腦缺血再灌注損傷主要發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

腦缺血再灌注損傷重要發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展腦血管疾病是一種嚴(yán)重危害人類身體健康的疾病，其含有死亡率、致殘率高和難以預(yù)見(jiàn)的特點(diǎn)，始終受到國(guó)內(nèi)外醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注[1]。其中，缺血性腦損傷疾病占腦血管疾病的絕大部分，缺血后及時(shí)的恢復(fù)血流再灌注對(duì)于恢復(fù)缺血區(qū)腦組織血氧供應(yīng)、維持受損腦組織的正常形態(tài)與功效含有重要的意義。但當(dāng)腦組織缺血時(shí)間較長(zhǎng)時(shí)，再予以恢復(fù)血流再灌注的解決睬進(jìn)一步加重腦組織的損傷程度，此即為腦缺血再灌注損傷。腦缺血再灌注損傷的發(fā)病機(jī)制是一種快速的級(jí)聯(lián)反映,這個(gè)級(jí)聯(lián)反映涉及許多環(huán)節(jié)[2]。重要環(huán)節(jié)有細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)、腦組織中氨基酸含量失穩(wěn)態(tài)、自由基生成、炎癥反映、凋亡基因激活及能量障礙等。這些機(jī)制彼此重疊,互相聯(lián)系,形成惡性循環(huán),最后引發(fā)細(xì)胞凋亡或壞死，造成缺血區(qū)腦組織不可逆的損傷[3]。腦缺血早期，由于阻斷血流使有關(guān)腦區(qū)能量（葡萄糖、O2、ATP等）快速耗盡而造成能量危機(jī)，大腦神經(jīng)元內(nèi)鈣離子超載，氧自由基增多以及興奮性氨基酸的過(guò)分釋放，引發(fā)了細(xì)胞內(nèi)的毒性反映，引發(fā)神經(jīng)元的過(guò)分凋亡和一系列的炎癥反映；長(zhǎng)時(shí)間的腦缺血恢復(fù)再灌注后，存活的腦組織中過(guò)氧化物堆積，可加劇腦組織損傷，在缺血區(qū)可見(jiàn)壞死、凋亡的細(xì)胞并隨著明顯的炎癥癥狀，引發(fā)腦組織壞死，且壞死區(qū)域會(huì)隨著時(shí)間和空間擴(kuò)大，進(jìn)一步加重腦損傷程度[4]：1.Ca2+超載與腦缺血再灌注損傷鈣離子參加細(xì)胞膜電位和細(xì)胞內(nèi)的生化反映過(guò)程,對(duì)于維持神經(jīng)細(xì)胞的正常功效起到核心性的調(diào)節(jié)作用[5],鈣離子在腦缺血再灌注損傷的作用重要涉及:（1）腦缺血再灌注后，細(xì)胞內(nèi)Na+/Ca2+交換蛋白快速激活，Na+向細(xì)胞外轉(zhuǎn)運(yùn)，同時(shí)將大量Ca2+轉(zhuǎn)入細(xì)胞內(nèi)，造成細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載,觸發(fā)線粒體攝取Ca2+,使Ca2+聚集在線粒體內(nèi),過(guò)量的Ca2+可克制ATP合成,使能量生成障礙；（2）Ca2+活化能激活線粒體上的磷脂酶,增進(jìn)膜磷脂分解產(chǎn)生對(duì)細(xì)胞有毒害作用的游離脂肪酸、前列腺素、白三烯和溶血磷脂等，變化其通透性,引發(fā)線粒體膜損傷。另外Ca2+還活化鈣依賴蛋白酶,使胞內(nèi)無(wú)害的黃嘌呤脫氫酶轉(zhuǎn)變黃嘌呤氧化酶,生成大量氧自由基，造成細(xì)胞不可逆的損傷[6,7]。2.氧自由基生成與腦缺血再灌注損傷氧自由基能引發(fā)組織脂質(zhì)過(guò)氧化和細(xì)胞內(nèi)鈣超負(fù)荷造成，重要體現(xiàn)為：急性缺血時(shí)腦細(xì)胞忽然處在低氧、缺氧狀態(tài),能量供應(yīng)局限性，造成細(xì)胞ATP生成減少,線粒體及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)質(zhì)膜上Ca2+-ATP酶活性下降,使細(xì)胞內(nèi)Ca2+平衡紊亂[8]；而腦血流再灌注后,原處在低氧缺氧狀態(tài)的腦細(xì)胞的供氧忽然增加,刺激細(xì)胞產(chǎn)生大量自由基消耗了多個(gè)抗氧化酶和抗氧化劑,如超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽（GSH）和維生素E等，使腦組織抗氧化能力明顯減少；同時(shí)腦組織中又富含易被自由基攻擊的脂質(zhì)，能進(jìn)一步加重缺血區(qū)腦組織的損傷[9,10]。另外，由于氧自由基的過(guò)量釋放，使Ca2+的保存、攝取和釋放的紊亂程度增加,亦能加速細(xì)胞損傷，自由基的這種鏈鎖反映在腦缺血再灌注損傷中起重要作用。3.興奮性氨基酸與腦缺血再灌注損傷興奮性氨基酸（EAA）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，其中谷氨酸(Glu)是興奮性氨基酸中含量最多、分布最廣的氨基酸，其發(fā)育早期階段對(duì)組織含有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用，發(fā)育后期則體現(xiàn)為毒性作用[11]。同時(shí)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中還存在著以γ-氨基丁酸（GABA）為代表的一系列克制性氨基酸（IAA），它能增進(jìn)腦的活化性，對(duì)抗Glu對(duì)腦組織的毒性作用[12]。生理?xiàng)l件下，高效能的谷氨酸攝取系統(tǒng)的存在使Glu維持在較低的水平，僅有少量作為興奮性神經(jīng)遞質(zhì)參加信號(hào)傳遞，使EAA和IAA含量保持在一種正常穩(wěn)定的狀態(tài)。而在腦缺血時(shí)，Glu大量釋放造成神經(jīng)元興奮、潰變和死亡，產(chǎn)生興奮性毒性[13]。重要體現(xiàn)在：（1）腦缺血后EAA含量增多，其神經(jīng)毒性作用通過(guò)與N-甲基-D-門冬氨酸（NMDA）受體或非NMDA受體結(jié)合，引發(fā)Na+和Cl-進(jìn)入胞內(nèi)造成神經(jīng)元損傷以及Ca2+內(nèi)流使鈣超載引發(fā)的細(xì)胞損傷[14]；（2）Glu能克制細(xì)胞膜上的谷氨酸/胱氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體,胱氨酸在體內(nèi)能還原成半胱氨酸(cys),cys是合成抗氧化物質(zhì)谷胱甘肽(GSH)的原料,當(dāng)胞外Glu過(guò)多時(shí)可克制谷氨酸/胱氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體的功效,造成GSH合成減少,從而使細(xì)胞內(nèi)氧自由基堆積對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用[15]。（3）EAA含量的異常增多會(huì)破壞EAA與IAA的動(dòng)態(tài)平衡，引發(fā)內(nèi)環(huán)境狀態(tài)紊亂，使GABA抗Glu功效減少，加劇細(xì)胞毒性。4.熱休克蛋白與腦缺血再灌注損傷熱休克蛋白（HSP）在腦缺血再灌注后，能夠啟動(dòng)機(jī)體內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制，增強(qiáng)腦缺血耐受、毒耐受及氧化損傷耐受，是一種能提高細(xì)胞應(yīng)激能力的保護(hù)性蛋白質(zhì)。HSP通過(guò)結(jié)合對(duì)應(yīng)的蛋白質(zhì)分子，發(fā)揮多個(gè)生理功效：HSP能對(duì)抗內(nèi)源性損傷因子引發(fā)的毒性作用，保護(hù)腦細(xì)胞；去除細(xì)胞內(nèi)異常蛋白，加速腦細(xì)胞損傷修復(fù)；克制促凋亡蛋白，提高抗凋亡蛋白體現(xiàn)水平[16]。具體體現(xiàn)為HSP能協(xié)助氨基酸鏈折疊成對(duì)的的三維構(gòu)造，去除無(wú)法對(duì)的折疊的變性蛋白及激活某些酶的作用以保護(hù)細(xì)胞生存和功效，參加細(xì)胞的修復(fù)。HSP還能保護(hù)線粒體，克制凋亡促凋亡因子細(xì)胞色素C釋放,克制促凋亡基因P53、Bax的體現(xiàn)及誘導(dǎo)抗凋亡基因Bcl-2的體現(xiàn),阻斷細(xì)胞凋亡[17]。近年來(lái)對(duì)熱休克蛋白70（HSP70）的研究越來(lái)越受到國(guó)內(nèi)外醫(yī)學(xué)界的重視，生理?xiàng)l件下HSP70的mRNA在腦內(nèi)體現(xiàn)穩(wěn)定；應(yīng)激狀態(tài)下，其它蛋白合成受到克制，HSP70的體現(xiàn)在梗死灶周邊神經(jīng)元明顯增多，而敲除HSP基因后，HSP體現(xiàn)下降，細(xì)胞凋亡增多[18,19]，提示HSP70能通過(guò)體現(xiàn)的升高來(lái)增強(qiáng)機(jī)體對(duì)抗外界刺激的應(yīng)激能力。5.線粒體功效障礙與腦缺血再灌注損傷腦缺血再灌注損傷期間，線粒體通透性轉(zhuǎn)換通道（PTP）會(huì)發(fā)生明顯的異常開(kāi)放現(xiàn)象。腦缺血再灌注后，細(xì)胞內(nèi)鈣超載、氧自由基和游離脂肪酸的大量生成以及EAA的過(guò)分釋放均可引發(fā)PTP開(kāi)放，造成線粒體能量合成障礙，繼發(fā)引發(fā)一系列的神經(jīng)元凋亡及壞死現(xiàn)象。缺氧缺血狀況下，線粒體DNA受損，線粒體正常功效受損，呼吸鏈復(fù)合物活性遭到破壞，使黃素腺嘌呤二核苷酸（FAD）依賴性復(fù)合物途徑被過(guò)分運(yùn)用，自由基生成增加，超出了細(xì)胞本身的去除能力，造成細(xì)胞凋亡及壞死[20,21]。6.炎癥反映與腦缺血再灌注損傷腦缺血及再灌注后，腦微血管內(nèi)白細(xì)胞大量聚集引發(fā)由有關(guān)酶催化的多個(gè)炎癥反映,大量的炎性有關(guān)因子的釋放造成腦微血管功效紊亂及局部腦組織中液體及蛋白質(zhì)的積聚,造成腦不可逆的損傷，腦組織的這些病理性變化與腦缺血再灌注后繼發(fā)的腦損害親密有關(guān)[22]，炎癥反映的重要因子涉及炎性細(xì)胞、炎性介質(zhì)和炎癥反映有關(guān)酶。6.1炎性細(xì)胞代表性的炎癥細(xì)胞重要涉及白細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞：在腦缺血誘導(dǎo)的炎癥反映中,白細(xì)胞特別是中性粒細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞的聚集、浸潤(rùn)是炎癥反映發(fā)生的核心環(huán)節(jié)。白細(xì)胞會(huì)粘附于內(nèi)皮細(xì)胞，并能穿過(guò)血管內(nèi)皮、浸潤(rùn)到腦組織中，為后續(xù)腦內(nèi)微血管梗阻、腦水腫及腦梗死發(fā)明條件[23]。小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）中一種重要的免疫效應(yīng)細(xì)胞，生理狀態(tài)下，小膠質(zhì)細(xì)胞能去除腦組織損壞的神經(jīng)元，對(duì)腦有重要的保護(hù)作用。但在腦缺血及再灌注后，小膠質(zhì)細(xì)胞被過(guò)分激活，能釋放大量促炎介質(zhì)引發(fā)神經(jīng)毒性作用[24]。星形膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中重要的非神經(jīng)元細(xì)胞，起到在構(gòu)造和營(yíng)養(yǎng)上支持神經(jīng)元的作用。腦缺血再灌注時(shí)，星形膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)被過(guò)分激活而增值肥大，刺激釋放Glu造成興奮性氨基酸毒性，同時(shí)也形成妨礙軸突再生的瘢痕并分泌大量炎性介質(zhì),參加腦缺血損傷誘導(dǎo)的炎癥反映[25]。6.2炎癥介質(zhì)6.2.1白細(xì)胞介素-1（IL-1）：涉及IL-1α和IL-1β，IL-1β是血漿和組織液中重要的分泌形式，也是腦組織中的重要形式。CNS中的內(nèi)皮細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞均可合成IL-1β[26]。IL-1β可通過(guò)刺激內(nèi)皮細(xì)胞體現(xiàn)白細(xì)胞黏附分子，使白細(xì)胞大量聚集于缺血腦組織，加重腦組織傷害[27]。6.2.2白細(xì)胞介素-6（IL-6）：機(jī)體內(nèi)多個(gè)細(xì)胞經(jīng)IL-1、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和干擾素-γ（IFN-γ）的誘導(dǎo)都可合成IL-6。生理?xiàng)l件下，IL-6可促星形膠質(zhì)細(xì)胞生長(zhǎng)，增進(jìn)神經(jīng)因子釋放，有明顯的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用。而腦缺血再灌注后高水平體現(xiàn)的IL-6，會(huì)對(duì)神經(jīng)元產(chǎn)生明顯的毒性作用[26,29]。6.2.3白細(xì)胞介素-8（IL-8）：IL-8是中性粒細(xì)胞特異性聚集于炎癥部位的重要趨化因子[28]，會(huì)促使中性粒細(xì)胞通過(guò)著邊、捕獲、滾動(dòng)、活化、黏附和移行等過(guò)程從血管達(dá)成炎癥部位。因中性粒細(xì)胞在炎癥部位的聚集和活化是炎癥反映的重要環(huán)節(jié)，故IL-8的大量體現(xiàn)也間接表明了炎癥反映的發(fā)生和組織損傷程度的加劇[29]。6.2.4白細(xì)胞介素-10（IL-10）：IL-10能克制巨噬細(xì)胞的抗原提呈功效，使其分泌TNF、IL-1和IL-6的能力減少，并能增進(jìn)B細(xì)胞增殖、分化及抗體的產(chǎn)生，從而克制腦缺血后炎癥反映，減少腦缺血后神經(jīng)元的壞死[30]。有文獻(xiàn)報(bào)道，通過(guò)中醫(yī)頭針療法能夠在一定范疇內(nèi)增進(jìn)IL-10的體現(xiàn)，從而減輕急性腦缺血再灌注白細(xì)胞的浸潤(rùn)，起到保護(hù)神經(jīng)的作用[31]。6.2.5細(xì)胞黏附分子-1（ICAM-1）：ICAM-1介導(dǎo)的黏附過(guò)程在白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞之間的黏附及白細(xì)胞穿出血管壁過(guò)程中起重要作用[32]。在腦缺血及再灌注期間，缺血區(qū)腦組織產(chǎn)生的炎性細(xì)胞因子誘導(dǎo)腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞體現(xiàn)多個(gè)黏附分子,造成白細(xì)胞浸潤(rùn)到局部缺血腦組織造成腦損傷。6.2.6腫瘤壞死因子-α（TNF-α）：是由巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞產(chǎn)生的促炎細(xì)胞因子，在病理?xiàng)l件下其體現(xiàn)會(huì)明顯增多，而TNF-α分泌或合成的增加也腦缺血早期是腦梗塞形成的重要因素[33]。其作用機(jī)制重要涉及：（1）調(diào)節(jié)ICAM-1體現(xiàn)，引發(fā)炎癥反映。（2）經(jīng)內(nèi)皮細(xì)胞激活作用促成凝血狀態(tài)和血管收縮。（3）影響血管舒縮活性物質(zhì)的體現(xiàn)[34]。6.2.7血小板活化因子（PAF）：是迄今為止發(fā)現(xiàn)體內(nèi)最強(qiáng)的血小板聚集劑，能夠激活聚集中性粒細(xì)胞，增加血管壁通透性，增進(jìn)TNF-α產(chǎn)生。實(shí)驗(yàn)表明，在沙土鼠短暫性全腦缺血再灌注1h后，皮層、海馬和丘腦區(qū)能檢測(cè)到PAF的大量體現(xiàn)[35]。6.3炎癥反映有關(guān)酶6.3.1環(huán)氧合酶（COX-2）：是花生四烯酸代謝的限速酶，正常生理?xiàng)l件下含量低。機(jī)體經(jīng)腦缺血刺激后能快速產(chǎn)生大量的COX-2，花生四烯酸活性增強(qiáng)，催化前列腺素合成參加炎癥反映，造成血小板和中性粒細(xì)胞黏附于內(nèi)皮細(xì)胞，增進(jìn)血腦屏障開(kāi)放[36]，進(jìn)一步加重腦損傷。6.3.2髓過(guò)氧化酶（MPO）：MPO是一種由中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞分泌的白細(xì)胞酶，重要位于中性多形核白細(xì)胞顆粒中。有研究證明，MPO體現(xiàn)與TNF-α體現(xiàn)呈正有關(guān)，其活性是評(píng)價(jià)中性粒細(xì)胞在組織中浸潤(rùn)程度的重要指標(biāo)[37]。6.3.35-脂氧酶（5-LOX）：是催化花生四烯酸合成白三烯的核心酶，能增進(jìn)氧自由基產(chǎn)生，增進(jìn)機(jī)體催化合成前列腺素、血栓素和白三烯，這些產(chǎn)物可誘導(dǎo)組織內(nèi)的炎癥反映和病變[38]。研究發(fā)現(xiàn)，大鼠局灶性腦缺血后12-24h，缺血區(qū)神經(jīng)細(xì)胞出現(xiàn)5-LOX體現(xiàn)的高峰，而5-LOX克制劑可有效地減輕神經(jīng)細(xì)胞損傷，提示腦缺血后大鼠腦組織5-LOX體現(xiàn)的變化可能參加了腦出血后早期神經(jīng)細(xì)胞的損傷過(guò)程，其機(jī)制可能與炎癥反映有關(guān)[39]。7.細(xì)胞凋亡與腦缺血再灌注損傷細(xì)胞凋亡，是指機(jī)體為維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，由基因控制的細(xì)胞自主的有序的死亡，是機(jī)體為更加好地適應(yīng)生存環(huán)境而主動(dòng)爭(zhēng)取的一種正常的生理現(xiàn)象。但腦缺血及再灌注后，大量研究顯示腦組織中神經(jīng)元的過(guò)分凋亡現(xiàn)象能很大程度上加劇腦損傷，引發(fā)一系列機(jī)體正常生理功效障礙[40,41]。腦缺血后介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡通路有兩條重要的典型通路，涉及：內(nèi)源性細(xì)胞凋亡通路(又稱線粒體介導(dǎo)的凋亡通路)、外源性細(xì)胞凋亡通路(又稱死亡受體介導(dǎo)的凋亡通路)[42]。7.1線粒體介導(dǎo)的凋亡通路與腦缺血再灌注損傷：線粒體是多個(gè)促細(xì)胞凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的靶點(diǎn)，同時(shí)也是細(xì)胞死亡通路的整合元件[43]。腦缺血損傷會(huì)造成神經(jīng)元細(xì)胞一連串的病理學(xué)變化，涉及線粒體膜去極化和通透性轉(zhuǎn)換孔開(kāi)放等。線粒體膜的上以Bax蛋白為主的促凋亡蛋白體現(xiàn)明顯增加[44]，而抗凋亡蛋白Bcl-2的含量明顯減少，使其克制CytC和Caspase活性的功效削弱[45]，這些異常變化均能夠啟動(dòng)線粒體依賴的凋亡通路，刺激線粒體釋放細(xì)胞色素C（CytC），CytC釋放之后聚合并活化細(xì)胞凋亡活化因子-1（Apaf-1）和procaspase-9，造成凋亡體的形成[43]。下游的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-9（Caspase-9）被上述蛋白因子激活，Caspase-9是Caspase酶家族中線粒體介導(dǎo)的半胱天冬酶級(jí)聯(lián)反映的起始者，Caspase-9活化后能激活下游的與其屬于同一種蛋白酶家族的半胱氨酸天冬酶-3（Caspase-3）[46]，Caspase-3作為細(xì)胞凋亡多條通路共有的核心性介質(zhì)，能夠切割對(duì)應(yīng)的底物蛋白，如多腺苷二磷酸核糖聚合酶-1（PARP-1），裂解PARP-1的過(guò)分激活引發(fā)DNA片段碎裂和細(xì)胞功效障礙，最后造成細(xì)胞凋亡[47]。7.2死亡受體介導(dǎo)的凋亡通路與腦缺血再灌注損傷：是由胞外腫瘤壞死因子（TNF）超家族的死亡配體如TNFa、FasL/CD95L、TWEAK和TRAIL引發(fā)，在缺血后凋亡區(qū)可見(jiàn)FasL的大量體現(xiàn)，F(xiàn)as和FasL結(jié)合可造成致死區(qū)域（DD）聚集。以FADD/MORT1（Fas-associateddeathdomain）為代表的銜接蛋白通過(guò)死亡區(qū)域與procasepase-8結(jié)合形成死亡誘導(dǎo)信號(hào)復(fù)合物(death—inducingsignalingcomplex，DISC)，DISC進(jìn)一步激活其下游效應(yīng)蛋白酶caspase-3使細(xì)胞走向凋亡[48]。同時(shí)，激活的caspase-8能使胞質(zhì)中的Bid斷裂成tBid，tBid能轉(zhuǎn)移到線粒體上，誘導(dǎo)CytC從線粒體釋放進(jìn)入胞質(zhì)，激活線粒體凋亡通路，從而把死亡受體通路和線粒體通路聯(lián)系起來(lái)，有效地?cái)U(kuò)大了凋亡信號(hào)[42,43]。缺血性腦損傷疾病已經(jīng)成為嚴(yán)重危害中老年人群生命安全和生活質(zhì)量的嚴(yán)重疾病[49]。由于大腦對(duì)氧的需求量比較大，比其它器官更容易產(chǎn)生再灌注損傷，即腦缺血再灌注損傷。通過(guò)上述對(duì)腦缺血再灌注損傷發(fā)病機(jī)制的研究，我們發(fā)現(xiàn)這些級(jí)聯(lián)反映極其復(fù)雜多變，且彼此關(guān)聯(lián)，互為因果，造成了對(duì)缺血性腦損傷疾病藥品治療靶點(diǎn)的多樣性和復(fù)雜性。現(xiàn)今臨床上對(duì)于這類疾病的藥品治療還是以防止用藥為主，手術(shù)是最重要的治療方式。因此，尋找一種能在腦缺血再灌注損傷的多條通路和多個(gè)機(jī)制上都有克制作用的藥品，將含有重大的臨床治療意義。另外，近年來(lái)的大量研究證明傳統(tǒng)中藥制劑及中草藥提取物對(duì)于治療腦缺血再灌注損傷顯示了比較好的防止和治療效果[50-52]，但如何將其從前期實(shí)驗(yàn)轉(zhuǎn)移到臨床應(yīng)用中還需要更加進(jìn)一步的研究與探索。

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