1r,2s-–-麻黃堿鹽酸鹽的不對(duì)稱合成法一

1r,2s-–-麻黃堿鹽酸鹽的不對(duì)稱合成法一

1905年，schmidt首次嘗試合成麻黃堿（1），并成功合成了該化合物。本研究組對(duì)2-溴-1-苯基-1-丙酮(2)制得的(±)-2-甲胺基-1-苯基-1-丙酮進(jìn)行不對(duì)稱轉(zhuǎn)化拆分,再經(jīng)還原得到1,并已實(shí)現(xiàn)了工業(yè)化生產(chǎn)。1有2個(gè)手性碳原子,Takamatsu等通過(guò)拆分法獲得1,Buckley、Boerner等以手性源法合成該化合物。本研究設(shè)計(jì)了一種先引入手性源,繼以分子內(nèi)手性誘導(dǎo)的合成路線[圖1,黃成軍.(1R,2S)-(–)-麻黃堿的合成工藝研究,我院博士論文,2004.12.13]。Nishiyama等在合成手性β-氨基醇的過(guò)程中亦用類似設(shè)計(jì)思路和方法合成了(1R,2S)-(–)-去甲麻黃堿。2與(S)-α-苯乙胺反應(yīng)后得(S,S)-3·HCl和(R,S)-3·HCl的混合物,本路線的關(guān)鍵技術(shù)之一是兩者的分離,該混合物經(jīng)丙酮及氯化氫乙醇溶液處理后得一針狀晶體,其1HNMR如圖2。將結(jié)晶母液濃縮后重結(jié)晶,得到的混合物大部分為棱柱狀晶體,少量為針狀晶體,TLC[展開(kāi)劑:CHCl3-MeOH(60∶1)]可將兩者分別檢出,其1HNMR如圖3。從TLC及1HNMR可推測(cè)出針狀晶體和棱柱狀晶體互為非對(duì)映異構(gòu)體。針狀晶體經(jīng)還原、甲基化及脫芐后制得終產(chǎn)品,分析表明該化合物為1,由此可推定針狀晶體為(S,S)-3·HCl,棱柱狀晶體為(R,S)-3·HCl。雖然成功制得(S,S)-3·HCl,但收率僅為25.1%[如與(R,S)-3·HCl合計(jì),胺化收率為58.1%],余下產(chǎn)物大多以(R,S)-3·HCl形式存在。為提高(S,S)-3·HCl收率,本研究分離出(R,S)-3,并嘗試對(duì)其進(jìn)行構(gòu)型轉(zhuǎn)化,此為本路線的另一關(guān)鍵點(diǎn)。曾試驗(yàn)HOAcEtOH、Na2CO3-H2O-EtOH、NaOH-EtOH等條件,但或是轉(zhuǎn)化速率較慢,或是副反應(yīng)較多。經(jīng)研究,(R,S)-3在Et3N-甲苯體系中可較好地進(jìn)行構(gòu)型轉(zhuǎn)化,回流2h后(S,S)-3與(R,S)-3的比例不再顯著變化,此時(shí)兩者的比例可通過(guò)1HNMR(如圖4所示)中羰基α-氫的積分值估算:(S,S)-3∶(R,S)-3約為2∶1。以該條件對(duì)母液中的混合物進(jìn)行一次構(gòu)型轉(zhuǎn)化,(S,S)-3·HCl的收率提高至40%。至于轉(zhuǎn)化體系中(S,S)-3的量多于(R,S)-3,推測(cè)可能是(S,S)-3分子內(nèi)各基團(tuán)間的相互影響比(R,S)-3小,所以從熱力學(xué)角度(S,S)-3比(R,S)-3穩(wěn)定。為驗(yàn)證如上結(jié)論,用Chemoffice軟件包的Chem3DUltra軟件,以MOPAC法分別對(duì)(S,S)-3及(R,S)-3進(jìn)行能量?jī)?yōu)化,兩者優(yōu)化后的空間構(gòu)象如下:(S,S)-3的優(yōu)勢(shì)構(gòu)象:(R,S)-3的優(yōu)勢(shì)構(gòu)象:從構(gòu)象圖可看出:(S,S)-3分子中的兩個(gè)苯環(huán)向相反方向伸展;(R,S)-3中的兩個(gè)苯環(huán)相隔較近,分子內(nèi)的斥力較大。也可用MOPAC法計(jì)算兩者的生成焓,(S,S)-3的生成焓為53.61kJ/mol,(R,S)-3的生成焓為64.57kJ/mol,說(shuō)明(S,S)-3在熱力學(xué)上更穩(wěn)定。在KBH4還原(S,S)-3·HCl的過(guò)程中,據(jù)Cram規(guī)則,受羰基的α-碳原子S構(gòu)型誘導(dǎo),(S,S)-3·HCl的還原產(chǎn)物大部分應(yīng)是(R,S,S)-4,1HNMR分析也顯示(S,S)-3·HCl的還原產(chǎn)物中幾乎沒(méi)有另一個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體(S,S,S)-4存在。(R,S,S)-4經(jīng)Leuckart反應(yīng)甲基化后可得(R,S,S)-5,再經(jīng)鈀炭脫芐后得1·HCl。本研究設(shè)計(jì)并實(shí)現(xiàn)了一種1·HCl的不對(duì)稱合成法,總收率約為25%(以2計(jì))。顯然Pd/C和(S)-α-苯乙胺較貴,本法不具工業(yè)化前景,但對(duì)手性α-氨基醇類化合物的合成有一定參考價(jià)值。實(shí)驗(yàn)部分下步r,s-3-c-2-硫基苯磺酸酯的合成(S)-α-苯乙胺(18.0g,149mmol)和2(15.9g,74.6mmol)加入苯(30ml)中,加熱至60℃,分3次加入50%氫氧化鈉溶液(含6.1g氫氧化鈉,149mmol),加畢反應(yīng)6h。冷至室溫,分去水層,苯層以水(15ml×2)洗滌,水層棄去,濃縮苯層,于剩余黏稠液體中加入丙酮(30ml)及2.5mol/L氯化氫乙醇溶液(25ml),得紫紅色液體,5℃靜置24h結(jié)晶,過(guò)濾[濾液用于下步(R,S)-3的構(gòu)型轉(zhuǎn)化],得針狀晶體(S,S)-3·HCl(5.4g,25.1%),mp204~206℃,[α]D20–98.0°(c1,H2O)。TLC顯示一點(diǎn),Rf0.35[展開(kāi)劑:CHCl3-MeOH(60∶1)]。FAB-MS(m/z):254(M++1)。將上面得到的濾液濃縮至干,得到的褐色固體以EtOH-EtOAc重結(jié)晶,過(guò)濾,得固體混合物(7.1g,33.0%,有兩種晶形,一種為針狀晶體,另一種為棱柱狀晶體)。TLC顯示有兩點(diǎn),Rf10.35,Rf20.25[展開(kāi)劑:CHCl3-MeOH(60∶1)]。乙胺的制備將上述(S,S)-3·HCl的結(jié)晶母液濃縮,剩余物加入水(25ml)中,冰浴冷卻,加飽和碳酸鈉溶液調(diào)至pH9,有油狀物析出,以甲苯(15ml×2)萃取。甲苯相中加三乙胺調(diào)至pH8~9,回流2h,TLC[展開(kāi)劑:CHCl3-MeOH(60∶1)]顯示(S,S)-3與(R,S)-3的比例不再顯著變化,且(S,S)-3的量較多。蒸出三乙胺及部分甲苯,加入氯化氫乙醇溶液成鹽,濃縮,得褐色固體。該固體的1HNMR見(jiàn)圖3。以乙醇-丙酮混合溶劑重結(jié)晶,5℃靜置24h,過(guò)濾得針狀晶體(S,S)-3·HCl(3.2g,15.0%),mp204~206℃,[α]D20–98.0°(c1,H2O)。l,s,s,s,k-雙-3-甲基甲基-3-甲基3-甲基-3-甲基3-甲基-3-甲基苯磺酸酯3a的合成(S,S)-3·HCl(5.7g,19.7mmol)加至甲醇(20ml)中,冰浴冷卻,5℃攪拌下緩慢加入KBH4(1.1g,19.7mmol),加畢繼續(xù)反應(yīng)1.0h,TLC顯示反應(yīng)完全后,以1%鹽酸分解多余的KBH4,反應(yīng)液濃縮至干,加10%氫氧化鈉溶液調(diào)至pH12~13,甲苯(10ml×3)萃取,合并甲苯層,以氯化氫乙醇溶液成鹽,攪拌30min,得白色固體(R,S,S)-4·HCl(5.3g,93.0%),mp202~206℃,[α]D20–27.0°(c1,H2O)(未重結(jié)晶)。1HNMR(D2O400MHz)δ:7.61~7.66(m,5H,Ar-H),7.42~7.49(m,3H,Ar-H),7.26~7.28(m,2H,Ar-H),5.31~5.32(d,1H,CHOH),4.69~4.78(m,1H,CHAr),3.40~3.43(m,1H,CHNH),1.79~1.81(d,3H,CH3),1.09~1.11(d,3H,CH3)。加至麻黃的97%苯甲酸氫氧化鈉(0.9g,22.2mmol)的乙醇(20ml)溶液中加入(R,S,S)-4·HCl(6.0g,20.6mmol),有沉淀析出,冷卻至5℃,過(guò)濾,濾液濃縮得(R,S,S)-4。(R,S,S)-4與37%甲醛水溶液(5.0g,61.8mmol)加至沸騰的94%甲酸(3.0g,61.8mmol)中,有大量氣泡產(chǎn)生,加畢繼續(xù)反應(yīng)3h。加10%氫氧化鈉溶液調(diào)至強(qiáng)堿性,冷卻后濃縮,得到的黏稠物中加入水(20ml),二氯甲烷(20ml×3)萃取,以氯化氫乙醇溶液成鹽,濃縮得(R,S,S)-5·HCl(泡沫狀物)。(R,S,S)-5·HCl溶于乙醇(10