多學(xué)者研究停止免疫治療后效果,有兩種結(jié)果:第一種,有一些變化,一些患者隨時(shí)間延長(zhǎng),過敏癥狀回到以前;第二種,治療停止后,皮試和黏膜激發(fā)試驗(yàn)強(qiáng)陽(yáng)性,但他們過敏癥狀改善。近來有研究表明蛇毒免疫治療對(duì)蜂叮咬過敏的患者有效,支持此結(jié)果。3~5年免疫治療可誘導(dǎo)長(zhǎng)期免疫反應(yīng),減少蜂叮咬過敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。Durham等報(bào)道這項(xiàng)研究,他們提出免疫治療是長(zhǎng)期緩解、也許是永久緩解,用傳統(tǒng)花粉提取物制成過敏原進(jìn)行3~4年免疫治療,在免疫治療停止后,患者過敏癥狀消失持續(xù)至少3年,這種過敏癥狀消失是由于持續(xù)免疫變化引起的,包括在皮下炎癥反應(yīng)期的細(xì)胞脫顆粒,這些免疫反應(yīng)是過敏癥狀持續(xù)消失的原因。脫敏治療能引起過敏反應(yīng)嗎?脫敏反應(yīng)常常是安全的,但是其含有引起過敏反應(yīng)的物質(zhì),因此過敏反應(yīng)是可能的,其過敏反應(yīng)包括:局部反應(yīng),包括紅、腫、癢等癥,這些癥狀常在4~8h后消失;全身反應(yīng)極少發(fā)生,存在一定的危險(xiǎn)性,應(yīng)注意打噴涕、鼻塞、蕁麻疹,嚴(yán)重反應(yīng)可有喉梗阻、氣喘、胸悶;過敏休克,在極少見的患者出現(xiàn),它引起血壓降低、呼吸困難。過敏性休克是致命的,如果常規(guī)每周或每月注射,極少發(fā)生過敏性休克。在注射過程中,過敏性哮喘患者比過敏性鼻炎出現(xiàn)全身反應(yīng)多,過敏性休克多發(fā)生在過敏性哮喘患者中,由于風(fēng)險(xiǎn)增加,中重度哮喘患者不要用免疫治療,注射前口服抗組胺藥或激素,雖然它影響早期過敏癥狀觀察,但它可以幫助緩解副作用發(fā)生。4從安全到可靠集群免疫治療或突擊免疫治療是一種改良方法,在起始階段可以加速,每次需要在醫(yī)生觀察下,注射逐步增量過敏原幾針,這樣可以減少去醫(yī)院注射的時(shí)間,快速達(dá)到維持量,從而快速緩解患者的過敏癥狀。研究表明它是安全的,但它增加過敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn),患者必須嚴(yán)格選擇,注意觀察嚴(yán)重過敏反應(yīng)。在一些患者中,因?yàn)樽⑸鋾?huì)引起過敏反應(yīng),應(yīng)在有搶救條件及醫(yī)生在場(chǎng)情況下進(jìn)行注射,每次注射后,患者在醫(yī)院觀察至少20min,它較少引起的全身過敏反應(yīng)。5舌下脫敏的臨床特點(diǎn)1909年Noon用自動(dòng)免疫法治療花粉性鼻炎獲得成功,開創(chuàng)了免疫治療新紀(jì)元。經(jīng)過半個(gè)多世紀(jì)的實(shí)踐,免疫治療顯示了一定的臨床效果,但是自從20世紀(jì)80年代起,由于英國(guó)發(fā)生了數(shù)例由于注射免疫治療制劑而死亡的病例,導(dǎo)致有關(guān)政府機(jī)構(gòu)下令全面禁止免疫治療。1986年Scadding和Brostoff首次利用舌下脫敏療法(即舌下特異性免疫治療(SLIT)成功治療變應(yīng)性鼻炎,讓人們對(duì)免疫療法重新燃起了希望。1992年,世界衛(wèi)生組織(WHO)通過循證醫(yī)學(xué)的方法確認(rèn)Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)疾病的免疫治療是有效的,并認(rèn)為“如條件具備,應(yīng)盡早應(yīng)用”,免疫治療得以重新推廣。1993年,歐洲變態(tài)反應(yīng)和臨床免疫學(xué)會(huì)(EAACI)指出舌下特異性免疫治療(SLIT)可能是一種潛在有價(jià)值的治療方法。1998年《WHO變應(yīng)原免疫治療意見書》意見書指出“脫敏治療是唯一可能根治過敏性疾病的方法”的觀點(diǎn),并正式推薦舌下特異性免疫治療的有效性和安全性。目前在歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家舌下脫敏的治療已得到大力推廣,而皮下注射的免疫治療方式則由于其潛在的危害而漸漸淡出主流醫(yī)療方案。2004年世界衛(wèi)生組織認(rèn)可SLIT為治療某些變應(yīng)性疾病如變應(yīng)性鼻炎等的主要治療方法之一。對(duì)塵螨引起的過敏性鼻炎,患者經(jīng)過舌下塵螨免疫治療后,體內(nèi)免疫學(xué)指標(biāo)也有改變。由于舌下黏膜組織較薄,這些位于黏膜表面的朗格罕細(xì)胞會(huì)在接觸抗原的時(shí)候,捕捉到變應(yīng)原存在的信號(hào),變應(yīng)原疫苗能迅速吸收,從而啟動(dòng)脫敏反應(yīng)。包括血清IgG4水平上升,Th2/Th1細(xì)胞比值改善等。由于是通過舌下給藥,通常不會(huì)產(chǎn)生過敏性休克等嚴(yán)重不良反應(yīng),極少數(shù)患者偶有輕度皮疹或輕度腹瀉,停止治療或減量即可恢復(fù)。舌下脫敏治療的機(jī)制是因?yàn)樯嘞吗つび袠O多的朗格罕細(xì)胞,通過吸收微量塵螨變應(yīng)原后將其加工轉(zhuǎn)變成螨多肽信息,通過提呈給Th0細(xì)胞,使Th0細(xì)胞向Th1細(xì)胞轉(zhuǎn)化,阻止變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生。舌下脫敏治療是利用過敏原的提取物滴入舌下,使呼吸道黏膜產(chǎn)生耐受性,從而減輕或控制過敏癥狀,到達(dá)脫敏治療的目的。其臨床特點(diǎn)在于:(1)全球發(fā)展最快的脫敏治療(即特異性免疫治療或免疫治療)方法,符合世界衛(wèi)生組織推薦的對(duì)癥+對(duì)因的理性化治療方案。(2)標(biāo)本兼治:根本性治療過敏性疾病,起效顯著,脫敏徹底;克服傳統(tǒng)的激素類化學(xué)藥物“只在疾病發(fā)作時(shí)對(duì)癥治療,治標(biāo)不治本”的局限性,且隨著服用時(shí)間的延長(zhǎng),具有不同程度的不良反應(yīng)可能產(chǎn)生一定的耐藥。(3)安全性高:全球范圍內(nèi),使用30年未有嚴(yán)重副作用發(fā)生的病例報(bào)道,最大程度保障了脫敏治療的長(zhǎng)期用藥安全性;避免注射