醫(yī)療器械統(tǒng)計學(xué)指導(dǎo)原則

山東省藥品審評認(rèn)證中心醫(yī)療器械科醫(yī)療器械臨床試驗統(tǒng)計學(xué)

指導(dǎo)原則1你了解統(tǒng)計學(xué)嗎？X2是什么？P是什么？P<ɑ

是什么？P<0.05又是什么？2我們身邊的統(tǒng)計學(xué)你眨一下眼睛,全球就賣出了8部諾基亞手機；我國0～4個月嬰兒在身高、體重、頭圍等方面與世界衛(wèi)生組織公布的國外同齡孩子生長發(fā)育指標(biāo)基本相同，但在4～6個月以后逐漸落后于發(fā)達(dá)國家標(biāo)準(zhǔn)。3醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)定義是應(yīng)用概率論和數(shù)理統(tǒng)計的基本原理與方法，結(jié)合醫(yī)學(xué)實際闡述統(tǒng)計設(shè)計的基本原理和步驟、研究資料或信息的搜集、整理和分析的一門學(xué)科。簡單說，是數(shù)學(xué)，研究的是概率！4醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)能幫助研究者對搜集的信息去偽存真，由表及里，揭示其客觀規(guī)律。簡單用一句話概括，就是由樣本反映總體。5總體和樣本總體樣本基于樣本資料的推論對總體規(guī)律的推斷例：所有頸椎病患者例：在一個臨床試驗中150例頸椎病患者樣本必須有代表性例：試驗器械減輕了頸椎病的癥狀6引言收集和評價可靠的臨床數(shù)據(jù)是醫(yī)療器械獲得批準(zhǔn)的基礎(chǔ)一個好的醫(yī)療器械臨床試驗的目的是能夠提供最客觀的安全性和有效性評價由生產(chǎn)廠家來提交證據(jù)，使審評部門確信他們器械的安全性和有效性7審評部門通過證據(jù)來判斷該器械的安全性和有效性審評部門覺得有必要時需要廠家提供原始資料。本文從統(tǒng)計角度為臨床試驗過程提供了一個指引。8統(tǒng)計工作的基本步驟臨床試驗設(shè)計搜集資料整理資料分析資料9臨床試驗設(shè)計

臨床試驗:是在人體進(jìn)行的、比較干預(yù)和對照療效的研究干預(yù)的含義很廣泛，包括“預(yù)防、診斷、或治療藥物，醫(yī)療器械，以及治療措施”等等。10試驗?zāi)康囊粋€好的臨床試驗的設(shè)計應(yīng)有一個準(zhǔn)確的試驗?zāi)康?，包括評價器械的適應(yīng)癥。11臨床試驗研究的問題：用什么途徑去評價？該器械是否和其它器械一樣有效還是更有效？該器械是否和其它器械一樣安全還是更安全？對這種器械的安全性和有效性的評價是否局限于某一特定的人群或條件？12示例我生產(chǎn)的手術(shù)包是否能滿足臨床手術(shù)的需要？？是否與已被認(rèn)可的手術(shù)包比較？與能達(dá)到相同的預(yù)期用途的已被認(rèn)可的器械一樣有效還是效果更好？是否有更少的不良反應(yīng)？

13研究樣本量法規(guī)規(guī)定，一家醫(yī)療機構(gòu)最小有效樣本量為30例。缺點是例數(shù)較少，較難推廣到一般人群上。14研究人群

研究人群應(yīng)在試驗前用嚴(yán)格、明確的納入/排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行定義。應(yīng)由臨床專家來制訂這些標(biāo)準(zhǔn)。這些納入/排除標(biāo)準(zhǔn)將定義研究人群的特征，并且通過這種方式確定醫(yī)療器械的用途。15對照人群

一個科學(xué)有效的對照人群應(yīng)與研究人群在重要的患者特征和影響因素上是可比的，也就是說，除了使用的器械不同外，其它方面應(yīng)盡可能相似。16針對包類產(chǎn)品臨床常用的

對照類型標(biāo)準(zhǔn)對照17標(biāo)準(zhǔn)對照用現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)方法或常規(guī)方法、公認(rèn)的有效器械作對照。是目前最常用的對照類型！??！18平行對照

器械2器械1AB

同時，現(xiàn)在19分配將治療分配給病人時，應(yīng)將選擇偏倚降到最小。當(dāng)具有一個或更多個重要影響因素的病人更頻繁地出現(xiàn)在某一組時，將出現(xiàn)選擇偏倚。

20分配的方法試驗組和對照組間已知或可疑影響因素盡可能的少最好的分配治療的方法是隨機。21隨機過程能夠保證將病人分到治療或?qū)φ战M的機會是均等的。隨機將保證克服影響因素間的不平衡。隨機還可以防止由于研究者有意或無意識的行為導(dǎo)致的組間不可比（如：選擇最嚴(yán)重的病人到醫(yī)生認(rèn)為更有效的治療組）22分配的方法一般來說，試驗用器械應(yīng)根據(jù)生物統(tǒng)計學(xué)專業(yè)人員產(chǎn)生的隨機分配表進(jìn)行編碼，以達(dá)到隨機化的要求。受試者應(yīng)嚴(yán)格按照試驗用器械編號的順序入組，不得隨意變動，否則會破壞隨機化效果。病人順序隨機號

1001（治療）

2002（治療）

3003（對照）

......23偏倚臨床試驗的結(jié)果除了受對照、隨機這些因素外，還受偏倚的影響。偏倚分為：研究者偏倚安慰劑或偽效應(yīng)24研究者偏倚當(dāng)一個研究者有意識地或潛意識地喜歡某一組、或研究者知道那一組是治療組時，他/她就會更頻繁地關(guān)注治療組，從而使得治療組與對照組被關(guān)注的程度有很大的不同，就會出現(xiàn)研究者偏倚。評價療效的人有意或無意地掩蓋某一組的弱點，而傾向于另一組，也會出現(xiàn)研究者偏倚。研究者偏倚將嚴(yán)重地影響試驗結(jié)果。25安慰劑或偽效應(yīng)當(dāng)病人相信自己正在進(jìn)行有效的治療并隨后顯示或報告有所改善時，安慰劑或偽效應(yīng)就出現(xiàn)了，這也是一種偏倚。26盲法為了防范偏倚，必須使用盲法。給器械編碼的過程和統(tǒng)計分析應(yīng)由不參與臨床治療的人員實施。27盲法單盲：病人不知道自己進(jìn)入的是治療組還是對照組雙盲：病人和研究者都不知道那一組是治療組

第三方盲法：主要限制評價者，而病人和研究者均知道那一組是治療組28隨訪

隨訪有兩個重要特征：完整性和隨訪期29完整性是入選試驗的受試者完成全部隨訪的比例。非常重要的是這個比例應(yīng)盡可能地接近100%，因為統(tǒng)計效能會隨患者的失訪而降低。比例小于80%的隨訪通常被認(rèn)為是不完整的，是質(zhì)量很差的試驗。30

隨訪期是指在干預(yù)后研究個體被觀察至被評估之間的時期隨訪期的長短取決于企業(yè)聲稱的產(chǎn)品的發(fā)揮效力的時間。同時，隨訪期必須足夠長，以便能夠精確地估計已知的或疑似不良事件發(fā)生率。各組間和各研究中心間的隨訪期也應(yīng)該相同。31要將失訪的病人數(shù)控制得盡可能的少（<20%）。完成隨訪的那些有效的觀察，會因為大量的失訪患者而視為無效觀察。當(dāng)有大量的病人失訪時，就會產(chǎn)生災(zāi)難性的結(jié)果。32對患者的責(zé)任與義務(wù)實施者應(yīng)該采用各種測量方法，記錄進(jìn)入試驗的每個病人試驗后的健康狀況（惡化、好轉(zhuǎn)、有后遺癥、死亡）。當(dāng)不可能找到所有的病人的時候，實施者必須證明其已經(jīng)使用了一切可能的方法試圖找到失訪的病人。強迫病人違背本人的意愿繼續(xù)隨訪是不恰當(dāng)?shù)?，但是，至少?yīng)該做出一個對病人發(fā)病率或死亡率的合理估計。33數(shù)據(jù)合并

可以將各個研究中心的數(shù)據(jù)合并，但有條件。合并前必須檢檢各個影響因素之間是否均衡，以及所有的臨床操作過程都是按照方案中所描述的方式進(jìn)行的。有時，某個研究中心得到的數(shù)據(jù)會顯著偏離其它中心的數(shù)據(jù)，必須調(diào)查結(jié)果，以決定為什么該研究中心會出現(xiàn)不同的結(jié)果。34假設(shè)檢驗臨床試驗的目的是在目標(biāo)人群的樣本中（試驗人群）收集有關(guān)醫(yī)療器械安全性和有效性的數(shù)據(jù)。然后用統(tǒng)計分析將結(jié)論推斷到與試驗人群具有相同特征的目標(biāo)人群。所以說，假設(shè)檢驗的本質(zhì)是從樣本看總體。35一般情況下，樣本呈正態(tài)分布95％可信區(qū)間2.5％2.5％不可信區(qū)間不可信區(qū)間36統(tǒng)計學(xué)基礎(chǔ)

第一步：假設(shè)

H0：μ=μ0（抽取樣本所代表的總體和已知總體一樣）

H1：μ=≠μ0（抽取樣本所代表的總體和已知總體不一樣）

37第二步，確定檢驗水準(zhǔn)αα是預(yù)先規(guī)定的概率值，確定了小概率事件的標(biāo)準(zhǔn)，通常取α=0.05。對于引起嚴(yán)重后果的事件，可設(shè)ɑ＝0.01，甚至更小。38第三步，根據(jù)計算出的結(jié)果查相應(yīng)界值，確定概率P值。

當(dāng)計算的概率P≤0.05，發(fā)生在不可信區(qū)間，其統(tǒng)計學(xué)意義是“小概率事件在一次隨機事件中不會發(fā)生”。認(rèn)為試驗組和對照組有統(tǒng)計學(xué)差異。同樣，當(dāng)P>0.05，認(rèn)為試驗組和對照組無統(tǒng)計學(xué)差異。39包類產(chǎn)品臨床常用檢驗方法X2檢驗40X2檢驗應(yīng)用條件最起碼是：兩樣本或多個樣本的分類變量的率的比較。分類變量亦稱定性變量，表現(xiàn)為類別或?qū)傩?。如性別（男、女）、尿糖化驗結(jié)果（－、±、＋、＋＋、＋＋＋）。41示例某院欲比較包A和包B的臨床使用情況。將200例手術(shù)患者隨機分為兩組，問兩組的總體有效率有無差別？42

兩組有效率的比較組別有效無效合計有效率（％）試驗組99(90.48)a5(13.52)b104(a+b)95.20對照組75(83.52)c21(12.48)d96(c+d)78.13合計174(a＋c)26(b+d)200(n)87.0043經(jīng)計算（此處忽略）P<0.05，兩組有統(tǒng)計學(xué)差異，且包A優(yōu)于包B。44統(tǒng)計軟件如今，計算機為大量信息的儲存與檢索、復(fù)雜數(shù)據(jù)的處理提供了條件，各種統(tǒng)計軟件的應(yīng)用日益普遍。最常用的有SAS軟件，SPSS軟件等。輸入數(shù)據(jù)可直接得出結(jié)果。45注意事項制定嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床方案，“如果考慮不周詳，懷著各種僥幸心理開始試驗，寄希望于最終的統(tǒng)計分析可以解決各種問題，這種做法必將導(dǎo)致災(zāi)難性的后果?！?/p>

要特別注意每一細(xì)節(jié)，臨床