仿制藥一致性評(píng)價(jià)中溶出度試驗(yàn)方法的探討

仿制藥一致性評(píng)價(jià)中溶出度實(shí)驗(yàn)辦法的探討

作者：李帥龔前飛廖萍張景辰陳桂良

來(lái)源：《上海醫(yī)藥》第03期

摘要通過(guò)分析仿制藥一致性評(píng)價(jià)中采用的溶出度實(shí)驗(yàn)辦法的現(xiàn)狀，比較美國(guó)藥典和中國(guó)藥典中的溶出度實(shí)驗(yàn)辦法，重點(diǎn)介紹美國(guó)藥典中的溶出度實(shí)驗(yàn)辦法的開(kāi)發(fā)與驗(yàn)證，以期為仿制藥一致性評(píng)價(jià)提供適宜的溶出度實(shí)驗(yàn)辦法。參考美國(guó)藥典有關(guān)規(guī)定構(gòu)建溶出度實(shí)驗(yàn)辦法可有效提高仿制藥一致性評(píng)價(jià)的合規(guī)性和效率。

核心詞溶出度美國(guó)藥典中國(guó)藥典一致性評(píng)價(jià)

中圖分類(lèi)號(hào)：R951文獻(xiàn)標(biāo)記碼：C文章編號(hào)：1006-1533（）03-0024-05

Thediscussionofdissolutiontestmethodsinconsistencyevaluationforgenerics

LIShuai*，GONGQianfei，LIAOPing，ZHANGJingchen，CHENGuiliang**（ShanghaiCenterforDrugEvaluationandInspection，Shanghai03，China）

ABSTRACTThedissolutiontestmethodsbetweenChinesePharmacopoeiaandUnitedStatesPharmacopoeia（USP）werecomparedbyanalyzingthecurrentsituationofthedissolutiontestmethodsadoptedinconsistencyevaluationforgenericsandthedevelopmentandvalidationofdissolutiontestmethodsinUSPwerefocusedonsoastoprovidesuitabledissolutiontestmethodsfortheconsistencyevaluationofgenerics.ThedissolutiontestmethodsestablishedbyreferringtotherelatedrequirementsofUSPcaneffectivelyimprovethecomplianceandefficiencyoftheconsistencyevaluationofgenerics.

KEYWORDSdissolution；UnitedStatesPharmacopoeia；ChinesePharmacopoeia；consistencyevaluation

溶出度實(shí)驗(yàn)是檢查藥品質(zhì)量的核心項(xiàng)目[1]，在仿制藥一致性評(píng)價(jià)中起著核心作用[2]，各重要國(guó)家的藥典均收載了溶出度實(shí)驗(yàn)的操作辦法、裝置、條件和評(píng)價(jià)等內(nèi)容，用于規(guī)范溶出度實(shí)驗(yàn)的測(cè)定和有關(guān)質(zhì)量原則的開(kāi)發(fā)。藥典中有關(guān)溶出度實(shí)驗(yàn)的技術(shù)規(guī)定對(duì)開(kāi)展仿制藥一致性評(píng)價(jià)有重要的指導(dǎo)意義和參考價(jià)值。

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（下列簡(jiǎn)稱(chēng)為“總局”）自以來(lái)先后公布了《普通口服固體制劑溶出度實(shí)驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》[3]、《藥品溶出度儀機(jī)械驗(yàn)證指導(dǎo)原則》[4]和《普通口服固體制劑溶出曲線測(cè)定與比較指導(dǎo)原則》[5]等溶出度有關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則，用于指導(dǎo)和規(guī)范公司的仿制藥開(kāi)發(fā)及其質(zhì)量控制。然而調(diào)研發(fā)現(xiàn)，美國(guó)除有類(lèi)似的技術(shù)指導(dǎo)原則指導(dǎo)溶出度實(shí)驗(yàn)外，美國(guó)藥典中對(duì)溶出度實(shí)驗(yàn)有更為全方面的技術(shù)規(guī)范和指導(dǎo)內(nèi)容。因此，本文通過(guò)分析仿制藥一致性評(píng)價(jià)中采用的溶出度實(shí)驗(yàn)辦法的現(xiàn)狀，比較美國(guó)藥典和中國(guó)藥典中的溶出度實(shí)驗(yàn)辦法，重點(diǎn)介紹美國(guó)藥典中有關(guān)溶出度實(shí)驗(yàn)辦法開(kāi)發(fā)與驗(yàn)證的內(nèi)容，以期為仿制藥一致性評(píng)價(jià)提供溶出度實(shí)驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)，也為修訂和完善中國(guó)藥典中有關(guān)溶出度實(shí)驗(yàn)有關(guān)原則提供借鑒和參考。

1仿制藥一致性評(píng)價(jià)中采用的溶出度實(shí)驗(yàn)辦法的現(xiàn)狀分析

1.1溶出度實(shí)驗(yàn)辦法應(yīng)用的廣泛性

根據(jù)總局5月公布的《總局有關(guān)貫徹〈國(guó)務(wù)院辦公廳有關(guān)開(kāi)展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見(jiàn)〉有關(guān)事項(xiàng)的公示（第106號(hào)）》[6]的規(guī)定，底前須完畢仿制藥一致性評(píng)價(jià)的品種共有289種（下列簡(jiǎn)稱(chēng)為“289品種”），其中90%以上為口服固體片劑和膠囊劑。

在289品種中，有223種品種采用溶出度實(shí)驗(yàn)辦法進(jìn)行質(zhì)量控制，占總品種數(shù)的77%，所用溶出度實(shí)驗(yàn)裝置涉及籃法、槳法和小杯法，以用槳法的品種數(shù)最多，占223種品種的近48%。

1.2溶出度實(shí)驗(yàn)辦法應(yīng)用的客觀性

289品種均為《國(guó)家基本藥品目錄（）》中的化學(xué)仿制藥口服固體制劑。根據(jù)國(guó)家基本藥品遴選條件，289品種應(yīng)符合防治必需、安全有效、價(jià)格合理、使用方便、中西藥并重、基本保障、臨床首選和基層能夠配備的規(guī)定[7]，因此這些品種應(yīng)有可靠的質(zhì)量保障，制訂嚴(yán)謹(jǐn)?shù)馁|(zhì)量原則是提高它們質(zhì)量水平的客觀需要。

通過(guò)查閱289品種的公開(kāi)的質(zhì)量原則發(fā)現(xiàn)，多數(shù)品種已被中國(guó)藥典收載，僅有30種品種未被中國(guó)藥典收載，約占總品種數(shù)的10%。根據(jù)總局8月公布的《有關(guān)公司開(kāi)展289目錄內(nèi)仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)基本狀況信息》[8]，在未被中國(guó)藥典收載的30種品種中，公司臨時(shí)全部選擇放棄開(kāi)展一致性評(píng)價(jià)的品種為雙氯芬酸鈉緩釋膠囊劑（Ⅲ）和鹽酸克林霉素片，公司臨時(shí)選擇不放棄開(kāi)展一致性評(píng)價(jià)、但尚未開(kāi)展評(píng)價(jià)的品種為環(huán)孢素膠囊劑和雙氯芬酸鈉緩釋片（Ⅴ），其它26種品種都有公司在開(kāi)展一致性評(píng)價(jià)。其中，地紅霉素腸溶片和地紅霉素腸溶膠囊劑尚無(wú)公開(kāi)的質(zhì)量原則可作參考；聯(lián)苯雙酯片和制霉素片的公開(kāi)的國(guó)標(biāo)分別在化藥地標(biāo)升國(guó)標(biāo)第十冊(cè)和部頒抗生素藥分冊(cè)中，但原則中無(wú)溶出度或崩解時(shí)限檢查項(xiàng)，而持有聯(lián)苯雙酯片同意文號(hào)的公司數(shù)有61家，開(kāi)展一致性評(píng)價(jià)的公司數(shù)為12家，持有制霉素片同意文號(hào)的公司數(shù)有18家，開(kāi)展一致性評(píng)價(jià)的公司數(shù)為6家。開(kāi)展一致性評(píng)價(jià)的公司數(shù)較多，制訂適宜的溶出度質(zhì)量原則能為公司提供參考和指導(dǎo)，是開(kāi)展一致性評(píng)價(jià)的客觀需要。

1.3溶出度實(shí)驗(yàn)辦法應(yīng)用的必要性

根據(jù)總局公布的《化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)申報(bào)資料規(guī)定（試行）》[9]，對(duì)制劑質(zhì)量控制的分析辦法，須提供質(zhì)量原則中各項(xiàng)目的檢查辦法及其篩選、優(yōu)化過(guò)程并與其它重要藥典收載的實(shí)驗(yàn)辦法進(jìn)行列表比較。本文統(tǒng)計(jì)了289品種中被中國(guó)藥典收載、但無(wú)溶出度檢查項(xiàng)的品種，并列出了美國(guó)藥典、英國(guó)藥典和日本藥典中同品種的溶出度實(shí)驗(yàn)辦法和規(guī)定程度（表1）。其中熊去氧膽酸片，美國(guó)藥典、英國(guó)藥典和日本藥典收載的該品種的質(zhì)量原則中都有溶出度檢查項(xiàng)，但中國(guó)藥典中無(wú)此檢查項(xiàng)。經(jīng)查閱發(fā)現(xiàn)，熊去氧膽酸為生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)分類(lèi)2類(lèi)藥品[10]，溶出可能為體內(nèi)吸取限速環(huán)節(jié)，在其質(zhì)量原則中設(shè)立溶出度檢查項(xiàng)更有助于該品種的質(zhì)量控制，而參考國(guó)外藥典原則可為該品種溶出度實(shí)驗(yàn)辦法的建立與開(kāi)發(fā)提供參考和根據(jù)。

根據(jù)總局仿制藥質(zhì)量與療效一致性評(píng)價(jià)辦公室公布的《有關(guān)公開(kāi)征求〈可豁免或簡(jiǎn)化人體生物等效性實(shí)驗(yàn)（BE）品種〉意見(jiàn)的告知》[11]，擬對(duì)289品種中的58種品種予以豁免或簡(jiǎn)化人體生物等效性實(shí)驗(yàn)，對(duì)其中20種品種擬采用藥學(xué)辦法評(píng)價(jià)一致性，豁免生物等效性實(shí)驗(yàn)；另20種品種也擬采用藥學(xué)辦法評(píng)價(jià)一致性，但公司須自證屬生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)分類(lèi)1或3類(lèi)藥品，并根據(jù)《人體生物等效性實(shí)驗(yàn)豁免指導(dǎo)原則》提交溶解度、滲入性和溶出度等有關(guān)研究資料。由此可見(jiàn)，對(duì)擬申請(qǐng)生物等效性實(shí)驗(yàn)豁免的品種，溶出度是仿制藥一致性評(píng)價(jià)的必要質(zhì)量控制手段。

2中美藥典中有關(guān)溶出度實(shí)驗(yàn)的內(nèi)容及比較

美國(guó)藥典中除有通則711溶出度和通則724藥品釋放度外，尚有通則1092溶出度實(shí)驗(yàn)開(kāi)發(fā)與驗(yàn)證、通則1094膠囊劑溶出度測(cè)定與有關(guān)質(zhì)量屬性和通則1087固有溶出度——轉(zhuǎn)碟法與固定碟法的溶出度實(shí)驗(yàn)辦法3個(gè)通則。通則1094討論了影響膠囊劑溶出度測(cè)定成果的有關(guān)質(zhì)量性質(zhì)，涉及膠囊劑類(lèi)型、生產(chǎn)和包裝對(duì)溶出度測(cè)定的影響以及明膠膠囊的交聯(lián)反映、溶出度測(cè)定辦法設(shè)計(jì)、辦法學(xué)驗(yàn)證、開(kāi)始點(diǎn)的建議和核心質(zhì)量性質(zhì)6部分內(nèi)容，為膠囊劑溶出度實(shí)驗(yàn)辦法的開(kāi)發(fā)與驗(yàn)證提供了參考。通則1087討論了表面積固定的非崩解壓縮物在給定溶劑介質(zhì)中溶出速率的測(cè)定辦法，固有溶出速率測(cè)定在新化學(xué)實(shí)體藥品開(kāi)發(fā)過(guò)程中有時(shí)能夠用來(lái)預(yù)測(cè)生物運(yùn)用度，因此非常重要。通則1092介紹了溶出度實(shí)驗(yàn)辦法的開(kāi)發(fā)與驗(yàn)證過(guò)程，對(duì)口服固體制劑開(kāi)發(fā)含有廣泛的指導(dǎo)意義和實(shí)用價(jià)值，稍后將作重點(diǎn)介紹。

美國(guó)藥典中的溶出度實(shí)驗(yàn)辦法涉及通則711和724，通則711與歐洲藥典、日本藥典的對(duì)應(yīng)內(nèi)容基本一致，介紹了通用性溶出度實(shí)驗(yàn)裝置、測(cè)定辦法和成果鑒定等內(nèi)容；通則724重要介紹了用于測(cè)定透皮貼劑的藥品釋放或溶出的實(shí)驗(yàn)裝置、測(cè)定辦法和成果鑒定等內(nèi)容。美國(guó)藥典中收載的用于溶出或釋放實(shí)驗(yàn)的裝置有7種，中國(guó)藥典收載了5種，未收載的是往復(fù)筒法和流通池法（表2）。從成果鑒定來(lái)看，中國(guó)藥典與美國(guó)藥典存在一定的差別。中美藥典對(duì)溶出規(guī)定程度（quantity，Q值）的定義不同，中國(guó)藥典中的Q值普通指溶出規(guī)定程度，而美國(guó)藥典中的Q值為進(jìn)一步擬定溶出規(guī)定程度的數(shù)值，并不是指溶出規(guī)定程度本身。

中國(guó)藥典將溶出度和釋放度的測(cè)定辦法合并為一種通則（通則931溶出度與釋放度測(cè)定法）。隨著總局加入人用藥品注冊(cè)技術(shù)規(guī)定國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議，中國(guó)藥典與美國(guó)藥典、歐洲藥典和日本藥典等國(guó)外重要藥典中的溶出度有關(guān)內(nèi)容的協(xié)調(diào)適應(yīng)有了外部條件的支持，分辨溶出實(shí)驗(yàn)的通用性辦法和特殊性辦法更有助于與國(guó)際接軌。

3美國(guó)藥典中的通則1092的重要內(nèi)容介紹

美國(guó)藥典中的通則1092介紹了溶出度實(shí)驗(yàn)辦法的開(kāi)發(fā)與驗(yàn)證過(guò)程，重要用于口服固體制劑。該通則的重要內(nèi)容涉及：①前期評(píng)定；②辦法的開(kāi)發(fā)；③分析階段；④自動(dòng)化；⑤驗(yàn)證；⑥可接受原則。

3.1前期評(píng)定

前期評(píng)定重要從原料藥、濾膜、介質(zhì)和裝置4個(gè)方面進(jìn)行考慮。

測(cè)定原料藥的理化特性是選擇適宜的溶出介質(zhì)的環(huán)節(jié)之一。要擬定溶出介質(zhì)的構(gòu)成，重要的是先評(píng)定緩沖液及其pH以及不同的表面活性劑（如需要的話）對(duì)藥品的溶解度和穩(wěn)定性的影響。在擬定藥品活性成分穩(wěn)定性滿足測(cè)定辦法規(guī)定的前提下，推薦選擇不少于3種不同pH如pH1.2、4.5和6.8的溶出介質(zhì)進(jìn)行溶出曲線考察。

過(guò)濾是樣品解決的核心環(huán)節(jié)，目的是去除溶液中未溶解的藥品和輔料。過(guò)濾材料必須與溶出介質(zhì)和藥品相容，孔徑范疇普通為0.20～70μm。需評(píng)定過(guò)濾器對(duì)藥品的吸附狀況。由于過(guò)濾材料可能吸附藥品，因此應(yīng)對(duì)過(guò)濾材料影響藥品回收率的狀況進(jìn)行具體分析。濾出液中因過(guò)濾器而損失的藥品比例可能取決于藥品濃度，因此應(yīng)評(píng)定樣品溶液在預(yù)期濃度范疇內(nèi)不同濃度下的吸附干擾程度。

開(kāi)發(fā)的溶出度實(shí)驗(yàn)辦法應(yīng)滿足漏槽條件，即溶出介質(zhì)體積最少為藥品飽和溶液體積的3倍。慣用的溶出介質(zhì)有稀鹽酸溶液、pH1.2～7.5的磷酸鹽或醋酸鹽緩沖液、模擬胃或腸液和水?；@法和槳法的溶出介質(zhì)體積普通為500～1000ml。

溶出度實(shí)驗(yàn)裝置的選擇須考慮藥品的處方和制劑的體外行為，普通首選藥典通則推薦的裝置（表3）。

3.2辦法的開(kāi)發(fā)

在開(kāi)發(fā)溶出度實(shí)驗(yàn)辦法過(guò)程中，應(yīng)研究變異產(chǎn)生的來(lái)源并盡量減少變異性，開(kāi)發(fā)內(nèi)容則重要涉及脫氣、沉降籃、攪拌轉(zhuǎn)速、研究設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)解決和溶出辦法評(píng)定。

氣泡可能會(huì)妨礙溶出，從而影響實(shí)驗(yàn)成果的可靠性。難溶性藥品對(duì)氣泡的干擾最為敏感，因此測(cè)定這類(lèi)制劑的溶出度時(shí)須考慮脫氣，典型的脫氣辦法涉及加熱、過(guò)濾和短時(shí)間抽真空。

采用籃法測(cè)定溶出度時(shí)，沉降籃慣用于調(diào)節(jié)可能會(huì)漂浮的制劑的浮力。普通，沉降籃用于維持制劑在溶出杯的底部，也用于避免制劑（如薄膜衣片）黏附于溶出杯壁。

對(duì)速釋膠囊劑或片劑，采用籃法時(shí)的攪拌轉(zhuǎn)速常為50～100r/min，采用槳法時(shí)的攪拌轉(zhuǎn)速常為50或75r/min，使用其它攪拌轉(zhuǎn)速應(yīng)提供對(duì)應(yīng)的根據(jù)。采用往復(fù)筒法時(shí)使用的浸率范疇為5～30浸/min。采用流通池法時(shí)的原則流速為4、8或16ml/min。

研究設(shè)計(jì)涉及取樣時(shí)間點(diǎn)、觀察、取樣和清洗4部分內(nèi)容。①溶出時(shí)間點(diǎn)多通過(guò)對(duì)溶出曲線數(shù)據(jù)的評(píng)定來(lái)擬定。速釋制劑的溶出時(shí)間普通為30～60min，多數(shù)狀況下采用單點(diǎn)測(cè)定即可滿足藥典的規(guī)定。對(duì)緩釋制劑，最少應(yīng)取3個(gè)時(shí)間點(diǎn)測(cè)定以防劑量?jī)A瀉，需達(dá)成完全釋放來(lái)繪制體外釋放曲線（>80%）；對(duì)遲釋制劑，普通需進(jìn)行最少2個(gè)時(shí)間點(diǎn)的測(cè)定，因此在開(kāi)發(fā)階段應(yīng)評(píng)定整個(gè)溶出曲線數(shù)據(jù)。相似因子不合用于15min內(nèi)溶出超出85%的制劑。采用相似因子法比較溶出曲線相似性時(shí)需有多個(gè)時(shí)間點(diǎn)，當(dāng)平均溶出度（n=12）低于85%時(shí)最少應(yīng)取2個(gè)時(shí)間點(diǎn)，而在平均溶出度超出85%時(shí)可只取一種時(shí)間點(diǎn)。②目測(cè)觀察和統(tǒng)計(jì)制劑的溶出或崩解行為能夠預(yù)測(cè)藥品處方或生產(chǎn)過(guò)程中的變量，在溶出度實(shí)驗(yàn)辦法開(kāi)發(fā)和藥品處方優(yōu)化過(guò)程中特別有用。③取樣位置必須符合藥典的規(guī)定。不優(yōu)選補(bǔ)液，由于制劑單位可能會(huì)在溶出介質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中受到干擾，但當(dāng)不滿足漏槽條件時(shí)則必須進(jìn)行補(bǔ)液。④應(yīng)重點(diǎn)評(píng)定實(shí)驗(yàn)之間的清洗過(guò)程。變化溶出介質(zhì)和（或）制劑時(shí)必須進(jìn)行清洗，殘留在溶出杯中的物質(zhì)會(huì)影響實(shí)驗(yàn)成果。

溶出度實(shí)驗(yàn)辦法由實(shí)驗(yàn)裝置、溶出介質(zhì)和實(shí)驗(yàn)條件構(gòu)成，其應(yīng)對(duì)核心質(zhì)量屬性的變化敏感，且耐用性強(qiáng)、重復(fù)性好，可用于日常測(cè)定并在各實(shí)驗(yàn)室使用。

溶出度實(shí)驗(yàn)成果通過(guò)累積速率或分?jǐn)?shù)速率來(lái)評(píng)定。國(guó)內(nèi)普通采用累積速率來(lái)評(píng)定，數(shù)據(jù)解決時(shí)需考慮某些有關(guān)因素（表4）。

3.3分析階段

分析階段涉及樣品解決和分析過(guò)程。分光光度法和高效液相色譜（highperformanceliquidchromatography，HPLC）法是最慣用的分析辦法。分析階段的重要內(nèi)容涉及樣品解決、過(guò)濾、離心、分析辦法、分光光度法或HPLC法測(cè)定。

從溶出介質(zhì)抽取出的樣品需進(jìn)一步解決以滿足分析辦法測(cè)定的規(guī)定，如過(guò)濾除去未溶解的樣品顆粒或避光、低溫貯存樣品等。

過(guò)濾應(yīng)重點(diǎn)考察濾膜的相容性。

不優(yōu)選對(duì)樣品進(jìn)行離心操作，因素是在藥品固體移除之前，藥品微粒與上清液會(huì)形成濃度梯度，由此產(chǎn)生的能量可能造成藥品微粒進(jìn)一步溶出。

溶出樣品的含量測(cè)定慣用分光光度法或HPLC法，兩法各有優(yōu)勢(shì)（表5）。

3.4自動(dòng)化

自動(dòng)化的溶出實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)能夠多個(gè)方式和水平進(jìn)行配備，實(shí)驗(yàn)的準(zhǔn)備、取樣和設(shè)立取樣點(diǎn)、清洗均可實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化，重要內(nèi)容涉及溶出介質(zhì)的配制、樣品引入和計(jì)時(shí)、取樣和過(guò)濾、清洗、操作軟件和計(jì)算成果、常見(jiàn)偏差分析。

自動(dòng)化的溶出實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)所用的溶出介質(zhì)普通通過(guò)稀釋濃縮物來(lái)制備。濃縮物的理化穩(wěn)定性以及使用期間稀釋液的均一性是重要的考慮因素。

自動(dòng)化的樣品導(dǎo)入和試樣移取較手動(dòng)更有優(yōu)勢(shì)，能減少實(shí)驗(yàn)間隔期溶出杯之間記時(shí)的變異性。

自動(dòng)取樣可替代手動(dòng)取樣，特別適合于多個(gè)時(shí)間點(diǎn)的取樣。籃法和槳法的取樣位置應(yīng)在攪拌裝置的頂端至溶出介質(zhì)表面的中點(diǎn)。取樣探針應(yīng)從取樣位置取樣。多個(gè)取樣時(shí)間點(diǎn)的消耗取樣可用等體積的新溶出介質(zhì)進(jìn)行補(bǔ)充。當(dāng)取樣量體積超出溶出介質(zhì)總體積的1%時(shí)對(duì)測(cè)定的影響較大。取樣和移液設(shè)備對(duì)溶出藥品的吸附作用也需考慮。

推薦在取樣時(shí)間之間和管路運(yùn)行狀態(tài)時(shí)評(píng)定清洗和沖洗的有效性。

3.5驗(yàn)證

實(shí)驗(yàn)辦法驗(yàn)證的重要內(nèi)容涉及專(zhuān)屬性、線性及其范疇、精密度、精確度或回收率、耐用性、樣品及原則溶液的穩(wěn)定性，參考了美國(guó)藥典中和人用藥品注冊(cè)技術(shù)規(guī)定國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議的有關(guān)分析辦法驗(yàn)證的內(nèi)容，此處不作詳述。

3.6可接受原則

可接受原則和時(shí)間點(diǎn)應(yīng)有分辨力。溶出度實(shí)驗(yàn)成果可用于進(jìn)行核心臨床實(shí)驗(yàn)申請(qǐng)的數(shù)據(jù)之一，當(dāng)溶出速率明顯影響生物運(yùn)用度時(shí)，溶出度實(shí)驗(yàn)成果和可接受原則應(yīng)能分辨不可接受的生物運(yùn)用度的藥品批次。當(dāng)藥品處方和生產(chǎn)工藝的變化明顯影響藥品溶出且這些變化不受質(zhì)量原則控制時(shí)，溶出度實(shí)驗(yàn)成果和可接受原則應(yīng)能分辨這些變化。

溶出度實(shí)驗(yàn)成果的可接受原則是Q值，表達(dá)藥品在特定時(shí)間內(nèi)溶出的標(biāo)示比例。速釋制劑的Q值普通為75%～80%，普通不超出80%。

遲釋片劑或膠囊劑的溶出度實(shí)驗(yàn)分為兩部分，第一部分制劑暴露在酸性介質(zhì)中，第二部分制劑暴露在緩沖液介質(zhì)中。酸性介質(zhì)慣用0.1mol/L的鹽酸溶液，普通在酸性介質(zhì)中放置2h；緩沖液介質(zhì)慣用pH6.8的磷酸鹽緩沖液，普通在緩沖液介質(zhì)中放置45min。放置的時(shí)間應(yīng)根據(jù)制劑特性而定。對(duì)遲釋制劑，應(yīng)通過(guò)評(píng)定整個(gè)溶出曲線來(lái)擬定Q值和取樣時(shí)間點(diǎn)。

緩釋制劑溶出度實(shí)驗(yàn)的持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，最少應(yīng)選用3個(gè)特定的時(shí)間點(diǎn)。早期時(shí)間點(diǎn)為1～2h，批示與否有劑量?jī)A瀉的可能；中間時(shí)間點(diǎn)定義制劑的體外釋放曲線；最后時(shí)間點(diǎn)用來(lái)批示藥品與否完全釋放。應(yīng)通過(guò)評(píng)定整個(gè)實(shí)驗(yàn)持續(xù)時(shí)間的溶出曲線來(lái)擬定時(shí)間點(diǎn)。

4結(jié)語(yǔ)

美國(guó)藥典中的通則1092對(duì)藥品溶出度實(shí)驗(yàn)辦法的開(kāi)發(fā)與驗(yàn)證有廣泛的指導(dǎo)意義。隨著國(guó)內(nèi)仿制藥一致性評(píng)價(jià)推動(dòng)的進(jìn)一步，采用國(guó)際通行的原則和規(guī)范構(gòu)建完善的溶出度有關(guān)原則及實(shí)驗(yàn)辦法有助于增進(jìn)仿制藥的開(kāi)發(fā)、提高仿制藥的質(zhì)量、提高仿制藥一致性評(píng)價(jià)的通過(guò)概率，也有助于公司在國(guó)內(nèi)外同時(shí)申報(bào)。

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