工藝驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程

ThemanuscriptwasrevisedontheeveningofThemanuscriptwasrevisedontheeveningof工藝驗(yàn)證原則操作規(guī)程XXXX有限公司現(xiàn)行文獻(xiàn)文獻(xiàn)名稱：工藝驗(yàn)證原則操作規(guī)程起草審核文獻(xiàn)編號(hào)SOP-VD-XX-01第1頁(yè)/共7頁(yè)批準(zhǔn)頒發(fā)部門質(zhì)量部生效日期發(fā)至：質(zhì)量部生產(chǎn)部工程部化驗(yàn)室1.目的：建立工藝驗(yàn)證的原則操作規(guī)程，并規(guī)范其操作。2.范疇：合用于公司全部生產(chǎn)產(chǎn)品工藝的驗(yàn)證。3.責(zé)任：生產(chǎn)部門負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案與報(bào)告的編寫；化驗(yàn)室負(fù)責(zé)驗(yàn)證過程中的檢測(cè)工作；質(zhì)量部負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案與報(bào)告的同意與其中的偏差調(diào)查。4.規(guī)程：驗(yàn)證的類型：工藝驗(yàn)證普通能夠按照下列三種方式進(jìn)行：前驗(yàn)證、同時(shí)驗(yàn)證、回想性驗(yàn)證。4.1.1前驗(yàn)證：針對(duì)新的生產(chǎn)工藝或當(dāng)工藝發(fā)生重大變化時(shí)所進(jìn)行的工藝驗(yàn)證應(yīng)采用前驗(yàn)證的方式，在驗(yàn)證成功結(jié)束之后才能夠以放行產(chǎn)品。工藝驗(yàn)證中所生產(chǎn)的產(chǎn)品批量應(yīng)與最后上市的產(chǎn)品批量相似。普通，工藝驗(yàn)證規(guī)定進(jìn)行持續(xù)三個(gè)成功批次的生產(chǎn)。4.1.2同時(shí)驗(yàn)證：在某些非常特殊的狀況下也能夠接受通過同時(shí)驗(yàn)證的方式進(jìn)行工藝驗(yàn)證，即在常規(guī)生產(chǎn)過程中進(jìn)行驗(yàn)證。同時(shí)驗(yàn)證中生產(chǎn)的產(chǎn)品如果符合全部驗(yàn)證方案中規(guī)定的規(guī)定，能夠在最后驗(yàn)證報(bào)告完畢之前放行。進(jìn)行同時(shí)驗(yàn)證的決定必須合理、有文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)并且通過質(zhì)量部門同意。同時(shí)性驗(yàn)證辦法合用于下列狀況：4.1.2.1由于需求很小而不常生產(chǎn)的產(chǎn)品；4.1.2.2生產(chǎn)量很小的產(chǎn)品，如放射性藥品；4.1.2.3從前未經(jīng)驗(yàn)證的遺留工藝過程，沒有重大變化的狀況下；4.1.2.4已有的、已經(jīng)驗(yàn)證的工藝過程發(fā)生較小的變化時(shí)；4.1.2.5已驗(yàn)證的工藝進(jìn)行周期性再驗(yàn)證時(shí)。4.1.3回想性驗(yàn)證：有些歷史遺留的產(chǎn)品未進(jìn)行工藝驗(yàn)證。4.1.3.1這些工藝過程在滿足下列條件能夠通過對(duì)歷史數(shù)據(jù)回想的方式進(jìn)行回想性驗(yàn)證：4.1.3.始終按照市售產(chǎn)品批量規(guī)模進(jìn)行生產(chǎn)，能夠較好的理解生產(chǎn)中的工藝過程并都統(tǒng)計(jì)下來；4.1.3.有通過藥典規(guī)定或通過驗(yàn)證明驗(yàn)辦法進(jìn)行檢測(cè)所得到的充足可靠的驗(yàn)證數(shù)據(jù)；4.1.3.對(duì)核心程序參數(shù)和核心質(zhì)量特性做了規(guī)定并進(jìn)行了控制；4.1.3.建立了工藝過程的中間控制和可接受原則；4.1.3.沒有由于操作失誤和設(shè)備故障之外而引發(fā)的任何工藝過程或產(chǎn)品失??；4.1.3.在產(chǎn)品生產(chǎn)中應(yīng)用的藥品活性成分的雜質(zhì)譜已經(jīng)建立；4.1.3.同時(shí)還應(yīng)含有：工藝過程沒有重大的歷史變化：全部核心工藝參數(shù)和核心質(zhì)量特性都能夠作為有代表性的歷史數(shù)據(jù)；執(zhí)行回想性驗(yàn)證的決定應(yīng)得到質(zhì)量部門同意。4.1.3.2這類驗(yàn)證活動(dòng)只對(duì)于成熟的已進(jìn)行常規(guī)生產(chǎn)的工藝合用，當(dāng)發(fā)生產(chǎn)品組分變更、操作規(guī)程、辦法或設(shè)備變更時(shí)不允許使用回想性驗(yàn)證。回想性驗(yàn)證基于歷史數(shù)據(jù)，所涉及的過程涉及準(zhǔn)備驗(yàn)證方案、報(bào)告數(shù)據(jù)回想的成果、作出對(duì)應(yīng)的結(jié)論和建議。4.1.3.3回想性驗(yàn)證的數(shù)據(jù)來源涉及下列內(nèi)容：4.1.3.批生產(chǎn)過程統(tǒng)計(jì)和包裝過程統(tǒng)計(jì)；4.1.3.過程控制圖表；4.1.3.以往數(shù)據(jù)資料；4.1.3.變更控制統(tǒng)計(jì)（如工藝過程儀器、設(shè)備和設(shè)施）；4.1.3.工藝過程的性能體現(xiàn)（如工藝能力分析）；4.1.3.已完畢產(chǎn)品的數(shù)據(jù)，涉及趨勢(shì)和穩(wěn)定性成果。4.1.3.4回想性驗(yàn)證中所選的批次應(yīng)能代表回想周期內(nèi)生產(chǎn)的全部批次（涉及不符合質(zhì)量原則的批次），并且批數(shù)應(yīng)足夠多。另外，為了獲得足夠數(shù)量或種類的數(shù)據(jù)，回想性驗(yàn)證可能需要對(duì)留樣進(jìn)行額外測(cè)試。普通回想性驗(yàn)證需通過10-30個(gè)持續(xù)批次的數(shù)據(jù)進(jìn)行檢查，但如果有合理的理由，批數(shù)能夠減少。工藝過程驗(yàn)證的前提條件4.2.1已經(jīng)同意的主生產(chǎn)處方、基準(zhǔn)批統(tǒng)計(jì)（即原版空白批統(tǒng)計(jì)）以及有關(guān)的SOP。4.2.2基準(zhǔn)批統(tǒng)計(jì)的建立應(yīng)基于組方和工藝規(guī)程，它應(yīng)當(dāng)帶有專門、具體的生產(chǎn)指導(dǎo)和細(xì)則，須建立于驗(yàn)證方案起草之前，并在工藝過程驗(yàn)證開始前得到同意?；鶞?zhǔn)批統(tǒng)計(jì)中需規(guī)定重要的工藝參數(shù)，例如：4.2.2.1活性原料和輔料的量，涉及制粒和包衣過程需要溶液的量；4.2.2.2擬定核心工藝過程參數(shù)以及參數(shù)范疇。4.2.3設(shè)備確認(rèn)（涉及化驗(yàn)室設(shè)備）：在生產(chǎn)工藝過程驗(yàn)證前，全部參加驗(yàn)證的設(shè)施、設(shè)備、系統(tǒng)（涉及計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)）都必須完畢設(shè)備確認(rèn)。設(shè)備確認(rèn)完畢的狀況應(yīng)涉及在工藝驗(yàn)證方案中。4.2.4可能影響工藝驗(yàn)證的支持性程序（如設(shè)備清潔、過濾、檢查和滅菌）都須事先通過確認(rèn)或驗(yàn)證。4.2.5核心儀表的校準(zhǔn)。4.2.6成品、中間過程控制檢測(cè)、原輔料和包裝材料都應(yīng)當(dāng)含有通過同意的原則。4.2.7購(gòu)置、儲(chǔ)存經(jīng)同意的原輔料和包裝材料。4.2.8使用通過驗(yàn)證的檢查辦法。4.2.9參加驗(yàn)證的人員須在工作邁進(jìn)行培訓(xùn)，并將培訓(xùn)統(tǒng)計(jì)存檔。工藝驗(yàn)證的重要考察內(nèi)容4.3.1工藝驗(yàn)證應(yīng)對(duì)可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的核心因素進(jìn)行考察，這些因素應(yīng)通過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定進(jìn)行擬定，其中涉及但不限于：4.3.1.1起始物料：4.3.1.普通，起始物料如果含有下列特點(diǎn)，則被認(rèn)為是核心起始物料：一是起始物料的波動(dòng)可能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生不良影響；二是起始原料決定了產(chǎn)品的核心特性。4.3.1.應(yīng)對(duì)產(chǎn)品配方中的全部起始物料進(jìn)行評(píng)定，以決定其核心性。應(yīng)盡量在工藝驗(yàn)證的不同批次中使用不同批的核心起始物料。4.3.1.2工藝變量如果工藝變量的波動(dòng)可能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生顯著影響，則被認(rèn)為是核心的工藝變量。在驗(yàn)證方案中，應(yīng)對(duì)每一種核心變量設(shè)立特定的接受原則。核心工藝變量應(yīng)通過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定進(jìn)行擬定，整個(gè)生產(chǎn)過程從起始物料開始，到成品結(jié)束都需要包含在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定中。常見的核心工藝變量涉及，但不限于：4.3.1.工藝時(shí)間，溫度，壓力；4.3.1.電導(dǎo)率；4.3.1.值；4.3.1.不同工藝階段的產(chǎn)率；4.3.1.微生物負(fù)荷；4.3.1.已稱量的起始原料、中間物料和半成品的儲(chǔ)存時(shí)間和周期；4.3.1.批內(nèi)的均勻性，通過適宜的取樣和檢測(cè)進(jìn)行評(píng)定。4.3.1.3中間控制：在工藝驗(yàn)證中應(yīng)對(duì)重要的工藝變量進(jìn)行監(jiān)控，并對(duì)成果進(jìn)行評(píng)定。4.3.1.4成品質(zhì)量測(cè)試：產(chǎn)品質(zhì)量原則中全部的檢測(cè)項(xiàng)目都需要在驗(yàn)證過程中進(jìn)行檢測(cè)。測(cè)試成果必須符合有關(guān)的質(zhì)量原則或產(chǎn)品的放行原則。4.3.1.5穩(wěn)定性研究：全部驗(yàn)證的批次都應(yīng)通過風(fēng)險(xiǎn)分析評(píng)定與否需執(zhí)行穩(wěn)定性考察，以及擬定穩(wěn)定性考察的類型和范疇。4.3.1.6取樣計(jì)劃：工藝驗(yàn)證過程中所涉及的取樣應(yīng)按照書面的取樣計(jì)劃執(zhí)行，其中應(yīng)涉及取樣時(shí)間、辦法、人員、工具、取樣位置、取樣數(shù)量等。普通，工藝驗(yàn)證應(yīng)采用比常規(guī)生產(chǎn)更嚴(yán)格的取樣計(jì)劃。4.3.1.7設(shè)備：在驗(yàn)證開始之前應(yīng)擬定工藝過程中全部涉及到的設(shè)備，以及核心設(shè)備參數(shù)的設(shè)定范疇。驗(yàn)證范疇?wèi)?yīng)包含“最差條件”，即最有可能產(chǎn)生質(zhì)量問題的參數(shù)設(shè)定條件。4.3.2另外，對(duì)驗(yàn)證成果進(jìn)行評(píng)定時(shí)能夠采用對(duì)比的方式識(shí)別質(zhì)量方面的波動(dòng)，例如初次驗(yàn)證所生產(chǎn)的產(chǎn)品應(yīng)與用于藥品申請(qǐng)時(shí)所生產(chǎn)的產(chǎn)品（核心批或生物等效批）質(zhì)量進(jìn)行對(duì)比；由于工藝變更引發(fā)的再驗(yàn)證，驗(yàn)證產(chǎn)品應(yīng)與變更前的產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行比較。工藝驗(yàn)證文獻(xiàn)4.4.1驗(yàn)證方案內(nèi)容：4.4.1.1將要使用的驗(yàn)證辦法的描述（如：預(yù)驗(yàn)證、回想性驗(yàn)證、同時(shí)性驗(yàn)證）并帶有對(duì)所選辦法的理由闡明；4.4.1.2產(chǎn)品描述，涉及產(chǎn)品名稱、劑型、合用劑量和待驗(yàn)證基準(zhǔn)批統(tǒng)計(jì)的版本；4.4.1.3過程流程圖闡明核心過程環(huán)節(jié)以及監(jiān)控的核心過程參數(shù)；4.4.1.4原料列表，涉及參考原則和物料代碼（如物料清單）；4.4.1.5參加驗(yàn)證的設(shè)備和設(shè)施列表；以及與否通過確認(rèn)；4.4.1.6全部用于驗(yàn)證的測(cè)試設(shè)備儀表都應(yīng)當(dāng)在校驗(yàn)使用期內(nèi)；4.4.1.7產(chǎn)品的定義：成品的原則；中間過程控制原則；已有藥品的相等性。4.4.1.8核心過程參數(shù)和操作范疇，涉及對(duì)其范疇的理由闡明或包含理由闡明的其它參考文獻(xiàn)；4.4.1.9可接受原則；4.4.1.10取樣計(jì)劃，涉及取樣方式、取樣點(diǎn)的數(shù)量及樣品量，附隨特殊取樣及操作規(guī)定；4.4.1.11穩(wěn)定性測(cè)試規(guī)定；若無規(guī)定，方案須包含對(duì)這一決定的評(píng)定理由；4.4.1.12統(tǒng)計(jì)和評(píng)定成果的辦法（如：統(tǒng)計(jì)分析）；4.4.1.13對(duì)均勻性研究的規(guī)定或現(xiàn)行研究的參考；4.4.1.14驗(yàn)證方案須清晰定義實(shí)驗(yàn)條件并且闡明在驗(yàn)證中如何達(dá)成這些條件。4.4.2驗(yàn)證報(bào)告內(nèi)容：4.4.2.1題目、同意日期和文獻(xiàn)編號(hào)；4.4.2.2驗(yàn)證目的和范疇4.4.2.3實(shí)驗(yàn)實(shí)施的描述4.4.2.4成果總結(jié)；4.4.2.5成果分析；4.4.2.6結(jié)論4.4.2.7偏差和解決辦法；4.4.2.8附件（涉及原始數(shù)據(jù)）；4.4.2.9參考資料（涉及驗(yàn)證方案號(hào)和版本號(hào)）；4.4.2.10對(duì)需要糾正缺點(diǎn)的建議。生產(chǎn)工藝的再驗(yàn)證生產(chǎn)工藝的再驗(yàn)證重要針對(duì)下列兩種狀況：4.5.1當(dāng)發(fā)生可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更或出現(xiàn)異常狀況時(shí)，應(yīng)通過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定擬定與否需進(jìn)行再驗(yàn)證以及擬定再驗(yàn)證的范疇和程度?？赡苄枰M(jìn)行再驗(yàn)證的狀況涉及但不局限于：4.5.1.1核心起始物料的變更（可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的物理性質(zhì)如密度、粘度或粒度分布）；4.5.1.2核心起始物料生產(chǎn)商的變更；4.5.1.3包裝材料的變更（例如塑料替代玻璃）；4.5.1.4擴(kuò)大或減小生產(chǎn)批量；4.5.1.5技術(shù)、工藝、或工藝參數(shù)的變更（例如混合時(shí)間的變化或干燥溫度的變化）；4.5.1.6設(shè)備的變更（例如增加了自動(dòng)檢查系統(tǒng)）；設(shè)備上相似部件的替代普通不需要進(jìn)行再驗(yàn)證，但可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的狀況除外；4.5.1.7生產(chǎn)區(qū)域或公用系統(tǒng)的變更；4.5.1.8發(fā)生返工或再加工的批次；4.5.1.9生產(chǎn)工藝從一種公司、工廠或建筑轉(zhuǎn)移到其它公司、工廠或建筑；4.5.1.10重復(fù)出現(xiàn)的不良工藝趨勢(shì)或IPC偏差、產(chǎn)品質(zhì)量問題、或超標(biāo)成果（這些狀況下應(yīng)先擬定并消除引發(fā)質(zhì)量問題的因素，之后再進(jìn)行再驗(yàn)證）；4.5.1.11異常狀況（例如，在自檢過程中或工藝數(shù)據(jù)趨勢(shì)分析中發(fā)現(xiàn)的）。4.5.2周期性的再驗(yàn)證生產(chǎn)工藝在完畢初次驗(yàn)證之后，應(yīng)定時(shí)進(jìn)行再驗(yàn)證以擬定它們?nèi)员３烛?yàn)證狀態(tài)并仍能滿足規(guī)定，再驗(yàn)證的頻率能夠由公司根據(jù)產(chǎn)品、劑型等因素自行制訂。周期性的再驗(yàn)證能夠采用同時(shí)驗(yàn)證的方式、回想性驗(yàn)證的方式或兩者相結(jié)合的方式進(jìn)行，方式的選擇應(yīng)基于品種和劑型的風(fēng)險(xiǎn)。如果采用回想性的驗(yàn)證方式，回想時(shí)需要考慮下列內(nèi)容：4.5.2.1批生產(chǎn)過程統(tǒng)計(jì)和包裝過程統(tǒng)計(jì)；4.5.2.2過程控制圖表；4.5.2.3以往數(shù)據(jù)資料；4.5.2.4變更控制統(tǒng)計(jì)（如工藝過程、儀器、設(shè)備和設(shè)施）；4.5.2.5工藝過程的性能體現(xiàn)（如工