骨肉瘤的治療進展

骨肉瘤的治療進展

骨肉瘤是最常見的骨肉瘤。好發(fā)生在青少年身上。5年生存率低，截面率高，術(shù)后功能恢復(fù)緩慢，給患者、家庭和社會帶來巨大的痛苦和經(jīng)濟壓力。發(fā)達國家的治療方法主要以規(guī)范化新輔助化療結(jié)合保肢治療為主。盡管近年來骨肉瘤的治療策略不斷探索及完善,但對患者生存期的改善極為有限。眾多學(xué)者努力尋求治療方法的突破,主要包括化療方案的制定及手術(shù)方式的選擇等,同時也在嘗試靶向治療、免疫治療及基因治療等方面的研究。1骨肉瘤的化療藥物及不良反應(yīng)上世紀(jì)70年代以前,骨肉瘤治療以外科治療為主,5年存活率不足20%;Rossen教授提出新輔助化療概念是骨肉瘤治療史上的重要突破,使得骨肉瘤5年生存率由原來的不足20%上升至60%~70%。新輔助化療的意義在于:1)可以早期進行全身治療,以期消滅潛在的微小轉(zhuǎn)移灶;2)可以根據(jù)腫瘤壞死率評估術(shù)前化療療效,指導(dǎo)術(shù)后化療;3)縮小腫瘤水腫帶,使腫瘤邊緣鈣化,提高保肢率,減少復(fù)發(fā)率;4)允許有充分時間,設(shè)計保肢方案,制做假體。目前骨腫瘤?？漆t(yī)生均接受了新輔助化療的概念(術(shù)前化療+外科治療+術(shù)后化療),但治療效果差異極大。主要原因為化療藥物的選擇差異及用藥劑量不足。化療藥物耐藥性為制約骨肉瘤療效的主要問題。常見治療骨肉瘤的化療藥物包括3大類:阿霉素(adriamyein,ADM)、順鉑(cisplatin,DDP)和大劑量甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)。意大利的Rizzoli矯形外科研究中心,德國的骨肉瘤協(xié)作組(CooperativeOsteosarcomaStudyGroup,COSG)以及哈佛大學(xué)附屬麻省總醫(yī)院的研究發(fā)現(xiàn),異環(huán)磷酰胺(ifosfamide,IFO)也對骨肉瘤有效。目前國際常用的化療方案為美國RosenT系列方案,意大利Bacci方案等。我科總結(jié)20年骨肉瘤治療經(jīng)驗,根據(jù)骨肉瘤化療4個主要藥物(異環(huán)磷酰胺、甲胺蝶呤、阿霉素和順鉑)的藥理特點,結(jié)合骨肉瘤病理學(xué)特點,自主設(shè)計一套大劑量個體化的新輔助化療方案。對300多例骨肉瘤患者進行回顧性分析,5年生存率在70%左右,保肢率達到90%以上。藥物的不良反應(yīng)使腫瘤醫(yī)生對患者的用藥劑量難以把握:小劑量藥物化療效果不顯著,大劑量化療療效確定,但不良反應(yīng)的出現(xiàn)讓許多外科醫(yī)生聞之生畏?；熕幬镒顕?yán)重的不良反應(yīng)為骨髓抑制,同時也可出現(xiàn)包括泌尿、消化道等系統(tǒng)在內(nèi)的多臟器病變。骨肉瘤的化療需要?？漆t(yī)生擁有豐富的臨床經(jīng)驗,要充分認(rèn)識骨肉瘤發(fā)病機理、掌握各類新型輔助檢查技術(shù),早期對疾病進行診斷,并了解各類化療藥物的作用特點及不良反應(yīng),對患者進行個體化治療設(shè)計。2mri非高血工酶重建骨肉瘤的外科治療是建立在外科、腫瘤、影像、化療和放療等多學(xué)科技術(shù)共同進步的基礎(chǔ)上,協(xié)同合作得以完成實施的。骨肉瘤治療目的已從挽救生命發(fā)展到最大限度保存患者功能。我們認(rèn)為骨肉瘤外科治療的第一步是完成規(guī)范化、個體化新輔助化療,在化療有效的基礎(chǔ)上進行外科手術(shù)(保肢手術(shù))的設(shè)計。保肢手術(shù)成功的關(guān)鍵在于在最佳外科邊界切除腫瘤,制定個體化的功能重建方案。目前,MRI是最佳的影像學(xué)檢查,其可評估鄰近組織、血管及神經(jīng)與腫瘤病灶的關(guān)系,根據(jù)MRI信號的變化,確定切除范圍。在有效術(shù)前化療的MRI冠狀位片上,按T1加權(quán)判斷腫瘤的精確邊界,而切除范圍應(yīng)該達到骨內(nèi)病變邊界外3cm以上。隨著骨組織工程學(xué)的進步及材料學(xué)的更新,腫瘤切除術(shù)后面臨多種重建選擇,每種方法都有自身的優(yōu)點和不足。常見的重建方式包括:1)同種異體骨移植:異體骨能替代包括膝關(guān)節(jié)在內(nèi)的各種大小骨關(guān)節(jié),理論上異體骨能提供爬行替代的基質(zhì);2)人工假體置換:以完美的化療療效為基礎(chǔ),通過MRI影像學(xué)的精密測量,可以設(shè)計特制型腫瘤假體,對患者進行保肢治療。但人工假體的長期效果,是其爭論的焦點,主要是感染及遠(yuǎn)期松動的問題;3)Mayer醫(yī)院曾進行旋轉(zhuǎn)成形截肢術(shù)嘗試,應(yīng)用踝關(guān)節(jié)替代膝關(guān)節(jié),將膝上截肢變?yōu)橄ハ陆刂?術(shù)后愈合快、肢體功能好,但遺憾的是多數(shù)國人無法接受其外觀;4)建立在完美化療基礎(chǔ)上的骨搬移手術(shù)。目前骨腫瘤專家的共識是,任何一個內(nèi)置物的壽命都可能會長于骨肉瘤患者的壽命。完全切除腫瘤,早期恢復(fù)患者肢體功能,使患者在生存期內(nèi)獲得高質(zhì)量的生活狀態(tài)是非常重要的。3骨肉瘤的治療免疫治療及腫瘤疫苗:腫瘤的特異性免疫治療是繼傳統(tǒng)的三大療法(手術(shù)、放療、化療)后治療腫瘤性疾病的又一重要方法。以熱休克蛋白為代表的腫瘤免疫特異性制劑越來越受到腫瘤醫(yī)生的重視。免疫治療通過調(diào)動機體的免疫功能以殺傷腫瘤細(xì)胞。腫瘤疫苗可提高腫瘤抗原免疫原性,激發(fā)和增強機體抗瘤免疫應(yīng)答;提高腫瘤對抗瘤免疫效應(yīng)的敏感性;在體內(nèi)、外誘生腫瘤特異性效應(yīng)細(xì)胞和分子等。從而達到啟動自身主動的生理免疫抗瘤能力,減少癌變發(fā)生、消除手術(shù)殘留癌灶、防止轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)、提高腫瘤治愈率、延長存活期和提高生活質(zhì)量的目的。美國已批準(zhǔn)425項腫瘤免疫治療方案進入臨床試用,65項進入3期臨床試用。全世界有4項腫瘤疫苗進入市場?；蛑委?近年來隨著分子生物學(xué)研究的進展,人們對骨肉瘤的發(fā)生機制在分子水平上有了一定的認(rèn)識。骨肉瘤的發(fā)生根本是基因突變的過程。骨肉瘤的基因表達不僅決定骨肉瘤的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后,而且也影響骨肉瘤治療效果。目前骨肉瘤的基因治療主要有免疫基因、反義基因、抑癌基因、自殺基因及聯(lián)合基因等治療方法?；蛑委熡型麖母旧瞎タ斯侨饬鲋委熾y關(guān),但目前確實還存在諸如有效性及安全性不確定等問題,需要我們研究人員的不懈努力去研究與探索。靶向治療:自從1971年Folkman首次提出“腫瘤生長依賴于新生血管”的全新理論以來,抗新生血管治療(antiangiogeniccancertherapy)始終是腫瘤學(xué)重要的研究方向。實驗證明血管內(nèi)皮抑素的cDNA脂質(zhì)體能夠顯著抑制骨肉瘤的生長,阻止肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生。其抗血管治療主要抑制腫瘤新生血管的生成,阻止腫瘤生長和轉(zhuǎn)移,但對已經(jīng)形成的腫瘤或轉(zhuǎn)移瘤無法清除,無法對腫瘤進行徹底治療,因此需要聯(lián)合一線化療藥物共同進行抗腫瘤治療。但應(yīng)用血管內(nèi)皮抑素治療骨肉瘤或軟組織肉瘤的臨床研究目前尚處于起步階段,其有效性尚需大量臨床資料證實。4骨肉瘤基因位點及轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與耐藥機制盡管近年來對骨腫瘤的臨床和基礎(chǔ)研究已取得一定的進展,但骨肉瘤若干關(guān)鍵性問題,中晚期、復(fù)發(fā)性及轉(zhuǎn)移性骨腫瘤的相關(guān)分子基因機制尚不清楚,仍缺乏有效的特異靶向治療藥物,有待從基因與分子水平進一步研究。目前多家權(quán)威機構(gòu)研究發(fā)現(xiàn)不同骨肉瘤基因位點或轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與骨肉瘤化療耐藥相關(guān):如信號傳導(dǎo)子及轉(zhuǎn)錄激活子STAT3通路激活與骨肉瘤的生長、存活、藥物耐藥性及不良預(yù)后有關(guān);腫瘤細(xì)胞異位