類克IBD治療講座

及

早

使

用類

克

，

快

速

達

到

粘膜

愈臺收變疾

病

目

然進

程類克產(chǎn)品簡介內(nèi)容產(chǎn)品概述藥代動力學作用機制臨床應用指南推薦2021/10/10

2產(chǎn)品概述產(chǎn)品概述藥代動力學作用機制臨床應用指南推薦2021/10/10

3類克歷史·

1998年，類克&被FDA

首次批準用

于CD·

2003年，F(xiàn)DA

批準用于UC·

2006年，F(xiàn)DA

批準用于兒童CD·

2007年9月1日，在中國上市·

2011年FDA

批準用于6歲以上兒

童UC·

INFLIXIMAB:"Infl-"

表示炎癥(inflammation),"-ixi"

表示嵌合體(chimeric),"-mab"

表示單克隆抗體(monoclonal2021amtibody)RMCADr100MGCertocoCentocor100

MG41,0001,0008006004002000Infliximab1Data

on

of

September

5,

2007,

Centocor2AmgenWyveth

Pharmaceuticals.

Accessed

may

2007

3AbbotlLaboratories.

Press

Release.

April

27th,

2007類克●—全球累計患者數(shù)最多的TNF-

α

抑制劑Number

o

f

p

at

i

e

nt

s

(x1000)Etanercept

Adalimumab318024605類克

(RemicadeTM)類風濕性關節(jié)炎；強

制性脊柱炎；

克羅恩

??；中重度斑塊型銀屑病100mg/瓶靜脈輸注2-8°C避光保存，不可冷凍(無菌凍干粉

末，不含防腐劑)注射用英夫利西單抗商品名稱：適應癥：規(guī)格：用法：

貯藏：2021/10/106類克⑧:在美國和歐盟被批準的

成年病患

UC

適應證和劑量>對于中重度活動性且傳統(tǒng)治療不能充分緩解的UC

病患，使用類克能減輕癥狀及體

征，誘導和維持臨床緩解，促進粘膜愈合

以及停用皮質(zhì)類固醇激素>類克的建議劑量是誘導期5mg/kg,

第0,

2,6周給藥；維持期5mg/kg,

每8周給藥2021/10/10

7REMICADEO(infliximab)

Prescribing

Information,

Centocor,

Inc.藥

代

動

力

學產(chǎn)品概述藥代動力學作用機制安全性

臨床應用2021/10/10

8首次給藥后時間(周)2021/10/10

9*Feldmann

and

Maini.Annv

Rev.

Immunol

2001:19:163-96類克靜脈給藥，達峰更高更快作

用

機

制產(chǎn)品概述藥代動力學作用機制臨床應用安全性2021/10/10

10腫瘤壞死因子-a在IBD中的作用·

腫瘤壞死因子

(TNF)

是一種重要的促炎癥因子和免

疫調(diào)節(jié)因子。研究發(fā)現(xiàn)，在活動期IBD

患者糞便和血清

中TNF

濃度升高，主要來源于腸粘膜?！?/p>

胃腸道被認為是單核巨噬細胞產(chǎn)生TNF-a

的最主要的靶

器官之一，有人報道，在IBD

患者的結(jié)腸細胞株中發(fā)現(xiàn)

,TNF-a

特異性定位于6種細胞并由他們表達。雖然TNF-a

在IBD

中引起發(fā)病的具體途徑還不清楚，但目前

已有大量的實驗證據(jù)顯示TNF-a

與IBD

的發(fā)病、進展及

轉(zhuǎn)歸都可能有密切的關系。2021/10/10

11·

結(jié)構(gòu)：

由鼠可變區(qū)與人IgG區(qū)結(jié)合

的嵌合單克隆抗體·

作用靶點：

TNF-a·

推測的作用機制：·

通過干擾TNF-a與細胞表面受體的

結(jié)合來減弱TNF-a

的炎癥作用·

使TNF-a陽性巨噬細胞和T細胞凋亡2021/10/10類克結(jié)構(gòu)式人lgG1區(qū)12類克⑥鼠可變區(qū)類克°不僅能結(jié)合跨膜TNF-

α,

還能結(jié)合可溶性TNF-

α,

甚至還能結(jié)合與受體

已經(jīng)結(jié)合的TNF-

α3分子類克°與三聚體跨膜TNF-

α結(jié)合，可將與受體結(jié)合的所有TNF-

α位點全部

占據(jù)可溶性TNF-α跨膜結(jié)合TNF-CXTNF

受體類克°靶細胞2021/10/10

13類克巨窿細胞或活化T細胞受體結(jié)臺TNF-C臨床應用產(chǎn)品概述藥代動力學作用機制臨床應用安全性2021/10/10

14英夫利西單抗全球臨床研究數(shù)據(jù)2021/10/10

15Targan

108研究(1997,

N

Engl

J

Med):-類克適用于克羅恩病的誘導緩解AccentI(2002,Lancet)-類克適用于克羅恩病的維持治療Accent

ⅡI(2004,N

Engl

J

Med)-類克適用于瘺管性克羅恩病的維持治療Reach

研究(2007,GASTROENTEROLOGY):-

6-17歲兒童克羅恩病患者的治療；SONIC

Study(2010,N

Engl

J

Med)-伴高危因素患者早期應用類克，降階梯治療；Treat(

Updated

2011

by

DDW)-類克長期和大樣本人群安全性；類克治療克羅恩病的經(jīng)典研究2021/10/1016ACCENTI一項評價類克"用于克羅恩病治療的長期臨床研究A

Crohn's

Disease

Clinical

Trial

Evaluating

Infliximabin

a

New

Long

Term

Treatment

Regimen2021/10/10

17ACCENTI研究設計和方法·

多中心，隨機，雙盲試驗·45個中心，分別位于北美、歐洲和以色列·

試驗持續(xù)時間1年·共同主要臨床評價終點在：-

3

0

周

病情緩解的患者-

5

4

周

有臨床反應者2021/10/1018實驗設計全部患者，n

=

573類克

5

mg/kgCDAI

下降>25%第2周有臨床反應者，

n

=

335(59%)并且>70單次給藥組

3-劑量誘導組

3-劑量誘導組安慰劑

5

mg/kg

5

mg/kgn=110

n

÷113

n

=112第2周第6周第14周第22周2021/10/10第54周(終點)19評估輸液

第0周10

mg/kgACCENTIACCENTI第30周有臨床緩解者臨床緩解率%3021%20第2周有臨床反應者臨床緩解定義：在CDAI

中降低到150以下10mg/kg每8周112單次給藥1105mg/kg

每8周113p=0.38639%p=0.0030n=5040p<0.00145

%4像710第54周的臨床緩解率第2周有臨床反應者p<0.001p=NS

38.4p=0.00728.310mg/kg每8周

臨床緩解定義：在CDAI

中降低到150以下5040302010-0患者百分比%5mg/kg

每8周單次給藥ACCENTI13.65393ACCENTI使

用

類

克

"

以

后

，

糖

皮

質(zhì)

激

素

劑

量

顯

著

減

少第2周有臨床反應者ACCENTI第30周治療組的IBDQ

保持良好水平*p<0.015緩解=170★1000

2

6

10

14

22

30單次給藥

5mg/kg每8周

10mg/kg

每8周；第2周有臨床反應者D0平均值200175150輸液∠V

∠I/IV/IV周IB∠31254578bp=0.007p=0.02646%p=0.01031%0/17

10/32第10周聯(lián)合劑量組(5mg/kg和10mg/kg英夫利昔單抗維持量)

·7%1/14

541

815第54周5mg/kg英夫利昔單抗維持量粘膜恢復：第10周和第54周10mg/kg英夫利昔單抗維持量第2周有臨床反應者粘膜恢復的病例(%)70605040302010單次給藥ACCENTI和離53%0ACCENTI單次給藥組粘膜情況惡化第54周25第0周2021/10/10第10周第0周

第10周

第54周2021/10/10

26ACCENTI類克治療組粘膜恢復良好·對于中重度活動性克羅恩病人，類克的單次給藥治療有58%的病人有效CDAI

下降>=25%且>=70·

類克5mg/kg

維持治療組和10mg/kg

維持治療組

臨床緩解的患者比例明顯高于單次給藥組·

類克維持治療組患者可以減少直至完全停用激素·試驗以后，類克被批準維持治療控制克羅恩病2021/10/10

27Targan

S,et

al.NEJM.

1997;337:1029-35.Accent

|研究臨床意義ACT1&

ACT2研究(

Rutgeerts

P

et

al.

N

Engl

J

Med.

2005;353(23):2462-2476

):-類克適用于潰瘍性結(jié)腸炎的誘導緩解類克治療潰瘍性結(jié)腸炎的經(jīng)典研究SUCCESS

研究(2011,Lancet)-英夫利西單抗、硫唑嘌呤及二者聯(lián)合治療中重度潰瘍性結(jié)腸炎：2021/10/10

28英夫利西單抗、硫唑嘌呤及二者聯(lián)合

治療中重度潰瘍性結(jié)腸炎：SUCCESS

研

究ECCODublin

IrelandFebruary

20112021/10/10

29·

背景1.

目前尚無研究比較以英夫利西單抗為基礎的治療策略

與單用硫唑嘌呤對中重度潰瘍性結(jié)腸炎患者的效果2.

有關硫唑嘌呤在該類人群效果的數(shù)據(jù)有限3.

尚無研究比較英夫利西單抗單用與聯(lián)合硫唑嘌呤治療

效果·

目的評價激素治療失敗中重度UC患者的治療策略2021/10/10

30背景和目的·

研究方法1.16周，雙盲，對照試驗2.239例患者隨機入組；231例患者納入主要效果分析*3.第8周單用硫唑嘌呤組無反應者(梅奧評分下降小于1分)在第8、10、14周分別給予英夫利西單抗5mg/kg·

治療方案1.硫唑嘌呤2.5mg/kg+安慰劑

(n=76)2.英夫利西單抗5mg/kg+安慰劑

(n=77)3.英夫利西單抗5mg/kg+硫唑嘌呤2.5mg/kg(n=78)*6例患者不符合入選標準(無既往有效數(shù)據(jù));2例患者未接受研究治療2021/10/10

31研究設計患者人口學特征1

.

≥21歲2.

中重度活動性UC

(總梅奧評分6-12分)3.

內(nèi)鏡下提示潰瘍性結(jié)腸炎4.

激素治療失敗，無論合并或不合并5-ASA

制劑5.

入組前停用激素或穩(wěn)定用量至少2周6.

未曾應用生物制劑或其他TNF抑制劑7.

未曾應用硫唑嘌呤/6-巰基嘌呤或停用硫唑嘌呤3個月

以上2021/10/10

32觀察終點1.

主要觀察終點*第16周無激素維持緩解的患者比例總梅奧評分≤2分，無激素使用，無單個亞組評分大于1分2.

次要觀察終點產(chǎn)生應答患者比例主要指標：8周：梅奧評分下降大于等于1分16周：總梅奧評分下降大于等于3分或至少比基線期梅奧評分低30%次要指標：粘膜愈合，梅奧評分改變，

IBD問卷及SF-36量表*設定8周治療無反應，16周之前脫落及梅奧評分缺失者均為16周主要觀察終點治療失敗(無緩

解)2021/10/10

33P=0.017P=0.032P=0.81340%22%主要觀察終點：第16周無激素緩解率0%硫唑嘌呤N=76英夫利西單抗+硫唑嘌呤N=782021/10/10

34100%80%60%40%20%英夫利西單抗N=7724%次要觀察終點：第16周臨床應答率(主要標

)P=0.514100%P=0.001P=0.01877%69%60%50%40%0%硫唑嘌呤

N=762021/10/10英夫利西單抗+硫唑嘌呤

N=78英夫利西單抗

N=7780%20%35次要觀察終點：第16周粘膜愈合(次

100%

要指標)P=0.295P=0.001P=0.02863%55%英夫利西單抗+硫唑嘌呤N=7836英夫利西單抗N=77硫唑嘌呤N=7680%60%2021/10/1020%37%40%0%硫唑嘌呤n=7941(52)5(6)06(8)1(1)*2(3)*肺炎聯(lián)合治療n=8030(38)4(5)03(4)03(4)37不良事件任何不良事件任何嚴重不良事件死亡由于不良事件中止嚴重感染肝損害英夫利西單抗n=7825(32)2(3)01(1)01(1)前8周安全性評價不良事件

硫唑嘌呤硫唑嘌呤轉(zhuǎn)為聯(lián)合治療英夫利西單抗聯(lián)合治療任何不良事件

11(26)7(35)22(30)21(29)任何嚴重不良01(5)5(7)0事件死亡

0000由于不良事件

1(2)3(15)5(7)4(6)中止嚴重感染

01(5)*00肝損害

001(1)3(4)后8周安全性評價*曲霉病38結(jié)論·英夫利西單抗聯(lián)合硫唑嘌呤用于中重度潰瘍性結(jié)

腸炎患者無激素維持緩解比例顯著高于單用硫唑

嘌呤治療·

以英夫利西單抗為基礎的治療較單用硫唑嘌呤效

果更明顯，包括患者臨床應答、粘膜愈合情況·三種治療方案患者耐受良好，無新增不良事件發(fā)生2021/10/10

392021/10/10

40指南推薦·

歐洲克羅恩病和結(jié)腸炎組織

(ECCO)

關于潰瘍性結(jié)腸炎的(第二版診療指南)·

激素依賴型UC

患者宜給予硫唑嘌呤/巰基嘌

呤治療·

中度活動性激素抵抗型UC

患者門診即應給予

抗-TNF

抑制劑或他克莫司治療，盡管結(jié)腸切

除術(shù)或胃腸外激素給藥也是可行的2021/10/10

41重度活動性UC的處理·激素靜脈滴注后第三天評價治療反應最客觀·對于靜脈滴注激素治療缺乏反應的重度活

動性UC,

應與患者協(xié)商包括結(jié)腸切除術(shù)在

內(nèi)的治療選擇·

二線治療包括靜脈給予環(huán)孢素，英夫利西

單抗或他克莫司·對經(jīng)4-7天搶救性治療仍無效者，