產(chǎn)前應(yīng)激的研究進(jìn)展

產(chǎn)前應(yīng)激的研究進(jìn)展摘要：隨著當(dāng)代社會(huì)競(jìng)爭(zhēng)壓力的不停加劇，孕婦也承受著不同壓力和刺激，處在應(yīng)激激活狀態(tài)的孕婦，過(guò)分的應(yīng)激會(huì)對(duì)母代和子代產(chǎn)生不同的影響，對(duì)神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等也有不同程度的影響，筆者運(yùn)用文獻(xiàn)綜述法，總結(jié)前人在產(chǎn)前應(yīng)激的研究進(jìn)展。核心詞：產(chǎn)前應(yīng)激；母代；子代；神經(jīng)；內(nèi)分泌應(yīng)激（Stress）是指機(jī)體在多個(gè)應(yīng)激源的刺激下出現(xiàn)的一系列神經(jīng)內(nèi)分泌反映，體現(xiàn)為交感神經(jīng)異常興奮和下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)（HPA軸）持續(xù)亢進(jìn)，進(jìn)而造成身體機(jī)能變化例如疼痛、倦怠，行為情緒異常例如郁悶，抑郁、焦慮等心理問(wèn)題[1～2]。應(yīng)激源多為緊張、壓力等負(fù)面刺激，產(chǎn)前應(yīng)激（prenatalstress）對(duì)母體和子體都有不同的程度的影響，體現(xiàn)在生理和心理、社會(huì)各個(gè)方面,孕婦由于特殊時(shí)期的心理防線(xiàn)脆弱，容易受到外界應(yīng)激源的刺激，若長(zhǎng)久處在應(yīng)激狀態(tài)下流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)性增加，胎兒畸形、低出生體重胎兒比例增加。1、產(chǎn)前應(yīng)激對(duì)母代影響的研究孕婦產(chǎn)前應(yīng)激的應(yīng)激源有多方面的因素，例如，胎兒性別、工作壓力、家庭支持缺少等，這些因素都在一定程度上對(duì)母代產(chǎn)生過(guò)多過(guò)少的影響。譚櫻[3]在對(duì)孕婦家庭對(duì)胎兒性別偏好對(duì)孕婦焦慮、抑郁情緒的有關(guān)性研究中發(fā)現(xiàn)，孕婦懷孕中期和晚期易出現(xiàn)焦慮，孕中期、分娩前孕婦焦慮評(píng)分別為37.86±8.89分，41.21±4.92分，分娩前焦慮程度加重，懷孕次數(shù)越多的孕婦焦慮、抑郁得分越高，同時(shí)孕婦對(duì)懷孕緊張得分與抑郁呈正有關(guān)，夫妻關(guān)系得分、婆媳關(guān)系得分與抑郁得分呈負(fù)有關(guān)，性別偏好不是孕期焦慮、抑郁的重要影響因素。王小麗[5]對(duì)不同妊娠期婦女進(jìn)行問(wèn)卷調(diào)查發(fā)現(xiàn)，都市孕婦的心理應(yīng)激反映多體現(xiàn)為軀體化、強(qiáng)迫和抑郁，妊娠中晚期反映最明顯，人格特質(zhì)是影響孕婦心理的重要因素，易造成孕婦抑郁和強(qiáng)迫反映。如果產(chǎn)前刺激源不能及時(shí)消除，孕婦往往會(huì)出現(xiàn)產(chǎn)前抑郁癥，負(fù)面心理情緒通過(guò)內(nèi)分泌、免疫機(jī)制進(jìn)而影響孕婦的軀體生理功效，譚櫻和王小麗[3-4]的研究都證明明孕中期和孕晚期的不良刺激和孕婦的影響有關(guān)性最強(qiáng)，孕婦長(zhǎng)久處在應(yīng)激狀態(tài)下易出現(xiàn)圍產(chǎn)期臨床問(wèn)題例如，習(xí)慣性流產(chǎn)、早產(chǎn)、產(chǎn)程延長(zhǎng)、產(chǎn)后出血、胎兒窘迫、胎膜早破、剖宮產(chǎn)率上升等等一系列問(wèn)題，這與焦慮抑郁情緒時(shí)體內(nèi)去甲腎上腺素分泌減少，多巴胺分泌增多有關(guān)，也有研究表明孕婦的不良情緒會(huì)減少孕婦的免疫力，同時(shí)產(chǎn)前抑郁還會(huì)造成產(chǎn)后抑郁的增加[6]?，F(xiàn)在國(guó)內(nèi)外對(duì)產(chǎn)前應(yīng)激的研究多是建立在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蜕希J(rèn)為產(chǎn)前應(yīng)激對(duì)母性行為的影響與雌激素、腦黑質(zhì)多巴胺能系統(tǒng)、OT神經(jīng)元等有親密關(guān)系。在產(chǎn)前應(yīng)激下，雌激素的分泌明顯減少影響母性行為，應(yīng)激損害參加母性行為的黑質(zhì)多巴胺能系統(tǒng)，雌激素的減少和黑質(zhì)多巴胺能的受損，OT神經(jīng)元的調(diào)節(jié)和保護(hù)能力減少，從而損害母性行為[7]。2、產(chǎn)前應(yīng)激對(duì)子代神經(jīng)系統(tǒng)的影響研究產(chǎn)前應(yīng)激不僅對(duì)母代有影響，對(duì)于子代的影響更加深遠(yuǎn)，重要體現(xiàn)在神經(jīng)系統(tǒng)方面。人類(lèi)的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的發(fā)育在胎兒時(shí)期已經(jīng)完畢，胎兒所處的環(huán)境應(yīng)激將影響胎兒和嬰兒期的發(fā)育，甚至產(chǎn)生長(zhǎng)久的影響[8]，造成子代智力、語(yǔ)言功效的異常，有關(guān)研究表明小朋友心理行為疾病率有不停上升的趨勢(shì)，常見(jiàn)的小朋友行為障礙體現(xiàn)在活動(dòng)過(guò)分、興奮、焦慮、上課注意力不集中，學(xué)習(xí)記憶力下降等[9]。小朋友的心理行為障礙機(jī)制不明，病因尚未擬定。國(guó)外研究表明，孕婦的精神創(chuàng)傷往往會(huì)造成子代的精神行為異常[10]。也有研究顯示，產(chǎn)前應(yīng)激可造成子代出現(xiàn)腦形態(tài)變化，增加子代的情感反映，損傷下丘腦-垂體-腎上腺軸的負(fù)反饋調(diào)節(jié)[11]。2.1產(chǎn)前應(yīng)激對(duì)子代神經(jīng)系統(tǒng)的危害實(shí)驗(yàn)研究表明當(dāng)應(yīng)激發(fā)生時(shí)，大鼠海馬組織遭受破壞，隨之神經(jīng)細(xì)胞變形或者死亡，從而大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力下降。若中樞神經(jīng)系統(tǒng)在機(jī)體長(zhǎng)久應(yīng)激狀態(tài)下，會(huì)出現(xiàn)學(xué)習(xí)、記憶力的下降，應(yīng)激性精神紊亂，癡呆，加緊衰老過(guò)程等[12]。高媛媛，王育梅等[13]對(duì)我國(guó)1976年的唐山大地震中暴露的孕婦子代進(jìn)行執(zhí)行能力和記憶力的測(cè)試發(fā)現(xiàn)，經(jīng)歷地震的子代記憶能力明顯低于未經(jīng)歷地震的子代，特別是孕中期和孕晚期的孕婦子代，在經(jīng)歷地震的子代中男性執(zhí)行力明顯低于女性。地震等自然災(zāi)害對(duì)于孕中期和孕晚期的子代影響更大的因素，多數(shù)專(zhuān)家認(rèn)為胎兒4～6個(gè)月，7～9個(gè)月是胎兒大腦認(rèn)知功效發(fā)育的核心時(shí)期，這一時(shí)期的應(yīng)激源干擾了胎兒認(rèn)知能力發(fā)育，造成認(rèn)知行為缺失或受損。鐘潔瓊[14]的研究證明在懷孕期間遭受家庭暴力的孕婦所產(chǎn)下的子代在學(xué)齡期體現(xiàn)出消極的情緒、明顯反映激烈、品行問(wèn)題多等一系列問(wèn)題，嚴(yán)重影響了子代的社會(huì)適應(yīng)能力和智力。有關(guān)實(shí)驗(yàn)室研究顯示予以妊娠小鼠束縛應(yīng)激實(shí)驗(yàn)，觀(guān)察子代在出生30d、50d、60d進(jìn)行強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)和懸尾實(shí)驗(yàn)，產(chǎn)前束縛應(yīng)激小組的子鼠容易體現(xiàn)出絕望，放棄逃生，充足證明了產(chǎn)前應(yīng)激對(duì)子鼠的行為學(xué)影響，并且這種影響始終持續(xù)到子鼠成年時(shí)期[15]。有關(guān)產(chǎn)前應(yīng)激對(duì)子代神經(jīng)系統(tǒng)的影響機(jī)制重要從神經(jīng)干細(xì)胞、神經(jīng)突觸、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）和環(huán)單磷酸腺苷反映元件結(jié)合蛋白（CREB）、鈣調(diào)蛋白（calmodulin,CaM）和鈣調(diào)蛋白依賴(lài)的蛋白激酶II（CaMKII）、對(duì)HPA軸負(fù)反饋調(diào)節(jié)進(jìn)行研究等等，筆者重要總結(jié)以下：2.2產(chǎn)前應(yīng)激損害子代神經(jīng)系統(tǒng)的機(jī)制2.2.1神經(jīng)干細(xì)胞產(chǎn)前應(yīng)激引發(fā)子代海馬神經(jīng)元及其超微構(gòu)造的損傷與氧化損傷，成人中樞神經(jīng)系統(tǒng)干細(xì)胞分布在側(cè)腦室壁的室管膜下區(qū)和海馬齒狀回的顆粒下層[16-17]，神經(jīng)干細(xì)胞分化為三種神經(jīng)細(xì)胞：中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)神經(jīng)元，星狀膠質(zhì)細(xì)胞，少突膠質(zhì)細(xì)胞。神經(jīng)干細(xì)胞以較慢的速度不停再生新神經(jīng)元，但是在損傷、糖皮質(zhì)激素、鍛煉、胰島素樣生殖因子1等作用下，增殖速度加緊至成熟神經(jīng)干細(xì)胞，對(duì)大腦受到的應(yīng)激損傷起到修復(fù)作用[18-19]。記憶的形成與海馬構(gòu)造產(chǎn)生新的神經(jīng)元有關(guān)，神經(jīng)元的產(chǎn)生依賴(lài)海馬齒狀回里大量神經(jīng)干細(xì)胞，神經(jīng)干細(xì)胞增殖分化的各類(lèi)神經(jīng)元遷移至顆粒細(xì)胞層快速含有突出傳遞功效，形成記憶。生命早期的不良環(huán)境對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖分化有重大的影響，從而變化腦部構(gòu)造和功效，Wcinstock[20]的研究顯示產(chǎn)前應(yīng)激可造成子代左或混合手使用習(xí)慣增加，腦部不對(duì)稱(chēng)，形態(tài)異常，誘導(dǎo)子代海馬CA3區(qū)苔蘚纖維出芽，Ca2+濃度升高，反映性氧化物增加[21-22]。海馬神經(jīng)干細(xì)胞在急性或慢性應(yīng)激狀態(tài)下，增殖減緩[23]，體積縮小[24]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究[25]顯示應(yīng)激狀態(tài)下5-羥色胺減少，糖皮質(zhì)激素水平增高，胰島素樣生長(zhǎng)因子1下降，從而克制海馬神經(jīng)發(fā)生（增殖、分化、成熟、存活）造成快速持久神經(jīng)干細(xì)胞增殖減少。Cameron[26]認(rèn)為應(yīng)激原的不同，應(yīng)激強(qiáng)度的大小對(duì)神經(jīng)干細(xì)胞造成的影響不同。短期應(yīng)激能夠激發(fā)記憶的形成與強(qiáng)化，長(zhǎng)久應(yīng)激強(qiáng)度大的應(yīng)激會(huì)對(duì)大腦造成不良影響，造成情緒、認(rèn)知、行為障礙[26-28]。李暉[29]發(fā)現(xiàn)在束縛應(yīng)激條件下海馬齒狀回神經(jīng)干細(xì)胞增殖加緊，這與Czeh[23]Manji[24]的研究有出入，可能是產(chǎn)前應(yīng)激下子代腦內(nèi)Ca2+氧化物增多，活化蛋白酶通路，造成子代神經(jīng)干細(xì)胞增殖、分化的修復(fù)代償機(jī)制有關(guān)?？箲n(yōu)郁治療能夠明顯改善成年海馬神經(jīng)干細(xì)胞的增殖[29]，抑郁癥的嚴(yán)重程度和治療效果與海馬體積縮小程度有關(guān)[30]，驗(yàn)證了神經(jīng)干細(xì)胞在行為調(diào)節(jié)方面的作用。2.2.2、神經(jīng)突觸神經(jīng)突觸含有傳遞信息的重要作用同時(shí)是神經(jīng)信息傳遞的核心部位，突觸可塑性對(duì)人類(lèi)學(xué)習(xí)記憶有至關(guān)重要的作用，突觸可塑性指突觸變化的能力，突觸傳遞效率的異化或克制，其過(guò)程被認(rèn)為突觸形態(tài)變化，新突觸形成，傳遞性能建立。在外界環(huán)境刺激下，突觸可塑性的穩(wěn)定靠神經(jīng)元和神經(jīng)環(huán)路的適應(yīng)性變化。突觸可塑性是學(xué)習(xí)記憶的重要機(jī)制，在突觸前后分布著調(diào)節(jié)突觸的信號(hào)分子，對(duì)突觸的可塑性調(diào)節(jié)有重要的作用。突觸可塑性分為發(fā)育的可塑性，形態(tài)的可塑性，傳遞的可塑性，變現(xiàn)為長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（Longtermpotentiation,LTP）和長(zhǎng)時(shí)程克制（Longtermdepression,LTD）兩種形式，LTP是學(xué)習(xí)記憶的神經(jīng)基礎(chǔ)之一和突觸可塑性的功效指標(biāo)。LTP的過(guò)程要多個(gè)條件：突出前神經(jīng)末梢興奮遞質(zhì)的釋放的增強(qiáng)，神經(jīng)遞質(zhì)的通道的開(kāi)放，突觸后膜含有較強(qiáng)的去極化能力增加突觸后受體的有效性以及突觸后樹(shù)突棘形態(tài)的變化，合成新的蛋白。多數(shù)研究認(rèn)為產(chǎn)前應(yīng)激對(duì)子代記憶力的影響機(jī)制在與海馬區(qū)神經(jīng)突觸的可塑性，應(yīng)激造成海馬樹(shù)突重塑，損傷記憶功效。眾所周知，人類(lèi)的記憶分為長(zhǎng)時(shí)記憶、短時(shí)記憶或陳說(shuō)性記憶（外顯性記憶），程序性記憶（內(nèi)隱性記憶），陳說(shuō)性記憶功效依賴(lài)海馬，其中CA3區(qū)對(duì)空間分辨性學(xué)習(xí)記憶的作用最突出[31]，海馬構(gòu)造與記憶能力高度有關(guān)。學(xué)習(xí)記憶是一種復(fù)雜的神經(jīng)活動(dòng)過(guò)程，該活動(dòng)建立在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的可塑性，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、環(huán)路、突觸連接都有不同程度的可塑性，突觸連接是核心部位[32]，記憶的形成依賴(lài)海馬的神經(jīng)環(huán)路實(shí)現(xiàn)，海馬記憶功效的變化變現(xiàn)為突觸可塑性的變化，多數(shù)海馬腦區(qū)損傷的患者體現(xiàn)出記憶能力的下降。樹(shù)突棘是神經(jīng)元突觸聯(lián)系的重要部位，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示神經(jīng)元樹(shù)突長(zhǎng)度和樹(shù)突橫截面與學(xué)習(xí)能力呈明顯正有關(guān)，學(xué)習(xí)能力強(qiáng)時(shí)，明顯增大，學(xué)習(xí)能力下降時(shí)，轉(zhuǎn)而縮小。產(chǎn)前應(yīng)激對(duì)樹(shù)突構(gòu)造的變化因年紀(jì)和樹(shù)突所在腦區(qū)的不同而不同[33]。海馬構(gòu)造的完整性對(duì)于學(xué)習(xí)記憶十分重要，海馬內(nèi)嗅區(qū)能夠長(zhǎng)久保存記憶但是不參加記憶的獲取過(guò)程。海馬同時(shí)參加腦部應(yīng)激反映，在應(yīng)激和皮質(zhì)醇激素過(guò)高的狀態(tài)下海馬容易遭受損傷，與海馬區(qū)腎上腺皮質(zhì)激素受體高水平有關(guān)[34-36]。影響學(xué)研究[37]顯示，應(yīng)激造成海馬體積縮小，與樹(shù)突萎縮和神經(jīng)元丟失有關(guān)。大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究和臨床研究顯示應(yīng)激狀態(tài)下海馬神經(jīng)元發(fā)生形態(tài)變化，神經(jīng)樹(shù)突萎縮，增殖減緩，齒狀回神經(jīng)受損，海馬樹(shù)突突觸形態(tài)變化，從而損傷記憶功效。馬學(xué)萍[38]研究顯示，長(zhǎng)久慢性應(yīng)激比短期高強(qiáng)度應(yīng)激對(duì)海馬構(gòu)造器質(zhì)性變化影響更大，關(guān)素珍[39]研究同樣顯示孕期在溫和長(zhǎng)久應(yīng)激刺激下的母鼠子代海馬構(gòu)造含糊，細(xì)胞形態(tài)不規(guī)則，間隙增大，神經(jīng)元細(xì)胞核膜內(nèi)陷，核仁減少，出現(xiàn)空泡，部分神經(jīng)細(xì)胞出現(xiàn)脫顆?，F(xiàn)象，提示孕期的慢性應(yīng)激損傷子代大鼠海馬神經(jīng)細(xì)胞，影響海馬功效，造成大鼠記憶力下降。同樣多數(shù)研究也證明了急性應(yīng)激對(duì)海馬構(gòu)造無(wú)明顯影響，慢性應(yīng)激和高GC血癥會(huì)引發(fā)海馬神經(jīng)元功效和形態(tài)的變化。海馬損害同時(shí)加重神經(jīng)內(nèi)分泌的影響。形態(tài)學(xué)變化體現(xiàn)在海馬CA區(qū)椎體細(xì)胞的萎縮死亡，齒狀回顆粒細(xì)胞的再生減少和萎縮，CA1椎體細(xì)胞的萎縮等器質(zhì)性變化。2.2.3、BDNF和CREB神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子涉及神經(jīng)生長(zhǎng)因子、腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子（BDNF）、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子-3。BDNF是神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子家族中的重要組員，由252個(gè)氨基酸構(gòu)成，由中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元和星行膠紙細(xì)胞產(chǎn)生，廣泛分布于腦內(nèi)，海馬CA1、CA3區(qū)椎體細(xì)胞和齒狀回顆粒細(xì)胞分布最廣泛[40]，對(duì)于神經(jīng)元功效和神經(jīng)發(fā)生、突出可塑性有至關(guān)重要的意義[41]。BDNF在神經(jīng)元受到損害時(shí)起到保護(hù)增進(jìn)神經(jīng)再生的作用，WalTno[42]發(fā)現(xiàn)BDNF對(duì)缺氧缺血損傷的CA1神經(jīng)元起到保護(hù)作用，同時(shí)誘導(dǎo)齒狀顆粒細(xì)胞存活，同時(shí)多數(shù)體外實(shí)驗(yàn)也證明了BDNF的丟失可造成神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，BDNF對(duì)缺氧神經(jīng)元保護(hù)作用確切。同時(shí)BDNF對(duì)海馬和其它腦區(qū)的神經(jīng)組織（5-羥色胺能神經(jīng)元、多巴胺能神經(jīng)元）有營(yíng)養(yǎng)作用，彭貴軍[43]的研究顯示外源性BDNF能夠減少缺血性腦組織梗死面積，延遲半影區(qū)神經(jīng)元細(xì)胞死亡。BDNF明顯增進(jìn)海馬神經(jīng)存活，對(duì)癡呆模型的學(xué)習(xí)和記憶功效有保護(hù)作用[44]，并且能夠明顯改善慢性應(yīng)激空間的學(xué)習(xí)記憶損害。BDNF通過(guò)靶源性、自分泌、旁分泌方式激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)[45]，對(duì)多個(gè)類(lèi)型的神經(jīng)元都有分化、增殖、營(yíng)養(yǎng)、成熟的作用[46]，增加突觸聯(lián)系，影響神經(jīng)元可塑性和神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)因子合成[47]，并且參加學(xué)習(xí)、行為情緒的調(diào)控[48]，與長(zhǎng)時(shí)增強(qiáng)效應(yīng)和學(xué)習(xí)記憶有關(guān)。BDND缺少可造成海馬區(qū)神經(jīng)元再生障礙，間接引發(fā)神經(jīng)毒性，造成神經(jīng)元的萎縮和凋亡，還能夠誘發(fā)抑郁癥[49]。研究發(fā)現(xiàn)短時(shí)社會(huì)孤單應(yīng)激即能夠明顯減少海馬齒狀回和CA3區(qū)的BNDFmRNA水平，損傷記憶功效。在老年癡呆患者海馬和皮層同樣發(fā)現(xiàn)BNDFmRNA水平及蛋白體現(xiàn)下降。環(huán)單磷酸腺苷反映元件結(jié)合蛋白（CREB）作為記憶功效蛋白早在上個(gè)世紀(jì)就被發(fā)現(xiàn)，由341個(gè)氨基酸構(gòu)成，CREB的磷酸化產(chǎn)物（P-CREB）在大腦皮層和海馬都有廣泛的體現(xiàn)[50]，以海馬齒狀回外顆粒層星形細(xì)胞的細(xì)胞核內(nèi)體現(xiàn)最深[51]，另首先為CA3、CA1區(qū)[52-54]。CREB參加神經(jīng)元的發(fā)生，突觸可塑性的形成，同時(shí)能夠修復(fù)神經(jīng)細(xì)胞。CREB被認(rèn)為調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的核心因子，與長(zhǎng)時(shí)記憶的形成有親密關(guān)系，同時(shí)調(diào)控情緒，行為。CREB在外界應(yīng)激下通過(guò)被蛋白激酶A磷酸化，引發(fā)下游效應(yīng)涉及激活長(zhǎng)時(shí)記憶有關(guān)的基因體現(xiàn)引發(fā)長(zhǎng)時(shí)程記憶，大量實(shí)驗(yàn)證明CREB活性減少克制長(zhǎng)時(shí)記憶形成，同時(shí)CREB數(shù)量和活性的增強(qiáng)有助于長(zhǎng)時(shí)記憶的形成。Shafer[55]研究顯示癡呆大鼠模型的CREB含量明顯不大于正常大鼠模型，并且下降程度越大，空間學(xué)習(xí)記憶能力越低。毛鳳霞[56]通過(guò)妊娠期大鼠應(yīng)激模型，通過(guò)礦場(chǎng)實(shí)驗(yàn)，Y型電迷宮實(shí)驗(yàn)和免疫組化實(shí)驗(yàn)來(lái)研究應(yīng)激狀態(tài)下CREB、BDNF在海馬組織體現(xiàn)的變化，成果HE染色顯示子鼠海馬齒狀回顆粒細(xì)胞體積腫脹，數(shù)量減少，排列較亂、疏松不齊；CREB免疫反映呈陽(yáng)性，在海馬CA1、CA2、CA3區(qū)、齒狀回顆粒細(xì)胞層都有體現(xiàn)痕跡；BDNF免疫反映陽(yáng)性，在海馬CA1、CA2、CA3區(qū)、齒狀回也發(fā)現(xiàn)體現(xiàn)跡象，體現(xiàn)低于無(wú)應(yīng)激刺激的大鼠。產(chǎn)前應(yīng)激造成BDNF和CREB含量下降的機(jī)制：早期應(yīng)激能夠持續(xù)升高機(jī)體GC水平，GC影響子代途徑有母體高GC狀態(tài)引發(fā)子宮和胎兒體內(nèi)的血流量減少，影響大腦構(gòu)造發(fā)育；孕鼠體內(nèi)GC增高造成胎兒體內(nèi)的GC水平增高；孕鼠體內(nèi)GC造成CRH釋放，達(dá)成子宮促使胎兒GC水平升高。過(guò)高的GC與海馬內(nèi)GR結(jié)合，海馬區(qū)細(xì)胞處在興奮性神經(jīng)毒性環(huán)境，影響腦部神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，引發(fā)神經(jīng)生長(zhǎng)因子、BDNF、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子-3水平下降[57]，長(zhǎng)久應(yīng)激造成海馬BDNF體現(xiàn)水平下降[58-69]，克制海馬神經(jīng)發(fā)生，學(xué)習(xí)記憶功效減退[60]。2.2.4、鈣調(diào)蛋白（calmodulin,CaM）和鈣調(diào)蛋白依賴(lài)的蛋白激酶II（CaMKII）CaM是細(xì)胞內(nèi)重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，以可溶性游離狀態(tài)和顆粒結(jié)合性與酶蛋白和其它蛋白結(jié)合兩種形式存于細(xì)胞內(nèi)，CaM隨著Ca2+的濃度高低呈現(xiàn)可逆性的結(jié)合或游離，當(dāng)Ca2+的濃度高時(shí)CaM從游離狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)合狀態(tài)。產(chǎn)前應(yīng)激造成子代大鼠海馬神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的CaM體現(xiàn)明顯下降，CaM與Ca2+結(jié)合下降，Ca2+/CaM復(fù)合物減少。CaM激酶CaMKII，廣泛分布于腦組織中，構(gòu)成突觸后致密物的一部分（20%-30%），通過(guò)本身磷酸化形成和維持LTP，參加學(xué)習(xí)記憶過(guò)程。CaMKII通過(guò)對(duì)細(xì)胞周期有關(guān)蛋白的體現(xiàn)（CaMKII在雌性子代的上調(diào)和雄性子代的下降）間接影響海馬神經(jīng)細(xì)胞的增殖和分化，造成海馬神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，損傷海馬組織形態(tài)。楊琨[61]的研究顯示產(chǎn)前束縛應(yīng)激模型下，子代CaM的體現(xiàn)明顯減少，證明了產(chǎn)前應(yīng)激對(duì)子代海馬神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)Ca2+攝取和轉(zhuǎn)運(yùn)、調(diào)節(jié)能力下降，雌性子代CaMKII的體現(xiàn)升高，雄性子代CaMKII體現(xiàn)減少，可能與雌性子代空間學(xué)習(xí)記憶能力受損賠償有關(guān)。2.2.5、對(duì)HPA軸負(fù)反饋調(diào)節(jié)假說(shuō)陶璽宬[62]研究顯示產(chǎn)前應(yīng)激損傷HPA軸，造成HPA軸重新編程，進(jìn)而影響CA1區(qū)神經(jīng)元樹(shù)突，體現(xiàn)為樹(shù)突形態(tài)簡(jiǎn)樸，密度減少。海馬是應(yīng)激反映的靶區(qū)和同時(shí)是高位調(diào)節(jié)中樞，應(yīng)激狀態(tài)下海馬克制HPA軸，通過(guò)合成促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）和垂體加壓素，促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素促使垂體分泌促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH），進(jìn)而增進(jìn)腎上腺皮質(zhì)分泌糖皮質(zhì)激素（GC），糖皮質(zhì)激素與海馬和大腦區(qū)域的糖皮質(zhì)激素受體（GR）和鹽皮質(zhì)激素受體（MR）結(jié)合，反饋性克制CRH和ACTH。產(chǎn)前應(yīng)激造成腦區(qū)糖皮質(zhì)激素受體和鹽皮質(zhì)激素受體減少，HPA軸的負(fù)反饋機(jī)制受損，進(jìn)而加重機(jī)體的高GC狀態(tài)，長(zhǎng)久GC濃度過(guò)高，造成海馬神經(jīng)細(xì)胞萎縮，軸突末梢發(fā)生構(gòu)造變化，損耗突觸囊泡，進(jìn)而影響神經(jīng)干細(xì)胞增殖，海馬組織受損，對(duì)HPA軸的反饋?zhàn)饔孟魅酰h(huán)往復(fù)，最后造成海馬構(gòu)造的變形，顆粒細(xì)胞減少，學(xué)習(xí)記憶賴(lài)以形成的海馬進(jìn)行性加重。3、產(chǎn)前應(yīng)激對(duì)內(nèi)分泌影響的研究進(jìn)展 產(chǎn)前應(yīng)激對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的影響無(wú)一不與下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸的持續(xù)亢進(jìn)，GC分泌增多有關(guān)[63]。HPA軸在人體的應(yīng)激反映中處在核心地位，是人體神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)的樞紐，作用是調(diào)節(jié)人體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，對(duì)外界刺激做出必要的生理和心理反映,GC是HPA軸分泌的重要激素，對(duì)三大類(lèi)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝含有重要影響，如果機(jī)體長(zhǎng)久處在應(yīng)激狀態(tài)，HPA軸亢進(jìn)，GC分泌不停增多，達(dá)成一定的數(shù)值便會(huì)造成內(nèi)分泌、免疫、神經(jīng)多個(gè)系統(tǒng)的紊亂。多數(shù)學(xué)者建立的應(yīng)激反映動(dòng)物模型有力證明了應(yīng)激反映和低出生體重兒、焦慮、抑郁、HPA軸功效變化、學(xué)習(xí)記憶、行為異常等的關(guān)系，并對(duì)影響機(jī)制進(jìn)行了具體的敘述，但是孕期應(yīng)激對(duì)子代HPA軸的影響沒(méi)有足夠的關(guān)注，有關(guān)研究表明產(chǎn)前應(yīng)激反映不僅通過(guò)HPA軸對(duì)神經(jīng)、內(nèi)分泌等系統(tǒng)產(chǎn)生影響，并且對(duì)子代HPA軸也會(huì)產(chǎn)生影響。應(yīng)激的性質(zhì)、持續(xù)時(shí)間、程度、子代的性別和不同年紀(jì)階段對(duì)HPA軸都會(huì)產(chǎn)生不同影響[64]。有關(guān)研究表明孕期應(yīng)激和產(chǎn)后早期母子分離的大大增加了HPA軸的活性，進(jìn)而造成促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素、促腎上腺皮質(zhì)激素、皮質(zhì)酮分泌量的大范疇變化，造成神經(jīng)精神障礙等[65]。范俊明[66]對(duì)妊娠期母鼠進(jìn)行不同程度刺激，子鼠在青春前期HPA軸水平減少，青春后期水平明顯升高，復(fù)合刺激產(chǎn)生的影響明顯高于單因素刺激，證明應(yīng)激對(duì)子代發(fā)育年紀(jì)有關(guān)的HPA軸功效有明顯的變化作用，母體應(yīng)激可造成子體HPA反映時(shí)期延長(zhǎng)直至青春后期進(jìn)入高敏感期。孫紅爽等[64]予以高熱量喂養(yǎng)大鼠持續(xù)5周慢性刺激，再予以一次急性應(yīng)激，目的在于較大力度的激活HPA軸，最后分別檢測(cè)急性應(yīng)激前后血液促腎上腺素皮質(zhì)激素、皮質(zhì)醇和血糖的變化，胰島素耐量實(shí)驗(yàn)成果顯示高熱量喂養(yǎng)大鼠基礎(chǔ)血糖明顯升高，同時(shí)出現(xiàn)血脂的異常，有力證明HPA軸長(zhǎng)久處在應(yīng)激狀態(tài)造成出現(xiàn)嚴(yán)重的胰島素抵抗和血脂異常。有關(guān)應(yīng)激對(duì)于胰島素抵抗的有關(guān)性研究現(xiàn)在比較少，產(chǎn)前應(yīng)激對(duì)胰島素的影響尚有待進(jìn)一步的研究探討。4、小結(jié)當(dāng)代心身醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為，75%的疾病發(fā)生于心理社會(huì)因素有關(guān)，應(yīng)激就是心理社會(huì)因素致病的重要途徑，長(zhǎng)久處在應(yīng)激狀態(tài)的病人在治療效果不抱負(fù)，甚至病情加重，預(yù)后差[67]。產(chǎn)前應(yīng)激作為非特異性的應(yīng)激源嚴(yán)重影響母體的功效和胎兒的安全，還對(duì)子代的神經(jīng)、內(nèi)分泌等系統(tǒng)有深遠(yuǎn)的影響，不利于子代的健康成長(zhǎng)，產(chǎn)前應(yīng)激影響子代海馬區(qū)神經(jīng)細(xì)胞的功效和形態(tài)，減少子代的學(xué)習(xí)記憶能力，同時(shí)對(duì)子代的情緒造成負(fù)面影響，其機(jī)制仍需大量前瞻性研究。參考文獻(xiàn)：[1]WeaverICG，CervoniN,ChampagneFA,etal.Epigeneticprogrammingbymaternalbehavior[J].NatNeurosci;7:847-54.[2]NatalieGrizenko,MD，YasamanRajabiehShayan;AnnaPolotskaia,BSc,etal,Relat+ionofmaternalstressduringpregnancytosymptomseverityandresponsetotreatmentinchildrenwithADHD[J].RevPsychiatrNeurosci;33(1).[3]周彩虹.長(zhǎng)沙市妊娠晚期孕婦心理壓力、焦慮、抑郁與社會(huì)支持狀況有關(guān)性研究[D]..[4]譚櫻.某縣農(nóng)村家庭對(duì)胎兒性別偏好及孕婦焦慮抑郁情緒的研究[D].昆明：昆明醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院，.[5]王小麗.都市孕婦妊娠期心理應(yīng)激中介因素研究[D].西安：第四軍醫(yī)大學(xué)，.[6]孫露.孕期情緒癥狀與不良妊娠結(jié)局的隊(duì)列研究[D].合肥：安徽醫(yī)科大學(xué)，.[7]趙曉蓮，王顯鋼等.產(chǎn)前應(yīng)激對(duì)母性行為的影響[J].社區(qū)醫(yī)學(xué)雜志.,9（11）：12～13.[8]朱德豪，魏盛.產(chǎn)前應(yīng)激對(duì)子代行為及神經(jīng)生化的影響及機(jī)制研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述.，21（13）：2311～2313.[9]Servatius-R-J,Beck-K-D，Moldow-R-L,etal.Astress-inducedanxiousStateinmalerats:corticotropin-releasinghormoneinducespersistentChangesinassociativelearningandstartlereactivity[J].Biol-psychiatry,，57(8):865-872.[10]Serra-M，Pisu-M-G,Floris-I，eta1.Socialisolation-inducedchangesintheHypotha-lamic-Pituitary-adrenalaxisintherat[J].Stress,，8(4):259-264.[11]Holsboer,F.Thecorticosteroidhypothesisofdepression[J].NeuropsyChopharmacology.,23(5):477-501.[12]于洪潔，楊麗萍.孕期心理應(yīng)激對(duì)子代的影響及作用機(jī)制的研究進(jìn)展[J].中國(guó)婦幼保健.,28：6071:6073.[13]高媛媛，王育梅等.孕期經(jīng)歷地震應(yīng)激對(duì)成年子代執(zhí)行及記憶功效的影響[J].中國(guó)神經(jīng)精神疾病雜志.,42（5）：277～281.[14]鐘潔瓊.孕期家庭暴力對(duì)學(xué)齡前子代氣質(zhì)、行為的影響[D].長(zhǎng)沙：中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院，.[15]鄭玉.產(chǎn)前應(yīng)激對(duì)昆明小鼠子代不同時(shí)期抑郁有關(guān)行為學(xué)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘發(fā)育的影響[D].重慶：重慶醫(yī)科大學(xué)，.[16]GageFH.Mammalianneuralstemcells[J].Science;287(5457):1433-1438.[17]KuhnHG,Dickinson-AnsonH,GageFH.Neurogenesisinthedentategyrusoftheadultrat:age-relateddecreaseofneuronalprogenitorproliferation[J].JNeurosci1996;16(6):2027-2033.[18]MattsonMP,DuanW,ChanSL,etal.Ncuroprotcetivcandncurorestorativcsignaltransductionmechanismsinbrainaging:modificationbygenes,dietandbehavior[J].NeurohiolAging.;23(5):695-705.[19]楊林,葛風(fēng),王宇倩等.大鼠創(chuàng)傷性腦損傷后神經(jīng)干細(xì)胞的增殖及移植后細(xì)胞的增殖及移植后的修復(fù)作用[J].中國(guó)臨床康復(fù)，,9(5):48-49.[20]WcinstockM.Alterationsinducedbygestationalstressinbrainmorphologyandbehaviouroftheoffspring[J].ProdNeurobiol,65(5):427-451.[21]李霞，朱忠良，陳尉娜等.不同時(shí)期產(chǎn)前應(yīng)激對(duì)子代大鼠學(xué)習(xí)和記憶能力的影響[J].中國(guó)行為醫(yī)學(xué)科學(xué).,12(6):604-6[22]GhuZ,LiX,ChcnW.etal.Prenatalstresscausesgender-dependentneuronallossandoxidativestressinrathippocampus[J].JNeurosciRes.,78(6):837-844.[23]CzehB,MichaelisT,WatanabeT,etal.Stress-inducedchangesincerebralmetaboliteshippocampalvolume,andcellproliferationarcpreventedbyantidepressanttreatmentwithtianeptine[J].ProcNatlAcadSciUSA.;98(22):12796-12801.[24]ManjiHK,MooreGJ,ChenG,etal.Clinicalandprcelinicalevidencefortheneurotrophiceffectsofmoodstabilizers:implicationsforthepathophysiologyandtreatmentofmanic-depressiveillness[J].BiolPsychiatry.,48(8):740-754.[25]DumanRS,MonteggiaLM.Aneurotrophicmodelforstress-relatedmooddisorders[J].BiolPsychiatry,,59(12):1116-1127.[26]ParkCR.Chronicpsychosocialstressimpairslearningandmemoryandincreasessensitivitytoyohimbineinadultrats[J].BiologicalPsychiatry,,50(12):994-1004.[27]ThereseA,Kosten,DavidA,etal.Memoryimpairmentsandhippocampalmodify-canonsinadultratswithneonatalisolationstressexperience[J].NeurobiologyofLearningandMemory,,88:167-176.[28]周科成，佳娜提，吳黃輝等.急、慢性束縛應(yīng)激對(duì)小鼠情緒和學(xué)習(xí)記憶能力的不同影響[J].神經(jīng)解剖學(xué)雜志，,29(2):145-148.[29]李暉，朱忠良，宋天保.產(chǎn)前應(yīng)激對(duì)腦海馬神經(jīng)干細(xì)胞增殖與分化的影響[J].中國(guó)臨床康復(fù).,9（26）:189-191.[30]MacQueenGM,CampbellS,McEwenBS,etal.Courseofillness,hippocampalfunction,andhippocampalvolumeinmajordepression[J].ProcNatiAcadSciUSA,,100(3):1387-1392.[31]楊祥思.慢性應(yīng)激對(duì)海馬功效和構(gòu)造的不對(duì)稱(chēng)影響「D].杭州：浙江理工大學(xué)，.[32]張永杰.突觸可塑性分子機(jī)制的有關(guān)研究[J].醫(yī)學(xué)綜述，,18(8):1141-1143.[33]deSouzaMA,CentenaroLA,MenegottoPR,etal.Prenatalstressproducessocialbehaviordeficitsandaltersthenumberofoxytocinandvasopressinneuronsinadultrats[J].Neurochemicalresearch,,38(7):1479-1489.[34]AguileraG.HPAaxisresponsivenesstostress:implicationsforhealthyaging[J].ExpGerontol,,46(2-3):90-95.[35]WamgX,GongJ,LiuX,etal.Expressionofuncouplingprotein3inmitochondriaprotectsagainststress-inducedmyocardialinjury:aproteomicstudy[J].CellStressChaperones,,15(6):771-779.[36]KarioK.Measuringtheeffectsofstressonthecardiovascularsystemduringadisaster:theeffectiveuseofself-measuredbloodpressuremonitoring[J].Hypertenson,,18(6):457-459.[37]StockmeierCA,MahajanGJ,KonickLC,etal.Cellularchangesinthepostmortemhippocampusinmajordepression[J].BiolPsychiatry,,56(9):640-650.[38]馬學(xué)萍，安書(shū)成.慢性應(yīng)激性抑郁發(fā)生中海馬糖皮質(zhì)激素對(duì)BDNF的影響[Jl.陜西師范大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版)，,06:56-62.[39]關(guān)素珍.孕期慢性應(yīng)激對(duì)子代學(xué)習(xí)記憶能力影響及其干預(yù)的實(shí)驗(yàn)研究[D].烏魯木齊：新疆醫(yī)科大學(xué)，.[40]Byung-hwanY,HyeonSSeokHyeonK,etal.Phospho叨anonofERKandCREBinculturedhippocampalneuronsafterhaloperidolandrisperidoneadministration[J].PsychClinNeurosci.,58:262-267.[41]GronliJ,BrandmmC,Muri8011R,etal.ChronicmildstressinhibitsBDNFproteinexpressionandCREBactivationinthedentategymsbutnotinthehippocampusproper[J].PharmaeolBiochemBehav,,85(4):842-849.[42]周暉，毛萌，劉衛(wèi)平等.腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子對(duì)缺氧胚鼠腦皮質(zhì)神經(jīng)元的保護(hù)作用[J].華西醫(yī)大學(xué)報(bào).,33(4):573.[43]彭貴軍.腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子與抑郁癥的研究進(jìn)展[J].國(guó)外醫(yī)學(xué)精神病學(xué)分冊(cè).,31(3):152一154.[44]SeiH,FujiharaH,UetaK,etal.Singleeight-hourshitoflight-darkcycleincreasesbarin-derivedneurophicfactorproteinlevelsintherathippocmapus[J].LifeSciences,，73:53-59.[45]SchaafM.J,DeKloetE.R.VreugdenhilE.CorticisteroneeffectsonBDNFexpress-ioninthehippocampus.Implicationsfoumemoryformation,Stress,3:201-208.[46]順明，馮忠堂等.脊髓擠壓傷后BDNFmRNA體現(xiàn)的RT-PCR研究[J].昆明醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，(3):14-17.[47]AdlardPA,CotmanCW.Voluntaryexerciseprotectsagainststress-induceddecreasesinbrain-derivedneurotrophicfactorproteinexpression[J].Neuroscience,,124:985-992.[48]AntoniettaCasuM,PisuCSannaA,etal.Effectof9-tetrahydrocannabinolonphosphorylatedCREBinratcerebellum:Animmunohistochemicalstudy[J].BrainRes.,1048:41-47.[49]MarmigereF,GivaloisL,RageF,etal.RapidinductionofBDNF,expressioninthehippocampusduringimmobilizationstresschallengeinadultrats[J].Hippocampus.;13(5):646-655.[50]GaoC,ChenLW,TaoYM，etal.ColocalizationofphosphorylatedCREBwithcalcium/calmodulindependentproteinkinaseIVinhippocampalneuronsinducedbyohmfentanylstereoisomers[J].BrainRes.,1024:25-33.[51]姜紅，韓迎.抗抑郁藥品新進(jìn)展.f}l.中國(guó)藥房，,15(5):308.[52]MarionM,KinD,LiuCY,etal.Transplantationofgeneticallymodifiedcellscontr-ibutestorepairandrecoveryfromspinalinjury[J].BrainResRev,,10(40):292-300.[53]PhilippeFossati,AndreiRadtchenko,PatriceBoyer.Neuroplasticity:fromMR