長期炭黑暴露與頸總動脈內中膜厚度的相關性

長期炭黑暴露與頸總動脈內中膜厚度的相關性

1亞臨床動脈配方cimt與心血管健康指標的關系根據(jù)大量流行病學研究，顆粒污染的暴露與心血管疾病的發(fā)病率和死亡率有關（brack，2004；brack等人，2010；roy等人，1993；pope和roll，2006）。有證據(jù)表明,當?shù)亟煌ㄊ强諝馕廴颈┞妒袃犬愘|性的主要來源(Brugge等,2007;Clougherty等,2008),而且汽車來源的污染可能是不良健康效應的重要歸因(Künzli等,2000;Laden,2000;Peters等,2004)。針對交通源污染成分的若干研究表明,其與心血管健康指標之間存在短期相關(Delfino等,2010a,2010b;Madrigano等,2010;Mordukhovich等,2009)。有關慢性交通源空氣污染暴露長期影響的證據(jù)主要來自動物研究,說明柴油尾氣和濃縮城市環(huán)境顆粒物具有前動脈粥樣硬化作用(Chen和Nadziejko,2005;Quan等,2010;Sun,2005)。最近,有越來越多的流行病學研究發(fā)現(xiàn),亞臨床動脈粥樣硬化與細顆粒物(顆粒物空氣動力學直徑≤2.5μm,PM2.5)估值或至主干道的距離之間存在相關性(Bauer等,2010;DiezRoux等,2008;Hoffmann等,2007;Künzli等,2005)。炭黑是一種交通相關的燃燒產(chǎn)物,也是一種常見的交通顆粒物阻燃劑,主要針對柴油顆粒物。我們制作了一個非線性土地使用回歸模型來評估炭黑暴露,并將其應用于馬薩諸塞州大波士頓都會區(qū)(Gryparis等,2007)。本研究利用一個老年男性隊列研究中三個或二個頸動脈內中膜厚度(CIMT)重復測量值,假設在首次研究訪問的前一年參與者家中年平均炭黑濃度與CIMT相關,CIMT是一個可靠的亞臨床動脈粥樣硬化測量指標(Kanters等,1997;O’Leary和Bots,2010),能夠預測心血管疾病(Nambi等,2012;O’Leary等,1999)。在二級描述性分析中,我們也評估了CIMT與住宅至主干道的距離[定義為美國人口普查特征類代碼A1(主要受限高速公路)或A2(主要不受限高速公路)]和住宅100m內的日均交通流量之間的關系。2方法2.1研究被調查過程1960年代初從大波士頓地區(qū)招募社區(qū)男性建立標準老齡化研究(NormativeAgingStudy)的隊列。隊列參與者已接受隨訪40年,從2004年開始測量其中一個子樣本人群的CIMT。對CIMT研究的參與者進行至多3次訪問,各次間隔1.5年。我們的分析包含基線調查(第一次CIMT測量)時380個參與者中炭黑濃度和所有協(xié)變量的完整信息。2004—2008年進行基線調查,2004—2010年間共進行980次檢測。所有參與者在研究開始前均簽署書面知情同意書,研究通過各參與機構的倫理審查委員會審查。參與者居所位置見圖1。2.2吸煙習慣和藥物檢查前一夜禁食禁煙。體格檢查內容包括身高和體質量,體質指數(shù)(BMI)的計算方法為體質量(kg)除以身高(m)的平方。研究采用問卷調查來評估吸煙習慣和藥物的使用,所獲取的內容均經(jīng)醫(yī)生現(xiàn)場確認。通過康奈爾醫(yī)學指數(shù)(Brodman等,1949)確定酒精攝入量(份每天)。采用每周工作代謝當量(metabolicequivalentoftask,METs)評估整體身體活動量。2.2.1在超級vhs系統(tǒng)的測試和測量采用配備7.5MHz線陣式換能器的高分辨率超聲掃描儀(ToshibaPowervision6000SSA-370A;ToshibaAmericaMedicalSystems,Tustin,CA,USA)測量CIMT。定格心電圖R波的頂部圖像,并記錄在超級VHS錄像帶中。使用一種可以自動檢測邊緣位置的動脈測量系統(tǒng)(ArteryMeasurementSystem)(Liang等,2000),從三個預設角度(右側90°、120°、150°,左側210°、240°、270°)分別測量右、左頸總動脈遠端10mm處前后壁的寬度。每部分取三個角度測量的均值,再取四個結果值(即左后、左前、右后、右前)的平均值計算出參與者每次訪問時的CIMT值。首次檢測時得到380名參與者97%的CIMT左后、左前、右后、右前的估值。如果某部分的測量值缺失,則用已知估值的平均值代替。所有掃描均在榮軍事務部波士頓衛(wèi)生保健系統(tǒng)(VeteransAffairsBostonHealthcareSystem)中進行,使用相同的超聲波儀器,掃描和讀取圖像的標準一致。闡述上述方法的重復性的論文已發(fā)表(Dogan等,2010)。2.2.2中央監(jiān)測點濃度ros使用源自連續(xù)環(huán)境監(jiān)測點和具體監(jiān)測活動的測量數(shù)據(jù)來建立模型預測值。在1999—2004年間,從15個環(huán)境監(jiān)測點獲得每小時戶外炭黑濃度:其中12個監(jiān)測點來自美國東北州際協(xié)調空氣使用管理機構(NESCAUM)進行的交通源污染物濃度空間變異研究,2個監(jiān)測點由美國馬薩諸塞州環(huán)境保護部控制,1個位于哈佛公共衛(wèi)生學院(HSPH)的屋頂,由HSPH的環(huán)境衛(wèi)生系運行監(jiān)測。具體監(jiān)測活動的測量數(shù)據(jù)有兩個來源。其一,從1999年開始,在30所安老院的室內和室外檢測每小時的室外和室內炭黑濃度,每次炭黑儀運行時間超過48h,這是HSPH空氣污染和心臟心率變異性(APAHRV)研究的一部分,該項研究獲美國國立環(huán)境衛(wèi)生研究所(NIEHS)資助(Zanobetti等,2010)。其二,2000年冬季和夏季,在23個地點、超過7d的時間中測量24h戶外碳元素濃度平均值,數(shù)據(jù)來自美國環(huán)境保護局(EPA)資助的敏感個體混合污染物暴露研究(Brown等,2008)。模型還包含了時間預測因子(例如混合高度和風速)和基于來源的地理變量(如交通密度)之間的交互作用。使用回歸樣條分析呈非線性關系的預測因子和暴露水平,同時利用薄板樣條(回歸樣條的二維擴展)描述該模型的空間預測因子不可解釋的其他空間變異。分別根據(jù)冷、暖季擬合兩個模型。推算公式也將中央監(jiān)測點濃度作為一個獨立變量來反應對特定日期的平均濃度。從本質上說,中央監(jiān)測點濃度是每日時間效應的直接估計值。使用潛變量模型來整合從監(jiān)測活動中獲得的戶外炭黑、室內炭黑及碳元素的監(jiān)測結果。由此產(chǎn)生的混合污染物模型使用貝葉斯馬爾可夫鏈蒙特卡羅方法(BayesianMarkovChainMonteCarloapproach)擬合。校正后模型的R2為0.83,4個樣本外驗證樣本中炭黑濃度的預估值與測量值之間的平均相關系數(shù)為0.59。此前該模型曾用來檢查炭黑與各種健康結局的關聯(lián),這些健康結局包括死亡率(Maynard等,2007)、兒童(Suglia等,2008)和成人(Power等,2011)的認知功能、出生體質量(Gryparis等,2009)、肺功能(FrancoSuglia等,2008)以及血管內皮功能的生物標志物(Alexeeff等,2011)。使用ArcMap10.1版本(ESRI,RedlandsCA,USA)進行GIS(地理信息系統(tǒng))分析。所有標準老齡化研究參與者的住址已進行地理編碼并獲得每日預測炭黑濃度。本研究中,在第一次CIMT測量前一年,對研究對象進行≥9個月的日均炭黑濃度連續(xù)測量并計算年平均濃度。如缺失1~3個月的數(shù)據(jù),則使用已知的數(shù)據(jù)代替參與者的年平均值。未獲取參與者完整炭黑暴露數(shù)據(jù)的首要原因是參與者遷居至新址或是擁有研究區(qū)域之外的第二處住所。如果參與者在首次CIMT測量之前已有多個居所,且這些居所的炭黑濃度均已知,則根據(jù)在每個住所居住的時間,計算個體水平的復合炭黑暴露年平均值。2.2.3住宅距主要道路的距離和日交通量在描述性分析中,我們也分析了第一次CIMT測量前一年中其與至主要道路的距離和距住宅100m緩沖區(qū)內交通密度的關系。主要道路分類來自美國人口普查TIGER文件(美國人口調查局,2013)。使用ArcGIS軟件中的near工具計算與最近主要道路(分類編碼A1或A2)的距離。我們將住宅與主要道路的距離劃分為0~≤100m,100~≤200m,2000~≤1000m和>1000m,劃分依據(jù)是之前的研究顯示,住宅距主要道路<100m與心血管事件(Tonne等,2007)、心肌梗死幸存者的全因死亡率(Rosenbloom等,2012)以及動脈粥樣硬化的進展(Künzli等,2010)相關。此外,住宅距主要道路≤200m與冠狀動脈鈣化(這是動脈粥樣硬化負擔的另一項測量指標)(Hoffmann等,2007)相關。平均日交通量為各路段長度與研究對象居所100m緩沖區(qū)內的年均日交通量估值乘積之和,數(shù)據(jù)來自馬薩諸塞州高速公路局2002年公路清單(MassHighway2002RoadInventory)數(shù)據(jù)庫(馬薩諸塞州運輸部,2013)。年均日交通量的測量是基于主要道路的實際交通量計數(shù),根據(jù)多個當?shù)氐缆返木植繀^(qū)域交通量進行估計。2.2.4預測和變量選擇CIMT經(jīng)自然對數(shù)(ln)轉化,以改善應變量分布的正態(tài)性。我們分別使用ln轉化及未轉化的年平均炭黑濃度根據(jù)懲罰樣條擬合廣義相加模型,以準確評估結局-暴露之間相關性的函數(shù)形式。模型顯示,CIMT和ln轉化的炭黑暴露之間呈線性相關,而與原始值呈非線性關系,其樣條見補充材料圖S1。具體而言,大部分結果顯示較低的炭黑水平與CIMT呈正相關,而很少有結果顯示與較高的炭黑水平呈負相關(可信區(qū)間很大)。因此,我們主要的分析是基于ln轉化的炭黑暴露。使用SASPROCMIXED軟件(SAS,version9.1;SASInstituteInc.,Cary,NC,USA)中特定對象隨機截距的線性混合效應,評估ln轉化的CIMT和每一個參與者住址的ln轉化年均炭黑濃度之間的相關性,以解釋一個參與者子集中結局的重復測量值。我們逐步擬合模型。首先,調整一組有限的協(xié)變量,包括基線時年齡、體質指數(shù)、吸煙狀況以及距研究開始的時間,以描述長期時間趨勢。在第二階段,增加有關健康狀況、藥物使用以及社會經(jīng)濟地位的信息,其中任何一項都可能是炭黑暴露和動脈粥樣硬化之間相關性的潛在混雜因素或中間介質。第二階段模型的協(xié)變量年吸煙包年、受教育年限(<12、12~16、>16年)、酒精攝入量(≥2份/d),身體活動量(0~<12、12~<30、≥30METs/周)、2000年美國人口普查區(qū)收入中位數(shù)、總膽固醇、降脂藥物(他汀類)、收縮壓、降壓藥物、糖尿病診斷。隨時間變化的協(xié)變量(除了教育、基線暴露水平、基線美國人口普查區(qū)收入中位數(shù))在每次訪問時進行更新。我們還使用交叉乘積項研究修飾效應,從而評估炭黑和CIMT分層[依據(jù)基線水平時年齡(≤75,>75歲)、教育年限(≤12,>12年)、他汀類藥物的使用(是或否)、糖尿病(有或無)、肥胖癥(BMI<30,≥30)進行分層]的相關性。調整完全校正模型中的各協(xié)變量基線值后,對第一次CIMT測量后三年參與訪問的260名參與者的CIMT進展(指從基線開始至三年后CIMT的變化)與基線時ln轉化的炭黑水平之間的相關性進行單獨分析。我們還進行了多次敏感性分析。我們研究了去除潛在的混雜因素和中間介質(如,他汀類藥物的使用、總膽固醇、降壓藥物的使用、糖尿病診斷)是否會改變結果,同時也從模型中移除了基線年齡,因為一些研究發(fā)現(xiàn)年齡是一個重要的混雜因素和可能的效應修飾因子(Rivera等,2013)。然后,在完全校正模型中利用R軟件(version2.13;RFoundationforStatisticalComputing,Vienna,Austria)中帶有懲罰樣條的廣義相加模型探索暴露-效應關系。使用基線時的協(xié)變量作為模型協(xié)變量,評估第一次CIMT測量前一年時炭黑水平與第一次CIMT測量值的橫斷面關系。隨后,我們將分析限于在研究過程中沒有搬家過的調查對象,研究其與2003年年均炭黑暴露水平(以此替代該人群的長期暴露)的相關性。之所以選擇2003年,因為它是最早進行的基線訪問的前一年。此外,由于是以居住在美國馬薩諸塞州東部地區(qū)的研究對象[約為495號州際公路的范圍內(I-495);圖1]的數(shù)據(jù)建立和測試暴露模型,因此在評估炭黑和CIMT之間的相關性時排除了居所在此范圍之外的研究對象。通過郵編的隨機效應估計社會經(jīng)濟狀況的聚集性。在二次描述性分析中,我們評估CIMT和住宅至主要道路距離(0~≤100、>100~≤200、>200~≤1000、>1000m)的相關性,以及CIMT與參與者住宅100m內的日均交通量(按四分位數(shù)分類)之間的相關性。3設施聯(lián)通:基礎結構的變化對于cimt的影響2004—2008年,共有380名參與者完成基線訪問;至2010年,其中340人(89%)完成至少二次訪問,260人(68%)完成三次訪問(表1)。基線(第一次CIMT測量)時,參與者的年齡和BMI均值(mean±SD)分別為(75.9±6.4)歲和(28.1±4.1)kg/m2,355人(93%)退休或半退休?；€時CIMT均值為(0.99±0.18)mm,高于年輕人口隊列中觀察到的水平?；€時參與者的年齡和CIMT范圍分別61~96歲和0.63~2.10mm?；€時個體水平炭黑濃度預測值中位數(shù)為0.29μg/m3,四分位數(shù)間距為0.26μg/m3(第25至第75四分位數(shù),0.16~0.42μg/m3)。只有BMI的交叉乘積項P值顯示有統(tǒng)計學上明顯的交互作用(P<0.05)(表3)。具體而言,基線調查時非肥胖男性(1.4%;95%CI:0.7%~2.2%;n=284)的炭黑水平每增加1IQR與CIMT之間的相關性強于肥胖男性(0.6%;95%CI:-0.6%~1.8%;n=96,P交互作用=0.04)。未觀察到其他有統(tǒng)計學意義的交互作用。260名男性在3年中測量了CIMT,其CIMT進展與基線時年均炭黑水平增加1IQR不相關(與基線時相比平均降低-0.0002mm;95%CI:-0.002~0.001mm;P=0.79)。在敏感性分析中(表2),當移除與健康狀況相關的其他潛在的中間介質后,點估計值并沒有改變。從僅限于CIMT第一個測量值的橫斷面分析所得到的結果類似最后模型中觀察到的估計值。我們并沒有觀察對數(shù)轉化的數(shù)值呈現(xiàn)任何線性偏差。排除研究過程中改變居住地的參與者(n=60,16%)后,分析結果與最終模型相似。在自2003年以來擁有穩(wěn)定居所的個體中,相關性估值相似、略減小。2003年暴露水平增加2.4(中位數(shù)=00.30μg/m3,IQR=0.19~0.46)與CIMT增厚0.8%(95%CI:0.1%~1.5%)相關。進一步排除住址在最初模型建立和檢測的范圍之外的個體,由于樣本量的減少,雖然點估計值較強,但并不具有統(tǒng)計學意義。郵編的隨機效應未改變完全模型的結果[CIMT增厚1.1%(95%CI:0.4%~1.8%)]。在描述性分析中,我們估計了住宅靠近A1或A2公路與家庭住址100m內日均交通量的相關性。因為只有10名參與者住址距離主要道路<100m,我們合并了≤100m和100~≤200m兩個類別。相較于住址距離主要道路>1000m,距離<200m或200~1000m的地方CIMT分別為-1.4%(95%CI:-7.11%~4.6%)或-2.2%(95%CI:-5.7%~1.5%)。對于日均交通量,我們根據(jù)暴露的四分位數(shù)(7795~212923;212924~416029;416030~1251886;1251887~9861107輛車/d)評估相關性。與處于暴露最低四分位數(shù)的地方相比,處于暴露第二、三、四四分位數(shù)的地方分別與CIMT增厚4.6%(95%CI:-0.3%~9.6%)、4.3%(95%CI:-0.5%~9.3%)、2.7%(95%CI:-2.0%~7.6%)相關。4參與研究人群的cimt狀況我們發(fā)現(xiàn),基線調查前一年中家庭住址處的平均炭黑暴露與之后的亞臨床動脈粥樣硬化測量指標CIMT之間呈正相關。本研究的一大特點是使用家庭住址處的炭黑暴露模型;相較于PM2.5,炭黑是一種更具特異性的交通顆粒標記物,能夠在幾百米的范圍內顯示出相當大的空間異質性。本研究結果與以前的研究結果一致,包括加利福尼亞州洛杉磯市參與者中CIMT和PM2.5暴露的橫斷面分析(Künzli等,2005)、使用20年模擬暴露估值的多種族動脈粥樣硬化研究(Multi-EthnicStudyofAtherosclerosis,MESA)(DiezRoux等,2008)、以及德國HeinzNixdorfRecall研究(Bauer等,2010)和最近一項與NO2(二氧化氮,也是一種交通顆粒標記物)有關的研究(Rivera等,2013)中一年平均模擬暴露。以前的研究表明,CIMT能夠有效預測未來心血管事件。一項meta分析表明,CIMT每增加0.1mm,經(jīng)年齡、性別調整后的心肌梗塞和卒中相對風險分別為1.15%(95%CI:1.12%~1.17%)和1.18%(95%CI:1.16%~1.21%);盡管CIMT與風險之間呈非線性相關,但線性模型能夠很好地擬合中至高水平的CIMT?；€時參與本研究的男性的CIMT水平高于相對較年輕、健康的男、女人群(Chambless等,1997;Lim等,2008),且與動脈疾病患者和具有心血管危險因素的患者更為相似(Dijk等,2006)。在社區(qū)動脈粥樣硬化(AtherosclerosisRiskinCommunities,ARIC)研究中,使用1mm為臨界值來估計冠心病的風險,且CIMT≥1mm和<1mm的男性患冠心病的風險比值為1.85(95%CI:1.28~2.69),這可能表明本研究人群中CIMT的水平與心血管疾病風險升高相關。近期不少研究開始探討環(huán)境空氣污染暴露與動脈粥樣硬化進展測量指標CIMT之間的相關性。近期有一項研究檢測了PM2.5水平和住宅距高速公路的距離,參與者來自五個評估洛杉磯地區(qū)CIMT進展干預效果的雙盲隨機試驗(Künzli等,2010)。Künzli等(2010)發(fā)現(xiàn),CIMT每年增加5.46μm(95%CI:0.13~10.79)與住宅距離主干道100m內相關,PM2.5每增加10μg/m3與CIMT每年小幅增加2.53μm(95%CI:-0.31~5.38)相關。此后,MESA報道了相似的結果,Adar等(2013)發(fā)現(xiàn),在同一都會區(qū)中,訪問期間住宅PM2.5水平每增加2.5μg/m3與IMT每年增加5.0μm(95%CI:2.6~7.4μg/y)相關。研究中未發(fā)現(xiàn)與CIMT進展超過3年后仍存在明顯的相關性;由于在此相對較短的時間內僅對260位參與者進行訪問,我們在本文中對相關性的研究非常有限。此外,至研究結束仍然存活的男性,其CIMT進展的可能性也非常低,而且隊列中較為健康的參與者完成隨訪的可能性比CIMT增加的男性大。本研究人群中CIMT進展的年速率(約為0.01mm,或10μm/年)與MESA和其他隊列研究(包括ARIC研究)(Ranjit等,2006)報道一致,也與WhitehallII研究中的老年男性和女性一致(Halcox等,2009)。我們發(fā)現(xiàn),CIMT與參與者住址自然對數(shù)轉化的每日炭黑預測均值明顯相關。在二次探索性分析中,我們研究了與住宅至主要道路的距離以及交通密度之間的相關性。本研究的結果與我們預期相反,基線時住宅距離主要道路最遠的男性,其CIMT均值最高,雖然此相關無統(tǒng)計學意義,且只有少量參與者(n=32)基線時住宅距主要道路的距離≤200m。Allen等(2009)的一項研究表明,至道路的距離與腹主動脈鈣化(另一個動脈粥樣硬化負擔的指標)不相關。他們指出,道路分類系統(tǒng)描述道路的類型,不涉及交通流量和交通污染,但后者可能在某種程度上更直接地解釋不同的結果。本研究中,暴露于第一四分位數(shù)以上交通量的參與者,其CIMT較高,但估值相對不準確且無統(tǒng)計學意義。在我們研究的潛在易感因子中,僅肥胖分層顯示統(tǒng)計學上明顯的交互作用:非肥胖組中,與炭黑的相關性較高。我們假設這一結果是由于本研究中BMI和CIMT強相關導致的,則肥胖和其他相關因素對亞臨床動脈粥樣硬化指標的影響大于炭黑,且炭黑與內膜中層厚度之間的相關性僅在非肥胖組中出現(xiàn)。此外,Freedman等(2004)提到,CIMT在肥胖個體中可能更難以測量,準確度也可能更低。在沒有糖尿病的男性中炭黑與CIMT之間的相關性也略強于患有糖尿病的男性,盡管估值不太準確。另一些研究的結果有所不同:研究表明有證據(jù)支持糖尿病患者對交通污染的影響特別易感(Baja等,2010;Dubowsky等,2006;O’Neill,2005)。最后,以往的研究表明抑制劑使用者中此相關性更強,但我們沒有檢測到,盡管可能受跡象混雜,結果可能反映現(xiàn)有會增加空氣污染易感性的動脈粥樣硬化危險因素。我們所觀察到的結果可能與以往研究中的結果不同,原因在于暴露特征、年齡范圍和其他污染特征不同。我們也無法排除本研究結果中與BMI的相關性具有偶然性這一可能性。長期炭黑暴露的估值是基于模型,而非直接從監(jiān)測器中得到的測量。使用基于住址的暴露估值能能將個人暴露水平錯誤分類。但是,由于我們研究的是較為近期的長期暴露,且只有16%的人群在訪問過程中搬家,因此在這個退休人群為主的隊列研究中(基線時93%的人完全退休或半退休)沒有大