抗生素相關(guān)性腹瀉的發(fā)病機(jī)制及防治

抗生素相關(guān)性腹瀉的發(fā)病機(jī)制及防治

近年來，隨著抗生素的廣泛應(yīng)用，抗膽紅素（aed）相關(guān)性腹瀉呈逐年上升趨勢。AAD是指伴隨抗生素使用而發(fā)生的無法用其他原因解釋的腹瀉。幾乎所有抗生素均可引起腹瀉,包括青霉素類、氨芐西林類、氯霉素類、克林霉素類和先鋒霉素類等。目前臨床上AAD的發(fā)生常與應(yīng)用廣譜抗生素如頭孢菌素類、喹喏酮類和亞胺培南類等有關(guān)。在接受抗生素治療的患者中,AAD的發(fā)生率為5%～35%。約20%的AAD病例由難辨梭狀芽胞桿菌(clostridiumdifficile,CD)感染引起,稱難辨梭狀芽胞桿菌相關(guān)性腹瀉(CDAD)。在過去的20年中,由于廣譜類抗生素的大量應(yīng)用使CDAD病例激增,其中重癥腹瀉伴全身癥狀,腸道出現(xiàn)特征性病理改變,如灶性假膜形成,稱為抗生素相關(guān)性假膜性結(jié)腸炎(PMC)。幾乎所有PMC病例均由CD感染引起,多見于住院患者,發(fā)病率0.1%～1%;PMC是AAD最嚴(yán)重的表現(xiàn),病死率11%～25%。1病因及發(fā)病機(jī)制1.1強(qiáng)毒素aad型cdCD是一種存在于人類結(jié)腸腔內(nèi)的芽孢狀革蘭陽性厭氧桿菌,其產(chǎn)生的腸毒素A和細(xì)胞毒素B均與AAD密切相關(guān),可導(dǎo)致腸黏膜損傷、炎癥甚至壞死。除A、B毒素外,近年在歐洲、日本、北美相繼發(fā)現(xiàn)BI/NAP1/027強(qiáng)毒素型CD導(dǎo)致院內(nèi)感染AAD大規(guī)模暴發(fā),應(yīng)引起重視。除CD感染外,其他與AAD相關(guān)的細(xì)菌還包括沙門菌屬、產(chǎn)氣莢膜芽孢桿菌、金黃色葡萄球菌、克雷伯菌及白色念珠菌等。1.2藥物影響腹瀉廣譜抗生素不僅抑制和殺滅腸道厭氧菌,使菌群比例失調(diào),還可導(dǎo)致細(xì)菌對糖類代謝降低而使腸道內(nèi)多糖發(fā)酵生成短鏈脂肪酸減少、未經(jīng)發(fā)酵且不易吸收的多糖增加,引起滲透性腹瀉;而窄譜抗生素對正常微生物菌群影響較小且不影響短鏈脂肪酸合成。某些抗生素如紅霉素等還可直接激動(dòng)胃動(dòng)素受體,刺激胃竇和十二指腸收縮,引起腸蠕動(dòng)改變,導(dǎo)致腹瀉。另外,抗生素也可通過影響腸道神經(jīng)系統(tǒng)(ENS),改變正常腸道運(yùn)輸及其生理功能。CD釋放的腸毒素A可增加腸道肌電活動(dòng),影響辣椒辣素敏感性傳入神經(jīng)元和腸道肥大細(xì)胞,其具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。1.3患者的用藥與用藥AAD與抗生素應(yīng)用種類及時(shí)間、患者年齡(<6歲或>65歲者更容易發(fā)生)、住院時(shí)間、所患疾病的嚴(yán)重程度、其他藥物的應(yīng)用(如化療、H2受體阻滯劑、質(zhì)子泵抑制劑、瀉藥、免疫抑制劑等)以及醫(yī)療操作(如手術(shù)、灌腸、鼻飼)等均有關(guān)。2診斷2.1并發(fā)癥的預(yù)防按照病情的嚴(yán)重程度AAD可分為單純性腹瀉、結(jié)腸炎和PMC。單純性腹瀉最多見,其臨床表現(xiàn)較輕,一般在抗生素應(yīng)用4～10d后出現(xiàn),表現(xiàn)為頻繁解不成形便或水樣便,腹瀉次數(shù)3～5次/d,部分嚴(yán)重者超過10次/d,無其他并發(fā)癥,病程呈自限性,停用抗生素后癥狀多緩解;結(jié)腸炎癥狀則較嚴(yán)重。PMC最為嚴(yán)重,表現(xiàn)為水樣瀉(90%～95%),糞水中可見漂浮的假膜,腹部絞痛(80%～90%),發(fā)熱(80%),白細(xì)胞增高(80%),偶伴嘔吐,可導(dǎo)致低蛋白血癥、水腫、循環(huán)容量不足和電解質(zhì)紊亂,嚴(yán)重者可并發(fā)中毒性巨結(jié)腸、穿孔甚至死亡。2.2文化經(jīng)皮內(nèi)涵部分AAD患者結(jié)腸鏡下可見紅斑、水腫、結(jié)腸潰瘍或出血等黏膜病損。典型PMC結(jié)腸鏡下可見結(jié)腸多片微隆起的斑片狀或地圖狀黃色斑塊覆蓋于中度炎癥的黏膜表面,形成厚2～5mm,直徑2～10mm的黃白色或黃綠色假膜,可相互融合成不規(guī)則片狀、帶狀或沿皺襞分布的線狀。近年來由于早期識別及治療,PMC內(nèi)鏡表現(xiàn)多不典型,相當(dāng)部分患者不能發(fā)現(xiàn)假膜,呈“非特異性結(jié)腸炎”表現(xiàn)。臨床上大多數(shù)病例無需進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查,不過對于PMC行結(jié)腸鏡檢查對確診很有意義,但應(yīng)謹(jǐn)慎進(jìn)行,對于重癥及暴發(fā)型病例,要視病情而定,以免引發(fā)穿孔。2.3cd陽性的檢測組織細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)因其高敏感性被認(rèn)為是CDAD診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”,但培養(yǎng)要求高且時(shí)間長(48h以上),如果第一次檢查結(jié)果為陰性,應(yīng)復(fù)查。酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)用于檢測CD產(chǎn)生的A、B毒素敏感性較組織培養(yǎng)法低(48%～99%),特異性為75%～100%,但由于各實(shí)驗(yàn)室檢測敏感性差異大,假陰性率10%～20%,因此其結(jié)果陰性也不能排除CDAD的可能性。最新研究發(fā)現(xiàn)在ELISA檢測發(fā)現(xiàn)CD陽性后可再次檢測共同抗原谷氨酸脫氫酶(GDH),由于GDH僅與CD相關(guān)性GDH發(fā)生反應(yīng),因此具有高敏感性的特點(diǎn),且所需時(shí)間較短。實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)可同時(shí)擴(kuò)增毒素A、B基因,從樣本制備到完成檢測僅需1h,敏感性(89%)和特異性(97%)均較高,但缺乏大規(guī)模研究驗(yàn)證。此外,也可對糞便培養(yǎng)進(jìn)行菌群分析,如當(dāng)糞便中念珠菌數(shù)量≥105CFU/mL,且患者有嚴(yán)重腹瀉及念珠菌感染存在時(shí)可診斷為念珠菌相關(guān)性腹瀉;CD試驗(yàn)陰性且無念珠菌感染時(shí),可考慮金黃色葡萄球菌、沙門菌和克雷伯菌等其他細(xì)菌引起的相關(guān)性腹瀉,但單純的糞便培養(yǎng)特異性低且容易出現(xiàn)假陽性。其他實(shí)驗(yàn)室檢查可能出現(xiàn)的異常還包括外周血白細(xì)胞增多,多數(shù)為(10～20)×109/L;糞便常規(guī)可見白細(xì)胞,多數(shù)無肉眼血便或黏液便,有時(shí)便潛血可呈陽性。2.4黏膜表面為圓形或經(jīng)驗(yàn),其主要表現(xiàn)為第一PMC腹部X線平片可見結(jié)腸擴(kuò)張,結(jié)腸袋肥大,腸腔積液及指壓痕;氣鋇灌腸雙重造影顯示結(jié)腸黏膜紊亂,邊緣呈毛刷樣,黏膜表面見許多圓形或不規(guī)則結(jié)節(jié)狀陰影,指壓痕及潰瘍征,但這些變化常無診斷價(jià)值。CT掃描可見結(jié)腸壁增厚、成線和水腫,近半數(shù)患者的CT所見正常。目前臨床上常采用排除法診斷AAD,應(yīng)排除其他疾病引起的腹瀉,如感染性腸炎、炎癥性腸病、腸易激綜合征、胃腸道術(shù)后、病毒性腸炎及其他藥物相關(guān)性腹瀉等。3治療3.1麻醉和抗肌肌藥輕癥AAD患者可中斷或換用其他抗生素。如因原發(fā)病感染不能停用者,應(yīng)盡量選用對腸道菌群影響較小的抗生素。禁用麻醉劑和抗蠕動(dòng)藥物如阿托品、復(fù)方地芬諾酯或洛哌丁胺等,以免毒素滯留腸腔。重癥AAD患者及CDAD患者需采取更加積極的治療措施。3.2萬古霉素或相關(guān)藥物在病原學(xué)明確的AAD病例中應(yīng)當(dāng)使用針對性抗生素。對于CDAD患者,推薦口服甲硝唑和萬古霉素。甲硝唑250～500mg,每日3次,萬古霉素125mg每日4次,平均3～5d癥狀好轉(zhuǎn)(多數(shù)病例不超過7d),應(yīng)答率可達(dá)到90%～97%。美國感染學(xué)會(huì)、美國胃腸病學(xué)會(huì)和美國醫(yī)院流行病學(xué)會(huì)推薦首選甲硝唑治療。萬古霉素可減少患者腹瀉次數(shù)(<3次/d),縮短腹瀉時(shí)間,但存在價(jià)格偏高及發(fā)生耐萬古霉素性腸球菌等問題。萬古霉素的適應(yīng)證包括對甲硝唑過敏或耐藥、甲硝唑治療失敗、孕婦、重型難辨梭狀桿菌感染或中毒性巨結(jié)腸及金黃色葡萄球菌所致AAD患者。如癥狀仍持續(xù)或出現(xiàn)腸梗阻,應(yīng)停用口服改為鼻導(dǎo)管注入或灌腸。靜脈治療經(jīng)驗(yàn)不一,但若需要,推薦使用甲硝唑,因其可在結(jié)腸內(nèi)達(dá)到治療濃度;而靜脈用萬古霉素則無效。一些研究表明,靜脈滴注免疫球蛋白也可加強(qiáng)萬古霉素治療效果,但缺乏隨機(jī)對照試驗(yàn)。另外研究發(fā)現(xiàn),BI/NAP1/027強(qiáng)毒素型CD的出現(xiàn)與甲硝唑治療的高失敗率有關(guān),提示這兩種抗生素在將來的治療中有效性可能會(huì)減低。其他針對難辨梭狀桿菌AAD的藥物還包括桿菌肽、替考拉寧、夫西地酸及利福平等。目前還在研究中的治療CDAD藥物還有雷莫拉寧(ramoplanin)、OPT-80、rafalazil、毒素A、B單克隆抗體等。3.3支持治療維持基本生命體征平穩(wěn),補(bǔ)充體液和電解質(zhì),尤其鉀鹽,必要時(shí)應(yīng)用免疫球蛋白以提高機(jī)體免疫力,重癥患者應(yīng)補(bǔ)充血漿白蛋白等。3.4益生菌、益生元、合生素口服微生態(tài)制劑對AAD有預(yù)防和治療作用。微生態(tài)制劑黏附于腸道上皮細(xì)胞后,定植形成穩(wěn)定菌群,對宿主發(fā)揮生物屏障、營養(yǎng)、免疫、控制內(nèi)毒素血癥等作用,包括益生菌、益生元和合生素。常用的有乳桿菌、雙歧桿菌制劑、衣地芽孢桿菌制劑等。研究表明,無論在抗生素治療初期還是中期給予益生菌制劑,均能顯著減少抗生素相關(guān)性腹瀉發(fā)生率,并縮短腹瀉持續(xù)時(shí)間和腹瀉次數(shù)。對于已經(jīng)出現(xiàn)PMC的患者,用益生菌制劑配合適當(dāng)抗生素治療,不僅療效增強(qiáng)、且有益于防止復(fù)發(fā)。益生元是直接口服雙歧桿菌生長所需底物,可刺激腸道中益生菌生長,現(xiàn)已用于臨床的有果寡糖、大豆寡糖和乳醇等。3.5病例選擇及適應(yīng)證極少數(shù)病情危重者,伴暴發(fā)性或難治性癥狀時(shí),可能需要手術(shù),約占所有病例的0.4%。主要適應(yīng)證為內(nèi)科治療無效,伴進(jìn)行性器官衰竭和中毒性巨結(jié)腸,CT顯示病情惡化或有腹膜炎征象。一般給予全結(jié)腸切除。有些學(xué)者認(rèn)為在手術(shù)時(shí)可腔內(nèi)灌注萬古霉素。3.6抗菌藥物治療非抗生素a和b復(fù)發(fā)性CDAD約占CDAD患者初次治療后的15%～60%,并且在使用各類抗生素治療后,復(fù)發(fā)仍可持續(xù)4年以上。一般復(fù)發(fā)以甲硝唑或萬古霉素復(fù)治,仍能收效。治療復(fù)發(fā)性CDAD包括持續(xù)應(yīng)用長效、足量或隔日抗生素療程,緩慢減量,也可應(yīng)用非抗生素依賴性治療,防止擾亂結(jié)腸微生物環(huán)境,重建正常微生物群或減少腸道運(yùn)動(dòng)。最新研究發(fā)現(xiàn),可使用毒素結(jié)合劑取代直接靶向病原體的抗生素,例如托來伐姆(tolevamer),一種陰離子聚合物,可結(jié)合毒素A和B,是近來用于復(fù)發(fā)性CD感染治療的臨床Ⅲ期適用藥。硝唑尼特(nitazoxanide),動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)顯示其效果并不差于甲硝唑,而復(fù)發(fā)率與甲硝唑相似,但費(fèi)用昂貴,可能更適用于甲硝唑治療無效或反復(fù)復(fù)發(fā)者。鑒于復(fù)發(fā)病例對TxA和TxB抗體反應(yīng)不良,血清中IgG抗毒素A濃度較低,研究發(fā)現(xiàn)每2～3周靜脈注射免疫球蛋白(500mg/kg)可一定程度上提高血清中抗毒素AIgG濃度。4預(yù)防和控制4.1實(shí)可行的感染控制制定減少艱難梭菌及其他院內(nèi)感染的抗生素控制計(jì)劃與切實(shí)可行的感染控制計(jì)劃結(jié)合實(shí)施,如嚴(yán)格洗手,盡量使用一次性器材,加強(qiáng)病室間隔離,加強(qiáng)醫(yī)護(hù)人員健康教育等。發(fā)生院內(nèi)感染和已確定的產(chǎn)毒素性艱難梭菌帶菌者應(yīng)予隔離。4.2兩組患者aad的比較目前微生態(tài)制劑是預(yù)防AAD的研究熱點(diǎn)。Beausoleil等通過隨機(jī)雙盲試驗(yàn)研究如何預(yù)防住院患者發(fā)生AAD,通過使用兩種乳酸桿菌混合的發(fā)酵乳與安慰劑比較,在89例患者中僅有15.9%(7/44)發(fā)生AAD,而安慰劑組顯著高于治療組(