纖維蛋白單體測定試劑注冊審查指導(dǎo)原則

纖維蛋白單體測定試劑注冊審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對纖維蛋白單體測定試劑注冊申報資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時也為技術(shù)審評部門提供參考。本指導(dǎo)原則是對纖維蛋白單體測定試劑的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進(jìn)行充實和細(xì)化。本指導(dǎo)原則是供申請人和審查人員使用的指導(dǎo)文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時進(jìn)行調(diào)整。適用范圍從方法學(xué)考慮，在本文中纖維蛋白單體測定試劑是指以疫比濁法為基本原理，利用全自動、半自動凝血分析儀，在醫(yī)學(xué)實驗室對人體血漿樣本中纖維蛋白單體含量進(jìn)行體外定量分析的試劑。本指導(dǎo)原則不適用于單獨(dú)申請注冊的纖維蛋白單體校準(zhǔn)品和質(zhì)控品。對基于其他方法學(xué)的試劑，可能部分要求不完全適用或本文所述內(nèi)容不夠全面，申請人可以參照本指導(dǎo)原則，根據(jù)產(chǎn)品特性對適用部分進(jìn)行評價或補(bǔ)充其他的評價資料進(jìn)行相應(yīng)驗證。依據(jù)《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》和《食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于印發(fā)體外診斷試劑分類子目錄的通知》，纖維蛋白單體測定試劑管理類別為二類，分類代號為6840。注冊審查要點(diǎn)（一）監(jiān)管信息監(jiān)管信息主要包括申請表、術(shù)語、縮寫詞列表、產(chǎn)品列表、關(guān)聯(lián)文件、申報前與監(jiān)管機(jī)構(gòu)的聯(lián)系情況和溝通記錄、符合性聲明等內(nèi)容，應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》和《體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式》的相關(guān)要求。（二）綜述資料纖維蛋白原（Fibrinogen，F(xiàn)bg）在凝血酶（Thrombin）的作用下，脫掉肽A（FibrinopeptideA，F(xiàn)pA）與肽B（FpB）后，形成纖維蛋白單體（Fibrinmonomer，F(xiàn)M）。纖維蛋白單體在血液中聚合成可溶性纖維蛋白單體，并在活化因子和鈣離子作用下，形成穩(wěn)定的纖維蛋白。由生理過程可以看出，纖維蛋白單體在一定程度上反映了凝血過程的啟動，是血液中血栓形成的早期產(chǎn)物。纖維蛋白單體反映了凝血酶的活性，正常人血液中僅有微量或不存在纖維蛋白單體，當(dāng)纖維蛋白單體水平升高，即是血液中有凝血酶生成的標(biāo)志，表示凝血機(jī)制已活化。纖維蛋白單體提示了機(jī)體的高凝狀態(tài)，血漿中纖維蛋白單體水平升高常見于彌漫性血管內(nèi)凝血的病人。故纖維蛋白單體作為凝血活化的標(biāo)志物，可用于彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）的輔助診斷。綜述資料主要包括技術(shù)原理、主要生產(chǎn)工藝、包裝描述、研發(fā)歷程、預(yù)期用途、預(yù)期使用環(huán)境、臨床適應(yīng)癥、不良事件情況等內(nèi)容，應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》和《體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式》的相關(guān)要求。（三）非臨床資料1.產(chǎn)品風(fēng)險管理資料申請人應(yīng)考慮產(chǎn)品生命周期的各個環(huán)節(jié)，從預(yù)期用途、可能的使用錯誤、與安全性有關(guān)的特征、已知及可預(yù)見的危害等方面的判定以及對患者風(fēng)險的估計進(jìn)行風(fēng)險分析、風(fēng)險評價和相應(yīng)的風(fēng)險控制。（參考YY/T0316《醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》）以下依據(jù)YY/T0316的附錄E和附錄H從五個方面提示性列舉了試劑盒可能存在的危害因素，具體見下表：表1試劑盒可能存在的危害因素危害類型可預(yù)見的事件及事件序列危害的處境可發(fā)生的損害生物危害樣本可能攜帶病毒，不當(dāng)接觸可能導(dǎo)致傳染操作者不當(dāng)操作接觸到含病毒的樣本嚴(yán)重時導(dǎo)致操作者感染試劑包裝密封性不夠試劑泄漏泄漏物與人體接觸導(dǎo)致生物學(xué)或化學(xué)危害使用危害和功能失效試劑盒的操作者培訓(xùn)不充分操作者沒有正確測量嚴(yán)重時病情診斷錯誤，延誤治療不正確的試劑、樣本儲存試劑組分、樣本待測物活性下降或失效嚴(yán)重時病情診斷錯誤，延誤治療生產(chǎn)、檢驗過程的控制不充分不合格試劑流入市場嚴(yán)重時病情診斷錯誤，延誤治療樣本中存在較高濃度的干擾物質(zhì)或交叉反應(yīng)物質(zhì)，試劑盒檢測結(jié)果受影響出現(xiàn)較大的結(jié)果偏差影響臨床醫(yī)生對患者病情判斷,可造成漏診或錯誤的診療信息危害不完整的適用說明書操作者沒有正確測量嚴(yán)重時病情診斷錯誤，延誤治療試劑盒預(yù)期用途、檢驗方法的局限性、檢驗結(jié)果的解釋、檢驗方法、性能指標(biāo)、注意事項描述不完全試劑盒使用錯誤嚴(yán)重時病情診斷錯誤，延誤治療環(huán)境危害沒有提供廢液處置的方式廢液沒有按要求處置污染環(huán)境化學(xué)危害試劑盒含過高濃度的危險化學(xué)品潛在的剩余試劑、廢液或廢品溢出、未經(jīng)處理排放、處理不當(dāng)廢液造成化學(xué)危險和環(huán)境污染2.體外診斷試劑安全和性能基本原則清單說明產(chǎn)品符合《體外診斷試劑安全和性能基本原則清單》各項適用要求所采用的方法，以及證明其符合性的文件。對于其中不適用的各項要求，應(yīng)當(dāng)說明理由。對于包含在產(chǎn)品注冊申報資料中的文件，應(yīng)當(dāng)說明其在申報資料中的具體位置；對于未包含在產(chǎn)品注冊申報資料中的文件，應(yīng)當(dāng)注明該證據(jù)文件名稱及其在質(zhì)量管理體系文件中的編號備查。3.產(chǎn)品技術(shù)要求產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》、《體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式》、《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫注冊審查指導(dǎo)原則》的相關(guān)規(guī)定。如已有相應(yīng)的國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布，則企業(yè)技術(shù)要求的要求不得低于其相關(guān)要求。目前該產(chǎn)品可依據(jù)的國家或行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)有GB/T26124《臨床化學(xué)體外診斷試劑（盒）》、YY/T1255《免疫比濁法檢測試劑（盒）（透射法）》。作為定量檢測試劑，纖維蛋白單體測定試劑的擬定產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)主要包括以下性能指標(biāo)：外觀、裝量、空白限、測試區(qū)間或線性區(qū)間、準(zhǔn)確度、重復(fù)性、批間差等。各性能指標(biāo)的檢驗方法應(yīng)清晰明了且具可操作性。如注冊單元中包含校準(zhǔn)品或質(zhì)控品，其性能指標(biāo)的檢驗方法應(yīng)在技術(shù)要求中予以描述。應(yīng)包括外觀、裝量（如適用）、水分含量（如適用）、正確度、均勻性（瓶內(nèi)均勻性、瓶間均勻性）、復(fù)溶穩(wěn)定性（如適用）、質(zhì)控品賦值、校準(zhǔn)品溯源性等。4.產(chǎn)品檢驗報告應(yīng)提供符合《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》及《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》規(guī)定要求的檢驗報告。可提交以下任一形式的檢驗報告：（1）申請人出具的自檢報告。（2）委托有資質(zhì)的醫(yī)療器械檢驗機(jī)構(gòu)出具的檢驗報告。5.分析性能評估資料申請人應(yīng)提交對試劑進(jìn)行的所有分析性能評估的研究資料。分析性能評估時建議將試劑和所選用的校準(zhǔn)品、質(zhì)控品作為一個整體進(jìn)行評價，評估整個系統(tǒng)的性能是否符合要求。具體研究方法建議參照國內(nèi)外有關(guān)體外診斷產(chǎn)品分析性能評估的文件進(jìn)行。對于每項分析性能的評估都應(yīng)包括具體研究方法、研究方法選擇的理由、可接受標(biāo)準(zhǔn)、試驗數(shù)據(jù)、統(tǒng)計分析、提供證據(jù)的總結(jié)以及證據(jù)充分性的論證或者此項研究不適用的說明等詳細(xì)資料。有關(guān)分析性能評估的背景信息也應(yīng)在申報資料中有所體現(xiàn)，包括試驗地點(diǎn)、使用儀器、試劑規(guī)格、批號、臨床樣本來源等。對于纖維蛋白單體測定試劑，建議著重對以下分析性能進(jìn)行研究：（1）樣本穩(wěn)定性申請人應(yīng)充分考慮實際使用過程中樣本采集、處理、運(yùn)輸、儲存等各個階段的條件，對不同類型樣本的穩(wěn)定性分別進(jìn)行評價并提交研究資料。內(nèi)容包括建議的存儲條件、添加劑(如抗凝劑)和運(yùn)輸條件。（2）適用的樣本類型申請人應(yīng)對適用的樣本類型及添加劑進(jìn)行適用性確認(rèn)并提交研究資料。（3）校準(zhǔn)品的量值溯源和質(zhì)控品的賦值申請人應(yīng)明確檢測系統(tǒng)適用的校準(zhǔn)品和質(zhì)控品。企業(yè)的校準(zhǔn)品可溯源至國家/國際標(biāo)準(zhǔn)品或參考品，也可自行建立溯源體系。質(zhì)控品應(yīng)提交所有適用機(jī)型上進(jìn)行的賦值或驗證試驗資料。（4）準(zhǔn)確度按以下優(yōu)先順序選擇準(zhǔn)確度性能評估方法：相對偏差用可用于評價常規(guī)方法的參考物質(zhì)/有證參考物質(zhì)（CRM）對試劑進(jìn)行測試，測定3次，分別計算每次相對偏差，如果3次結(jié)果都符合要求，即判為合格。如果大于等于2次的結(jié)果不符合，即判為不合格。如果有1次結(jié)果不符合要求，則應(yīng)重新連續(xù)測試20次，并分別計算每次測試的相對偏差，如果大于等于19次測試的結(jié)果符合要求，則準(zhǔn)確度符合要求。b）回收實驗在人源樣品中加入一定體積標(biāo)準(zhǔn)溶液，每個濃度重復(fù)測定3次，計算回收率。c）比對實驗參考《體外診斷試劑分析性能評估（準(zhǔn)確度—方法學(xué)比對）技術(shù)審查指導(dǎo)原則》及CLSI的EP9《用患者樣本進(jìn)行方法比對及偏倚估：批準(zhǔn)指南》進(jìn)行準(zhǔn)確度評估。方法：用不少于40個覆蓋檢測濃度范圍內(nèi)不同濃度的人源樣品，以生產(chǎn)企業(yè)指定的試劑作為比對方法，每份樣品按待測試劑及比對試劑的操作方法分別檢測。線性回歸計算兩組結(jié)果的相關(guān)系數(shù)（r）、斜率及偏差，結(jié)果應(yīng)符合企業(yè)規(guī)定要求。（5）精密度a）重復(fù)性測量精密度的評估應(yīng)至少包括兩個濃度水平的樣本進(jìn)行，兩個濃度都應(yīng)在試劑的測量區(qū)間內(nèi)且有一定的臨床意義，通常選用正常參考值附近和異常值樣本，建議采用人源樣品或與人源樣品基質(zhì)接近的樣本進(jìn)行試驗。測量精密度的評價方法可根據(jù)試劑特征或企業(yè)的研究習(xí)慣進(jìn)行，前提是必須保證研究的科學(xué)合理性。具體實驗方法可以參考相關(guān)的CLSI-EP文件或國內(nèi)有關(guān)體外診斷產(chǎn)品性能評估的文件進(jìn)行。b）批間差應(yīng)規(guī)定用3個不同批號的試劑(盒)測試相同控制物質(zhì)的差異,所得結(jié)果以批間相對極差(R)表示。相對極差應(yīng)符合要求。（6）空白限、檢出限、定量限申請人應(yīng)評估空白限、檢出限、定量限并提交研究資料?？瞻紫薜慕?yīng)考慮背景信號的影響，檢出限或定量限的建立應(yīng)考慮低濃度水平分析物樣本的標(biāo)準(zhǔn)差或總誤差。（7）分析特異性申請人應(yīng)評估干擾物質(zhì)并提交研究資料。干擾物質(zhì)應(yīng)考慮常見的內(nèi)源性干擾、外源性干擾和已有報道的干擾物質(zhì)、原材料生產(chǎn)帶來的干擾等對產(chǎn)品檢測結(jié)果的影響。（如血紅蛋白、膽紅素、肝素、類風(fēng)濕因子（RF）、纖維蛋白原等）資料中所提到的干擾物質(zhì)，其干擾程度均不應(yīng)使用模糊的描述方式，而應(yīng)細(xì)化到干擾量，并提供相應(yīng)的試驗數(shù)據(jù)予以支持。（8）測量區(qū)間申請人應(yīng)評估測量系統(tǒng)的線性/測量區(qū)間并提交研究資料。建立試劑線性區(qū)間所用的樣本基質(zhì)應(yīng)盡可能與臨床實際檢測的樣本相似。在濃度梯度的選擇上，應(yīng)使用具有溯源性的具有濃度差的樣本，或經(jīng)上一級方法或臨床已注冊上市的試劑盒驗證其測值真實性的樣本，樣本濃度應(yīng)適當(dāng)覆蓋其線性區(qū)間。線性區(qū)間不得窄于企業(yè)預(yù)期的測定范圍。線性區(qū)間的評價可采用多項回歸分析以及線性檢驗確認(rèn)等方式。樣本濃度應(yīng)覆蓋線性區(qū)間的上限、下限和醫(yī)學(xué)決定水平。測量區(qū)間的評價包括可報告區(qū)間的低限與高限。6.產(chǎn)品穩(wěn)定性研究一般應(yīng)包含研究方案、報告和數(shù)據(jù)。(1)實時穩(wěn)定性提交至少三批申報產(chǎn)品在實際儲存條件下保存至成品有效期后的實時穩(wěn)定性研究資料。內(nèi)容包括詳細(xì)描述正確儲存的環(huán)境條件（如溫度、濕度和光照）并明確有效期，同時說明所用產(chǎn)品的包裝方式以及此前暴露的最差運(yùn)輸條件。(2)使用穩(wěn)定性提交申報產(chǎn)品實際使用條件下的穩(wěn)定性研究資料，應(yīng)包括所有適用組成部分的開瓶穩(wěn)定性、復(fù)溶穩(wěn)定性（適用于組分為凍干粉的情況）、機(jī)載穩(wěn)定性（適用于自動化儀器）。(3)運(yùn)輸穩(wěn)定性提交申報產(chǎn)品可在特定或者預(yù)期的條件下運(yùn)輸?shù)难芯抠Y料，應(yīng)說明產(chǎn)品正確運(yùn)輸?shù)沫h(huán)境條件（如溫度、濕度、光照和機(jī)械保護(hù)等）。7.參考區(qū)間申請人應(yīng)當(dāng)詳細(xì)說明參考區(qū)間確定的方法或依據(jù)，采用樣本的來源與組成，并提交參考區(qū)間建立和驗證的研究資料。應(yīng)明確參考人群的篩選標(biāo)準(zhǔn)，研究各組（如性別、年齡等）例數(shù)應(yīng)符合統(tǒng)計學(xué)要求。若引用針對中國人群參考區(qū)間研究的相關(guān)指南，應(yīng)明確說明出處，提交文獻(xiàn)資料并說明引用依據(jù)，應(yīng)采用一定數(shù)量的臨床樣本對該參考區(qū)間進(jìn)行驗證。參考區(qū)間研究結(jié)論應(yīng)與說明書【參考區(qū)間】的相應(yīng)描述保持一致。8.其他資料（1）產(chǎn)品的生產(chǎn)及自檢記錄。（2）證明產(chǎn)品安全性、有效性的其他非臨床研究資料。（四）臨床評價資料依據(jù)《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》、《食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于印發(fā)體外診斷試劑分類子目錄的通知》和國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布免于臨床實驗體外診斷試劑目錄的通告（2021年第70號），纖維蛋白單體測定試劑為需要進(jìn)行臨床評價的第二類體外診斷試劑，應(yīng)當(dāng)按照《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家藥監(jiān)局通告2021年72號令）要求進(jìn)行臨床試驗。下面僅對臨床試驗中的基本問題進(jìn)行闡述。1.研究方法該類產(chǎn)品臨床試驗建議采用觀察性研究。臨床試驗可采用試驗用體外診斷試劑與已上市同類產(chǎn)品（對比試劑）進(jìn)行比較研究，評價兩種方法檢測結(jié)果的一致性，評價指標(biāo)通常包括陽性符合率、陰性符合率等。對比試劑在預(yù)期用途、適用人群、樣本類型、檢測方法學(xué)、檢測性能等方面應(yīng)與試驗用體外診斷試劑具有較好的可比性。如申報產(chǎn)品在該類產(chǎn)品現(xiàn)有的臨床預(yù)期用途下，有新的臨床預(yù)期用途，應(yīng)采用試驗用體外診斷試劑與臨床參考標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較研究，對產(chǎn)品新預(yù)期用途進(jìn)行臨床評價。臨床參考標(biāo)準(zhǔn)是指現(xiàn)有條件下臨床上可獲得的能夠用來確定受試者目標(biāo)狀態(tài)的最佳方法，通常來自臨床和實驗室的醫(yī)學(xué)實踐，包括患者跟蹤隨訪等。如申報產(chǎn)品性能優(yōu)于已上市同類產(chǎn)品，可將試驗用體外診斷試劑與臨床參考標(biāo)準(zhǔn)的比較研究和試驗用體外診斷試劑與境內(nèi)已上市同類產(chǎn)品的比較研究相結(jié)合，對產(chǎn)品的臨床性能進(jìn)行綜合評價，從而支持預(yù)期用途所聲稱的內(nèi)容。2.受試者選擇及樣本收集臨床試驗方案中應(yīng)根據(jù)試驗用體外診斷試劑的預(yù)期用途、目標(biāo)人群和檢測要求等合理確定臨床試驗受試者的選擇要求和樣本收集方法，包括：受試者入組/排除標(biāo)準(zhǔn)等。根據(jù)產(chǎn)品臨床驗證的目的，應(yīng)入組彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）的疑似人群，包含不同年齡段、不同性別人群。入組人群應(yīng)具有彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）的流行病學(xué)史或臨床表現(xiàn)。臨床試驗中所涉及的樣本類型應(yīng)為實際臨床檢測中常用的樣本類型，樣本的采集建議和凝血檢測推薦的方法一致。3.臨床試驗機(jī)構(gòu)數(shù)量和要求該類產(chǎn)品臨床試驗應(yīng)在不少于2家（含2家）符合要求的臨床試驗機(jī)構(gòu)開展。4.臨床評價指標(biāo)該類產(chǎn)品臨床評價指標(biāo)主要包括試驗用體外診斷試劑與已上市同類產(chǎn)品相比回歸分析的回歸系數(shù)、截距、相關(guān)系數(shù)和決定系數(shù)等。5.臨床試驗樣本量估算適當(dāng)?shù)臉颖玖渴潜ＷC申報產(chǎn)品臨床性能得到準(zhǔn)確評價的必要條件。臨床試驗樣本量應(yīng)滿足統(tǒng)計學(xué)要求，可采用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計學(xué)方法進(jìn)行估算。樣本量估算過程中需要考慮臨床試驗中病例的剔除率，一般而言，病例剔除率不應(yīng)高于10%。臨床試驗樣本量除需滿足上述統(tǒng)計學(xué)估算的最低樣本量要求外，還應(yīng)保證入組受試者特征及分布符合預(yù)期適用人群。6.統(tǒng)計分析臨床試驗統(tǒng)計分析，應(yīng)與臨床試驗?zāi)康囊恢?，如臨床試驗?zāi)康臑轵炞C申報產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品的一致性。統(tǒng)計分析應(yīng)以以下方式進(jìn)行：6.1應(yīng)根據(jù)臨床試驗數(shù)據(jù)繪制散點(diǎn)圖，并進(jìn)行相關(guān)性分析。6.2采用Bland-Altman法，計算一致性限度，評價兩種檢測結(jié)果的一致性。一致性限度應(yīng)在臨床所能接受的界值范圍內(nèi)。6.3采用回歸分析對兩種檢測方法的一致性進(jìn)行評價。應(yīng)根據(jù)數(shù)據(jù)分布特點(diǎn)等因素選擇適用的回歸分析方法，如Passing-Bablok回歸、Deming回歸和最小二乘回歸等?；貧w分析應(yīng)重點(diǎn)觀察回歸方程的回歸系數(shù)和截距等指標(biāo)，計算回歸系數(shù)和截距的置信區(qū)間。亦可同時對相關(guān)評價指標(biāo)進(jìn)行假設(shè)檢驗。6.4應(yīng)特別針對醫(yī)學(xué)決定水平附近的檢測結(jié)果進(jìn)行分析。（五）產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽樣稿應(yīng)提交產(chǎn)品的標(biāo)簽樣稿，內(nèi)容應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》的要求。體外診斷試劑的注冊單元應(yīng)有統(tǒng)一的標(biāo)簽，包括產(chǎn)品通用名稱、包裝規(guī)格、申請人名稱、生產(chǎn)地址、產(chǎn)品批號、注意事項、儲存條件及有效期等。產(chǎn)品說明書承載了產(chǎn)品預(yù)期用途、試驗方法、檢測結(jié)果解釋以及注意事項等重要信息，是指導(dǎo)實驗室工作人員正確操作、臨床醫(yī)生針對檢驗結(jié)果給出合理醫(yī)學(xué)解釋的重要依據(jù)。因此，產(chǎn)品說明書是體外診斷試劑注冊申報最重要的文件之一。在符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）的前提下，結(jié)合《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號）的要求，以申報產(chǎn)品為基礎(chǔ)，以研究結(jié)果為依據(jù)，對纖維蛋白單體測定試劑說明書的重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)說明，以指導(dǎo)注冊申報人員更合理地完成說明書編制。1.【產(chǎn)品名稱】1.1試劑名稱由三部分組成：被測物名稱、用途、方法或原理。例如：纖維蛋白單體測定試劑盒（免疫比濁法）。名稱中不應(yīng)當(dāng)出現(xiàn)定性/定量等內(nèi)容。1.2英文名稱（如有）應(yīng)當(dāng)正確、完整、直譯，不宜只寫縮寫。2.【包裝規(guī)格】2.1應(yīng)與產(chǎn)品技術(shù)要求包裝規(guī)格一致；2.2應(yīng)能清晰地描述出試劑盒的構(gòu)成，不得出現(xiàn)試劑盒的組成成分與包裝規(guī)格中描述不一致的情況。2.3應(yīng)注明可測試的樣本數(shù)或裝量，如××測試/盒、××mL。3.【預(yù)期用途】3.1第一段說明試劑盒用于體外定量測定血漿中纖維蛋白單體的含量。3.2第二段應(yīng)強(qiáng)調(diào)臨床適應(yīng)癥（可使用不同的描述方式），如：主要用于對彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）的輔助判斷。4.【檢驗原理】應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品主要成分簡要說明檢驗的原理、方法，必要時可采取圖示方法表示，檢驗原理的描述應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品主要組成成分、被測物和產(chǎn)物的關(guān)系進(jìn)行描述：如：纖維蛋白單體測定采用光學(xué)法測定微粒懸濁液濁度的變化。該懸濁液由乳膠顆粒組成，該乳膠顆粒用特異性抗纖維蛋白單體克隆抗體共價包被，然后將懸濁液和待測纖維蛋白單體水平的待測血漿混合，通過抗原抗體反應(yīng)，導(dǎo)致乳膠顆粒聚集，從而引起混合液濁度增加。濁度的增加通過吸光度增加反映出來，從而可以用光學(xué)法進(jìn)行測量。吸光度的增加反應(yīng)血漿中纖維蛋白單體水平。5.【主要組成成分】5.1說明試劑盒包含組分的名稱信息，如果對于正確的操作或使用者理解其用途很重要，應(yīng)詳細(xì)說明。對于多組分試劑盒，明確說明不同批號試劑盒中各組分是否可以互換。5.2如注冊單元含校準(zhǔn)品或質(zhì)控品也應(yīng)對主要組成成分及生物學(xué)來源進(jìn)行相應(yīng)說明，校準(zhǔn)品需注明其定值及溯源性。溯源性應(yīng)寫明溯源的最高級別，包括標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)或參考物的發(fā)布單位及編號。如：校準(zhǔn)品具有批特異性，每批定值，定值見瓶簽標(biāo)示，量值可溯源至公司內(nèi)部工作校準(zhǔn)品。質(zhì)控品需注明靶值范圍，如靶值范圍為批特異，可注明批特異，附單獨(dú)的靶值單。6．【儲存條件及有效期】6.1對試劑盒的效期穩(wěn)定性、開瓶穩(wěn)定性等信息做詳細(xì)介紹，包括環(huán)境溫度、避光條件等。如注冊單元含校準(zhǔn)品或質(zhì)控品且其形態(tài)為干粉（包含試劑為凍干粉狀態(tài)），則應(yīng)對復(fù)溶后的儲存條件、穩(wěn)定性做詳細(xì)介紹。如試劑需要配制，則應(yīng)對配制后的試劑的儲存條件、穩(wěn)定性做詳細(xì)介紹。6.2保存溫度不應(yīng)有模糊表述，如“常溫”、“室溫”，應(yīng)直接以℃為單位。穩(wěn)定期限應(yīng)以月或日或小時為單位。6.3如試劑盒各組分的穩(wěn)定性不一致，則應(yīng)對各組分的儲存條件和有效期分別進(jìn)行描述。6.4對于可以冷凍的試劑應(yīng)注明凍融次數(shù)限制。6.5注明生產(chǎn)日期、使用期限或失效日期（可見標(biāo)簽）。7.【適用機(jī)型】說明可適用的儀器及型號，不能泛指某一系列儀器，并提供與儀器有關(guān)的信息以便用戶能夠正確選擇使用。8.【樣本要求】應(yīng)在以下幾方面進(jìn)行說明：8.1適用的樣本類型。8.2在樣本收集過程中的特別注意事項。8.3為保證樣本各組分穩(wěn)定所必需的抗凝劑或保護(hù)劑等。8.4已知的干擾物。8.5能夠保證樣本穩(wěn)定的儲存、處理和運(yùn)輸方法。9.【檢驗方法】詳細(xì)說明試驗操作的各個步驟，包括：9.1試劑配制：各試劑組分的稀釋、混合及其他必要的程序。9.2應(yīng)滿足的試驗條件：如pH、溫度、時間、儀器波長等以及試驗過程中的注意事項。9.3校準(zhǔn)程序（如有）：應(yīng)說明校準(zhǔn)品的使用方法、注意事項、推薦的校準(zhǔn)周期，以及何種情況須重新校準(zhǔn)。9.4質(zhì)量控制程序：應(yīng)說明質(zhì)控品的使用方法、注意事項、對質(zhì)控結(jié)果的必要解釋以及推薦的質(zhì)控周期等。9.5試驗結(jié)果的計算或讀取，包括對每個系數(shù)及對每個計算步驟的解釋。如果可能，應(yīng)舉例說明。10.【參考區(qū)間】應(yīng)注明常用樣本類型的參考區(qū)間，并簡要說明其確定方法。建議注明“由于地理、人種、性別和年齡等差異，建議各實驗室建立自己的參考區(qū)間”。11.【檢驗結(jié)果的解釋】應(yīng)根據(jù)其臨床意義對可能出現(xiàn)的結(jié)果進(jìn)行合理的解釋。說明試劑盒的檢測結(jié)果僅供臨床參考，對患者的臨床診治應(yīng)結(jié)合其癥狀/體征、病史、其他實驗室檢查等情況綜合考慮。說明在何種情況下應(yīng)對樣本進(jìn)行重復(fù)測試，以及在重復(fù)測試時需要采取的樣本處理方式。強(qiáng)調(diào)當(dāng)檢測結(jié)果超過線性區(qū)間時是否適用稀釋檢測的處理方式。如不適用，應(yīng)說明。如適用，說明最大稀釋倍數(shù)。12.【檢驗方法的局限性】明確常見干擾物質(zhì)對檢測結(jié)果的影響，企業(yè)可根據(jù)自身情況對特殊干擾物進(jìn)行說明，如膽紅素，血紅蛋白，脂類物質(zhì)，藥物，抗凝劑等，并注明可接受的最高限值，不應(yīng)使用模糊的描述方式。當(dāng)待測樣本存在明顯干擾物如乳糜、黃疸等，對本方法有干擾，不建議使用。試劑盒的檢測結(jié)果僅供臨床參考，不能單獨(dú)作為確診或排除病例的依據(jù)，為達(dá)到診斷目的，此檢測結(jié)果要與臨床檢查、病史和其他的檢查結(jié)果結(jié)合適用。13.【產(chǎn)品性能指標(biāo)】與技術(shù)要求中主要性能指標(biāo)保持一致，應(yīng)至少包括：空白限、線性或測試區(qū)間、精密度、準(zhǔn)確度等。14.【