關于藥品生產結束后“清場”問題的探討

曾經，某藥廠因清場管理疏漏，造成生產操作人員誤將有毒的尾液混于產品中，使多個批次藥品被污染，導致了嚴重后果，這為我們敲響了警鐘。筆者對中國藥品生產質量管理規(guī)范（GMP）中與清場有關的法規(guī)條款進行了梳理，具體如下：現行版GMP第194條明確提出了每次生產結束后的清場要求、清場內容，以及再次生產前對上次清場情況的確認?，F行版GMP第201條明確了“每批藥品的每一生產階段完成后必須由生產操作人員清場，并填寫清場記錄。清場記錄內容包括：操作間編號、產品名稱、批號、生產工序、清場日期、檢查項目及結果、清場負責人及復核人簽名。清場記錄應當納入批生產記錄”。與1998版GMP相比，對清場記錄增加了“操作間編號”的內容，提出了要有“清場復核人”，但未明確復核人必須是QA人員。

現行版GMP第203條規(guī)定了包裝前檢查內容包括：場所、包裝線、印刷機及其他設備均已處于已清潔或待用狀態(tài)；無閑雜物品，即包裝現場已無上批遺留的產品、文件和與本批產品包裝無關的物料；且包裝前的檢查結果應有記錄。筆者將基于法規(guī)要求以及清場工作內容，針對業(yè)內比較關注的，以及有爭論的幾個有關清場的具體問題，進行探討。在清場工作中，最難、最耗時的，就是設備清潔Part1、關于“清場開始時間”與“清場有效期”的問題

清場既包括徹底清理現場的物料、文件等，又包括按規(guī)定對工具、容器、設備、管道進行拆洗、消毒（滅菌）。上述任何一項內容與預定標準不符，就無法認定清場“合格”。從1998版GMP第73條、現行版GMP第194條和第201條可以看出：生產工序的清場要在生產結束后進行。實際實施中，清場工作不能拖得太久，清場后到下次生產的時間間隔不宜拉得太長。在清場工作中，最難、最耗時的，就是設備清潔。它涉及到關鍵零部件的拆卸、清潔、消毒/滅菌等操作。

在現行版GMP附錄《確認與驗證》第43條明確了設備清潔驗證“應當考慮設備使用后至清潔前的間隔時間以及設備清潔后的保存時限對清潔驗證的影響”。因此，完全可以將通過設備清潔驗證確定的“對已使用過的設備開始進行清潔的最長保留時間”，與“已清潔設備用于下次生產前的最長保留時間”，作為最遲的“清場開始時間”與“清場有效期”。對于“清場開始時間”，一般認為應該是生產結束后立即清場。但“最遲”的清場開始時間不能遲于清場前的“臟”設備的“閑置時限”。如果生產結束后，在超過了“臟”設備“閑置時限”時再進行清場，設備上殘存的物料就難以完全清除，無法達到清潔驗證的效果，會導致下次生產出現產品質量不合格的風險。對于“清場有效期”可以肯定的是，最長也不能超過清場后的“凈”設備的“放置時限”，如果下次生產時間超過了“凈”設備的“放置時限”，所生產產品檢驗不合格的可能性就會增大?，F行版GMP第203條對包裝工序只強調了包裝前的檢查，未提及對前一批包裝結束后進行清場。這主要是源于待包裝藥品已完成了“內包裝”操作。只要待包裝產品的貯存條件符合藥品“貯藏”要求，對內在質量就基本上沒有影響。但筆者認為：對一批藥品包裝結束后，還是應該立即進行清場，不清場會存在“混淆與差錯”的風險。

另外，要想確?！扒鍒鲇行凇闭嬲行В€需要保證無菌藥品生產的潔凈區(qū)空氣凈化系統(tǒng)是連續(xù)運行的（見無菌藥品附錄第38條）；非無菌制劑產品宜經過風險評估，確定在不生產時間段凈化空調的運行方式。筆者認為不生產時至少應啟動值班運行模式，以維持相應潔凈級別要求。Part2、關于“清場操作與管理的人員”問題

作為一名藥品生產企業(yè)工作者，筆者竟曾聽說有些企業(yè)在生產結束后，為了保證操作人員有足夠的休息時間，讓非本工序生產人員進行清場，這是一種非常錯誤的做法。清場完全不同于“大掃除”，尤其是對于無菌制劑的生產來說。應該由有豐富生產經歷且經專門培訓考核合格的人員，經授權后進行清場操作及清場檢查。不了解具體產品生產工藝（如哪些生產環(huán)節(jié)最易使物料散失）及基本設備原理（如設備哪些部位最易“藏污納垢”）的人，是很難針對“關鍵點”做好清場工作的。另外，清場并非參與人員越多越好。生產車間可授權工段長進行培訓和考核，培訓考試合格者才有進行清場操作的資格，才有進行清場檢查和下達清場合格許可的權力，而且清場操作與清場檢查不得由同一人擔任。

質量部人員宜定期參與清場，以真正掌握清場工作要點，便于評價清場的有效性。清場檢查人員既可以是現場QA人員，也可以授權由車間生產人員承擔。

人是藥品生產過程及藥品生產環(huán)境最大的污染源之一。在無菌藥品生產中，潔凈級別越高的生產區(qū)，進入的人員越少越好。這應該也是現行版GMP第201條中只提出了要有“清場復核人”，但沒有明確必須是QA人員的主要原因。所以，筆者認為：至少無菌生產的A/B級潔凈區(qū)域清場檢查，宜由本區(qū)域生產班長負責。若為非無菌制劑生產區(qū)域，應該由QA進行清場檢查。Part3、關于“清場記錄如何納入批記錄”中的問題

“寫我所做，做我所寫，記我所做”是所有從事藥品生產質量管理工作人員執(zhí)行GMP的最基本要求。因此，進行清場操作，一定要有“清場記錄”。我們完全可以將清場記錄作為批生產記錄與批包裝記錄的一部分，納入到批記錄中去。目前多數藥品生產企業(yè)采取發(fā)放“清場合格證”，將其張貼于批記錄當中的習慣性操作。在1998版GMP和現行版GMP的具體條款中對填寫清場記錄的要求非常明確具體，但均沒有提及“清場合格證”。這意味著清場記錄記載的內容較清場合格證更為詳盡，其功能已經包含了“清場合格證”的預期作用。而現行版GMP基本采用的是歐盟的GMP要求，因此筆者認為應當改變原有的習慣：有清場記錄即可，為了照顧實際使用，可采用清場記錄的副本，作為操作間已進行了清場的證明。當然，也可繼續(xù)延用傳統(tǒng)做法，將清場合格證正本附入本批生產記錄，作為工序生產結束后已完成清場的憑證；而副本放在現場，附入下批次本工序批生產記錄，作為準予生產憑據。

但是，不論是清場記錄還是合格證，都必須由生產現場QA人員或指定的生產人員（如無菌生產的A/B級潔凈區(qū)域）確認清場合格。Part4、關于“大清場與小清場”的問題

在國內制藥行業(yè)里有“大清場”和“小清場”的提法。按照英文原文較準確的定義是徹底清場（MAJORCLEANING）和簡單清場（MINORCLEANING）。小清場（即簡單清場）主要是對同品種、多批次連續(xù)生產過程中，批與批之間清場活動的適當簡化，一般僅需將上批生產的產品與剩余物料、文件等清除出生產現場，對設備表面及環(huán)境進行清潔。實施小清場應進行驗證與風險評估，以證明確認多批生產后設備中的物料殘留對微生物滋生等影響的風險可控。進行驗證時，關鍵的驗證指標是實施小清場的最多生產批次與最長間隔周期。兩項均要“達標”。小清場主要適用于非無菌制劑的生產，對質量風險相對較高的無菌制劑等，每批產品生產結束后，均必須實施大清場（即徹底清場）。另外，在非無菌制劑的生產中有不合格品產生時，筆者認為也必須進行徹底清場。

特別需要提醒的是：清場效果的驗證是針對大清場而言的，因為驗證的目的是保證上一產品對下一產品的殘留在允許的范圍內。Part5、結