醫(yī)院培訓(xùn)課件：《急診臨床醫(yī)生的科研與職業(yè)規(guī)劃》

急診臨床醫(yī)生的科研與職業(yè)規(guī)劃江華，醫(yī)學(xué)博士，副教授四川省人民醫(yī)院創(chuàng)傷代謝組多學(xué)科實驗室副主任，創(chuàng)傷外科副主任醫(yī)師；電子科技大學(xué)碩士研究生導(dǎo)師；北京協(xié)和醫(yī)院、三醫(yī)大燒傷研究所客座教授中國醫(yī)師協(xié)會營養(yǎng)醫(yī)師專業(yè)委員會常務(wù)委員，胰腺病學(xué)專委會急性胰腺炎學(xué)組委員中國抗癌協(xié)會腫瘤營養(yǎng)與支持治療專業(yè)委員會副秘書長兼化療營養(yǎng)學(xué)組副組長中華醫(yī)學(xué)會腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學(xué)分會青年委員兼老年營養(yǎng)學(xué)組委員中國老年醫(yī)學(xué)學(xué)會營養(yǎng)與食品安全分會常委兼青年委員會副主任委員美國創(chuàng)傷外科學(xué)會

會士（Fellow

of

American

Association

for

Surgery

of

Trauma)《Burns&Trauma》、《中華燒傷雜志》、《中國循證醫(yī)學(xué)雜志》、《腫瘤代謝與營養(yǎng)電子雜志》編委；《中華急診醫(yī)學(xué)雜志》、Critical

Care、Nutrition：特邀審稿人主要從事代謝組學(xué)、計算生物學(xué)、復(fù)雜生物系統(tǒng)建模、腫瘤代謝與營養(yǎng)、循證醫(yī)學(xué)和創(chuàng)傷危重病研究

主持國家級和省部級科研項目四項國內(nèi)、外學(xué)術(shù)期刊發(fā)表論文90篇，其中SCI論文17篇獲得“四川省衛(wèi)計委學(xué)科帶頭人后備人選”榮譽稱號、四川省衛(wèi)計委“創(chuàng)業(yè)青年獎”主（副）編專著3部，作為核心編委編撰全國性臨床指南和操作規(guī)范5部，主編醫(yī)學(xué)科普書籍2部臨床VS科研當(dāng)醫(yī)生需要做科研嗎？臨床技術(shù)的進步與臨床醫(yī)師的科研努力密不可分美國，1967年口服營養(yǎng)Oralfood靜脈營養(yǎng)PNDudrickWilmoreVar&Rhoads.SurgForum.1967先天性腹壁缺損腸狹窄靜脈營養(yǎng)Firstbaby示意圖WilmoreDWDudrickSJ.JAMA.1968;203:860-4美國，1968年先天性腹壁缺損腸狹窄靜脈營養(yǎng)FirstbabyWilmoreDW&DudrickSJ.JAMA.1968;203:860-4Wilmore醫(yī)師和患兒美國，1968年中國：1965－1979曾憲九

教授開拓、創(chuàng)新、持之以恒從臨床提出需要靜脈營養(yǎng)創(chuàng)建外科代謝與營養(yǎng)實驗室(1962-)中國第一篇臨床營養(yǎng)論文蔣朱明,朱

預(yù)，張思源，曾憲九.中華外科雜志,1979；17：40-43

(ChineseJSurg).1979;17(1):40-3PMID:1218001914-1985

中國臨床營養(yǎng)學(xué)科的起源

1965－1979年用經(jīng)鎖骨下靜脈中心靜脈插管(曾憲九、費立民、蔣朱明)或經(jīng)股靜脈中心靜脈插管(吳肇光及其同事)依靠國產(chǎn)藥物輸入高濃度葡萄糖水解蛋白和部分維生素為少量慢性腸梗阻、腸瘺等重癥患者提供營養(yǎng)支持中國臨床營養(yǎng)的起源：1965年–1970年

第一個頂峰：創(chuàng)傷營養(yǎng)支持治療獲得成果Wt.FistulaoutputNitrogenbalanceCalorieintakePN+EN1979-6-15病例中國臨床營養(yǎng)學(xué)科：1990－200413問題及提問題的方式永遠比技術(shù)本身更重要。作研究最重要的是根據(jù)研究問題確定技術(shù)方法檢索分析發(fā)現(xiàn)創(chuàng)新某一方面的研究以前都有什么人用什么方法做過？現(xiàn)在人們對這方面的研究有什么最新進展和認識？目前同一研究領(lǐng)域，不同的實驗室是否用了不同的方法展開研究，哪種方法更合理？通常只有回答了這三個問題，才能說對課題有了一定的了解。當(dāng)我們對學(xué)術(shù)領(lǐng)域中的某個課題產(chǎn)生興趣的時候可以這樣利用SCI學(xué)術(shù)研究中需要準備的信息資源圍繞著某一個課題，利用SCI數(shù)據(jù)庫幫助科研人員獲得：該課題的重要文獻的全文該研究領(lǐng)域中的高影響力學(xué)者的信息文獻中實驗相關(guān)的事實性數(shù)據(jù)該研究領(lǐng)域中的核心期刊、熱點課題研究成果如何向某種學(xué)術(shù)期刊投稿發(fā)表提高論文的引用跟蹤該研究領(lǐng)域的最新進展科研人員如何盡快獲得信息資源，從中獲取想法，激發(fā)思想充分利用SCI的個性化服務(wù)課題組利用人物、學(xué)科跟蹤進行學(xué)術(shù)研究利用SCI的分析檢索結(jié)果功能，對作者（Author）、研究機構(gòu)（InstitutionName）

進行分析，跟蹤國際上和您研究方向相同的學(xué)者的研究進展，并用E-mail和他們開展討論，獲取課題報告、論文、會議信息，關(guān)注各類研究基金會，爭取獲得國際基金研究合作項目，開展合作研究。實例：創(chuàng)傷代謝組研究引文追蹤

關(guān)鍵詞TraumaInjuryMetabonomicsMetabolomicsFingerprintingSevereDiseaseSpinalCordInjury實例：創(chuàng)傷代謝組研究的引文追蹤創(chuàng)傷代謝組研究的歷程2009.1-12脊髓損傷代謝組動物模型2010.1-3重度多發(fā)傷動態(tài)代謝軌跡問題提出2010.3-6創(chuàng)傷代謝軌跡設(shè)計成形）2013.6~今：結(jié)合代謝組學(xué)方法的多個臨床研究：重度顱腦損傷、創(chuàng)傷預(yù)后預(yù)測、食管癌、癌性急腹癥2016.9：兩個結(jié)合代謝組的創(chuàng)傷研究成果在美國創(chuàng)傷外科學(xué)會年會發(fā)布2017.8:第一個將探索機制與改善臨床預(yù)后的代謝組研究在J.Trauma發(fā)表本實驗室CMJ論文投稿UCSF/哈佛J.Trauma論文發(fā)表本實驗室CMJ論文發(fā)表UCSF/哈佛J.Trauma論文投稿2014.4PLOSONE2014.8CriticalCareJ.Trauma論文的局限性研討會主席提出了4個尖銳問題樣本時間序列問題：研究者的樣本是一“方便樣本”：即隨意選取的血漿采樣點，不能動態(tài)反應(yīng)患者傷后傷情變化動態(tài)，不能建立真正的監(jiān)測模型峰匹配問題：NMR波譜鑒定化合物是由波峰及其面積決定的，但作者未對其波峰鑒定方法做出恰當(dāng)說明事實上，作者未能采用恰當(dāng)方法對生存/死亡患者的代謝譜進行聚類-無法采用譜圖預(yù)測患者預(yù)后血漿的代謝譜與組織、器官中的代謝譜的關(guān)系總之，作者未能對NMR發(fā)現(xiàn)的物質(zhì)做出準確的定性和定量，也未對這些物質(zhì)隨時間變化的趨勢，及這種趨勢與患者生存或死亡的關(guān)系做出描述。J.Trauma論文的局限性作者的回答樣本時間序列問題：本研究的設(shè)計未考慮時間序列峰匹配問題：研究的物質(zhì)鑒定是從譜圖庫中隨意挑選的，不知道如何進行恰當(dāng)?shù)姆迤ヅ?，這是核磁共振波譜代謝組學(xué)的最大挑戰(zhàn)之一認為是樣本量過少導(dǎo)致無法精準聚類正在進行動物實驗，了解CSF，尿液，組織液中的代謝譜變化我們的看法我們的研究3正在解決這一問題我們的研究5設(shè)計，正準備解決這一問題作者沒能理解PLS的基本思想，數(shù)學(xué)模型選擇錯誤我們已經(jīng)做好設(shè)計的研究7準備解決的問題我們的研究能夠回答這些問題UCSF/Harvard研究組試圖達到的目標試圖將創(chuàng)傷患者結(jié)局與血漿NMR譜變化相關(guān)聯(lián)尋找biomarkers預(yù)測創(chuàng)傷結(jié)局UCSF/Harvard研究組已經(jīng)完成的工作初步建立了死亡/生存患者的血漿代謝譜圖初步尋找了一些小分子物質(zhì)，認為其是biomarkersUCSF/Harvard研究組被認為未解決的重要問題/方法學(xué)缺陷研究3:危重傷+多點采樣+泛函方程=代謝譜-結(jié)局時間序列隨意選取一個采樣點=無動態(tài)，不能反映傷情變化基于經(jīng)驗猜想解釋代謝譜圖=不能定性定量數(shù)學(xué)缺陷=未能成功進行傷情聚類辨識未建立血漿代謝譜與其他體液/組織譜關(guān)聯(lián)研究5：已知NMR譜圖+擬合函數(shù)=復(fù)雜體系定性定量PLS+泛函方程+時間序列模型=有效進行傷情聚類辨識能力研究7：hemorragicShock+各臟器插管+動態(tài)采血+方程=器官特異性代謝譜

基于NMR平臺探索代謝率導(dǎo)向的亞低溫治療降低重癥顱腦傷病死率的機制研究

重癥顱腦損傷的亞低溫治療亞低溫治療已經(jīng)廣泛地應(yīng)用于臨床的創(chuàng)傷性顱腦損傷患者（traumatic

brain

injury,

TBI）臨床證據(jù)顯示，發(fā)生重癥顱腦損傷后采取亞低溫治療有益于患者的預(yù)后。McIntyreLA,FergussonDA,HébertPC,et

al.

Prolongedtherapeutichypothermiaaftertraumaticbraininjuryinadults:asystematicreview.Jama.2003;289(22):2992-9.

但是。。。AndrewsPJ,SinclairHL,RodriguezA,et

al.Hypothermiaforintracranialhypertensionaftertraumaticbraininjury.NewenglandJournalofMedicine.2015;373(25):2403-12.思考降低體溫的目的在于降低代謝，并不是單純地減輕癥狀；降低代謝的目的在于腦保護，并不是降低某種損傷風(fēng)險；那何不直接依據(jù)代謝去降低代謝，從而達到腦保護的目的？RCT研究方案單盲隨機對照臨床研究（Level

1）研究對象：GCS評分3-8分的重癥TBI患者研究組（MTHT）：以靜息代謝率的50-60%為治療目標的亞低溫治療組對照組（BTHT）：以體溫32-35℃為治療目標的亞低溫治療組（BTHT組）。亞低溫干預(yù)5天，復(fù)溫時間48小時。主要臨床結(jié)局死亡率代謝組研究方案1H-NMR代謝組血液樣本：腦循環(huán)代謝池（頸靜脈）+體循環(huán)代謝池（鎖骨下靜脈）時間點：基線+干預(yù)后第1、3、7天NMR檢測：BrukerAvanceDRx600Metabolomics代謝組學(xué)(metabonomics/metabolomics)是研究關(guān)于生物體被擾動后其代謝產(chǎn)物(內(nèi)源性代謝物質(zhì))種類、數(shù)量及其變化規(guī)律的科學(xué)。Magnet:ExternalMagneticFieldB0NitrogenVesselN2Fill-inPortHeliumVesselHeFill-inPortOuterdewarB0SuperconductingCoilRTShimCoilsRTShimCannonHO-COCHON--H--HNHHHC=CH2HC–O--O–CH2-H3C–O--C=CHH3C–NS–CH3H3-CH2CC-CH2OC-CH3OH3C–CX–C–CH3H3C–M(Si,Li,Al,Ge…)HH1HNMRcan“see”

>1,000metabolitesinurine!(J.Nicholson)Metabolomics:ComplexMixture研究結(jié)果納入符合研究標準的亞低溫治療重癥TBI患者：MTHT組42例，BTHT組41例；患者平均年齡39.65±10.06歲，男性68.67%，GCS評分6.25±0.97

。8例MTHT組和6例BTHT組中獲取112份血液樣品納入NMR分析RMR&體溫變化圖1A:MTHT組與BTHT組亞低溫治療7天平均RMR（Mean±SD）變化情況。圖1B：MTHT組與BTHT組亞低溫治療7天平均體溫（Mean±SD）變化情況。PLS-DA模式判斷圖2A.MTHT組腦代謝池vs.體循環(huán)代謝池第7天PLS-DA模式判別得分圖圖2B.BTHT組腦代謝池vs.體循環(huán)代謝池第7天PLS-DA模式判別得分圖保護性代謝物

代謝產(chǎn)物生物學(xué)功能（HMDB）Jaccard系數(shù)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)琥珀酸半醛細胞信號傳導(dǎo);丁酸酯代謝組分;谷氨酸代謝組分;能量和能量存儲;膜完整性/穩(wěn)定性0.059N-乙酰天冬氨酰谷氨酸

0.053血清素

0.045褪黑激素色氨酸代謝組分;電子供體;酶輔因子0.038

L-多巴核黃素代謝成分;二苯乙烯，香豆素和木質(zhì)素生物合成的組分;酪氨酸代謝的組分0.038抗氧化物質(zhì)γ-谷氨酰半胱氨酸谷氨酸代謝組分;0.061谷胱甘肽代謝組分谷胱甘肽谷氨酸代謝組分;0.027谷胱甘肽代謝組分

激素17-表雌三醇

0.04216B-羥雌二醇細胞信號傳導(dǎo);0.025能量和能量存儲;激素;膜組分;膜完整性/穩(wěn)定性小結(jié)RCT臨床研究顯示，MTHT這一優(yōu)化亞低溫治療方案能夠降低重癥TBI患者的病死率。代謝組機制研究表明MTHT干預(yù)可有效改善腦代謝狀況。通過測定靜息代謝率，并將其設(shè)定為50-60%可以作為亞低溫治療的目標。

NMR代謝組可以作為一個動態(tài)高通量的工具用于TBI治療的臨床評估。經(jīng)典臨床研究的產(chǎn)生背景:

二十世紀中葉的臨床流行病學(xué)方法論通過采用DME——獲得真實、可靠、可應(yīng)用性結(jié)果設(shè)計（Design）——采用試驗性方法，以RCT為代表——金標準測量(Measure)——客觀指標、盲法、科學(xué)手段評價(Evaluate)——多因素分析、循證醫(yī)學(xué)理念

45RCT的局限性

研究對象經(jīng)過納入、排除標準的篩選，代表性較差，所獲得的療效不能代表疾病的全貌，其代表性及外部真實性有一定的局限性。倫理學(xué)問題。RCT設(shè)計可使半數(shù)病人未能接受新療法。安慰劑使用不當(dāng)或研究的某種有害致病危險因子若主動暴露于人體，違背倫理原則。更深層次的問題：獲得的所謂真實結(jié)果并非適合于所有病例個體-外部真實性問題?

什么是真實世界研究Real-worldstudy，RWS是在采用較大的樣本量，覆蓋具代表性的廣泛人群的基礎(chǔ)上，根據(jù)患者的實際病情和意愿非隨機地選擇治療措施，開展長期評價，并注重有意義的治療結(jié)局，以進一步評價干預(yù)措施的外部有效性和安全性。RWS與RCT

不同的臨床研究時期與不同的研究目標

RCT屬于藥物上市前研究關(guān)注效力研究（efficacytrials），即藥物與干預(yù)措施能否在理想、嚴格控制的環(huán)境下產(chǎn)生預(yù)期的效果。著重于內(nèi)部有效性，即期望獲得高質(zhì)量的研究證據(jù)然而：越高質(zhì)量的RCT結(jié)論，可能越缺乏臨床實際應(yīng)用價值基于RCT的Meta分析結(jié)果盡管看起來提高了證據(jù)質(zhì)量（1b-1a），但仍面臨巨大挑戰(zhàn)RWS屬于藥物上市后研究關(guān)注效果研究（effectivenesstrials）即評價藥物在真實臨床環(huán)境下的治療效果重在外部有效性，即期望獲得有更強臨床實用價值的證據(jù)。RWS:21stCenturyCuresAct2016年12月25日，美國國會公布了21世紀治愈法案（《21stCenturyCuresAct）》最終版該法案從提出到最終版推出，歷經(jīng)兩年多時間被認為將是具有革命性影響的、推動美國未來10年或更長時間內(nèi)生物醫(yī)學(xué)創(chuàng)新研發(fā)、疾病治療及大健康領(lǐng)域發(fā)展的法案法案的要點之一即是采用RWS取代RCT進行擴大適應(yīng)癥的批準2016年-RWS里程碑2016年12月25日，美國國會公布了21世紀治愈法案（21stCenturyCuresAct）》該法案從提出到一次次修改，再到這次最終版推出，歷經(jīng)兩年多時間，終于讓這一推動美國未來10年或更長時間內(nèi)生物醫(yī)學(xué)創(chuàng)新研發(fā)、疾病治療及大健康領(lǐng)域發(fā)展的法案落地生根。法案中提及RWS取代傳統(tǒng)臨床試驗進行擴大適應(yīng)癥的批準2016年-RWS里程碑結(jié)局測量指標及統(tǒng)計分析方法的選擇RCT：結(jié)局測量以一個事件（病死率、并發(fā)癥率，etc）為評價目標；嚴格控制數(shù)據(jù)采集、管理和分析過程；

采用常規(guī)統(tǒng)計學(xué)方法；RWS：結(jié)局測量多采用有廣泛臨床意義的指標；（病死率、復(fù)發(fā)率、傷殘程度、生活質(zhì)量等）嚴格控制數(shù)據(jù)采集、管理和分析過程；

采用多種統(tǒng)計學(xué)方法和數(shù)據(jù)挖掘方法；中美創(chuàng)傷救治體系比較：

基于三個創(chuàng)傷中心的數(shù)據(jù)挖掘研究2010年1月~12月全部重傷員（ISS>16）三中心：四川省人民醫(yī)院創(chuàng)傷外科加州大學(xué)洛杉磯分校創(chuàng)傷外科加州大學(xué)舊金山分校創(chuàng)傷外科結(jié)局：病死率數(shù)據(jù)清理并降噪所有生物統(tǒng)計學(xué)及模式識別過程采用R語言在生物數(shù)學(xué)計算工作平臺上實現(xiàn)。救治質(zhì)量評價采用ISS標化病死率使用單因素分析（Χ2檢驗）初篩對死亡結(jié)局有顯著貢獻的變量。對篩出的變量進行主成分分析和偏最小二乘回歸分析（PCA-PLS）進而對三中心患者的病情做模式聚類分析，最終獲取對患者院內(nèi)死亡事件具最大貢獻的生理-生化變量。結(jié)果方法共納入三中心危重傷患者910例SAMS=159，UCLA=200，UCSF=551ISS調(diào)整病死率各中心無顯著差異SAMS=12.1%,UCLA=19.9%,UCSF=12.8%;P=0.065?？捎糜陬A(yù)測患者預(yù)后的指標集年齡、PaO2、ISS評分、Hb結(jié)果PCA-PLS聚類發(fā)現(xiàn)SAMS及UCLA兩中心的患者為一類，UCSF的患者自成一類，并與前述二中心分離差異可能歸因于UCSF有顯著多于其他二中心的槍傷患者。PLS回歸分析發(fā)現(xiàn)，四類主要反映酸堿及氧合狀態(tài)的內(nèi)環(huán)境指標（PH,PaO2,PaCO2,SBHCO3）構(gòu)成了可用于描述所有院內(nèi)病死事件的典型相關(guān)模式。結(jié)論三家按照美國外科醫(yī)師學(xué)院1級創(chuàng)傷中心標準建立的創(chuàng)傷救治機構(gòu)的危重傷救治質(zhì)量達到同樣水準。這一證據(jù)對于中國創(chuàng)傷救治體系有重要意義：建立綜合性、多學(xué)科一體化的1級創(chuàng)傷救治中心是提高危重傷救治水平的關(guān)鍵。本研究還發(fā)現(xiàn)，創(chuàng)傷后的內(nèi)環(huán)境紊亂是導(dǎo)致危重傷患者院內(nèi)病死的重要影響因素，對此進行干預(yù)是提高危重傷員救治質(zhì)量的重要環(huán)節(jié)。一體化創(chuàng)傷中心的救治質(zhì)量：3年評價目的參照美國（ACSCOT）創(chuàng)傷質(zhì)量評價標準(TQIP)對四川省人民醫(yī)院創(chuàng)傷中心運行3年以來危重創(chuàng)傷患者的救治質(zhì)量進行定量評估，為一體化創(chuàng)傷中心的推廣提供數(shù)據(jù)支持TraumaQualityImprovementProgram(TQIP)ACSCommitteeonTrauma

633NSt.Clair,Chicago,IL60611TraumaQualityImprovementProgram(TQIP)2008年啟動（ACSCOT）評估創(chuàng)傷中心救治質(zhì)量，推廣和學(xué)習(xí)高質(zhì)量創(chuàng)傷中心的經(jīng)驗，促進創(chuàng)傷中心救治質(zhì)量得到提高和改進。數(shù)據(jù)來源：美國創(chuàng)傷數(shù)據(jù)庫（NTDB）收集所有參加該項目創(chuàng)傷中心的有效和可靠的數(shù)據(jù)。制定標準的量化質(zhì)量評估方法（如O/E），評估風(fēng)險校正后的結(jié)果。將結(jié)果反饋給各參與的創(chuàng)傷中心，表現(xiàn)差的機構(gòu)將會結(jié)合反饋的結(jié)果，對其創(chuàng)傷救治的組織結(jié)構(gòu)和流程進行改進，促進創(chuàng)傷救治質(zhì)量的提高。如此周而復(fù)始形成了質(zhì)量持續(xù)改進的良性循環(huán)。觀察數(shù)/預(yù)期數(shù)

Observed/Expectedratio,O/E

假設(shè)所有研究資料來自同一個總體，具有相同的病死率分布研究資料的實際病死率應(yīng)該與預(yù)期病死率相同，因此O/E值以及其95%置信區(qū)間（CI）應(yīng)該分布在1附近O/E比值越靠近1說明該研究資料的實際病死率與預(yù)期相符合。如果研究資料的O/E比值遠遠偏離1并且95%CI也遠離1，說明該研究資料不服從假設(shè)的病死率分布該研究資料與其余的研究存在較大的異質(zhì)性。Risk-AdjustedMortality材料與方法數(shù)據(jù)集從SAMS創(chuàng)傷數(shù)據(jù)庫中提取2010年1月1日-2012年12月31日的全部危重創(chuàng)傷患者（ISS>16分）數(shù)據(jù)。排除標準：年齡小于16歲，燒傷患者。共納入536例危重傷員2010年159例2011年187例2012年190例材料與方法方法采用統(tǒng)計和數(shù)據(jù)挖掘軟件R.1.31.1軟件單因素分析篩選出與患者死亡顯著相關(guān)風(fēng)險暴露因素Logisticregression建立風(fēng)險校正病死率模型O/ERatio（observed-to-expectedratio,O/E比）通過風(fēng)險模型計算出ISS校正病死率的觀察數(shù)-預(yù)期數(shù)比材料與方法單因素分析計量資料，根據(jù)數(shù)據(jù)分布類型采用均數(shù)±標準差（mean±sd）或中位數(shù)（四分位間距）進行描述。計量資料的組間差異比較，采用studentt檢驗（正態(tài)分布）或Wilcox檢驗（非正態(tài)分布）計數(shù)資料采用卡方檢驗或Fisher’s確切概率模型結(jié)果2010(N=159)2011(N=187)2012(N=190)統(tǒng)計量P值死亡19(11.9%)21(11.2%)14(7.4%)2.430.29ARDS是否13(8.2%)146(91.8%)12(6.4%)175(93.6%)9(4.7%)181（95.3%)1.720.42MODS/MOF是否13(8.2%)146(91.8%)22(11.8%)165(88.2%)18(9.5%)172(80.5%)1.290.52感染是否20(12.6%)139(87.4%)25(13.4%)162(86.6%)21(11.1%)169(88.9%)0.480.78手術(shù)是否110(69.2)49(30.8%)133(71.2%)54(28.8%)123(64.7%)67(35.3%)1.860.39住ICU天數(shù)(day)3(1-7)4(2-8)3(2-6)2.10.44