濕熱滅菌工藝的驗證-標(biāo)準(zhǔn)與方法

來自www.3722.cn中國最大資料庫下載濕熱滅菌工藝的驗證－標(biāo)準(zhǔn)與方法–

上海市食品藥品監(jiān)品藥品監(jiān)督管理局–

上海市食品藥品包品藥品包裝材料測試所驗證部來自中國最大資料庫下載GMP的新?63條：任何滅菌工藝在投入使用前，都必須通過物理檢測手段驗證其對產(chǎn)品的適用性及滅菌效果，即每種被滅菌產(chǎn)品和物品的所有部位都達(dá)到了設(shè)定的滅菌要求，必要時還應(yīng)進(jìn)行生物指示劑試驗，作為滅菌監(jiān)控的補充手段。??64條：應(yīng)對滅菌工藝的有效性定期進(jìn)行再驗證（每年至少一次）。設(shè)備有重大變更后，應(yīng)進(jìn)行再驗證。應(yīng)保存再驗證的結(jié)果和記錄。65條：所有的待滅菌物品均須按規(guī)定的要求處理，以獲得良好的滅菌效果，滅菌工藝的設(shè)計應(yīng)確保滅菌完全。來自中國最大資料庫下載GMP的新??66條：應(yīng)通過驗證確認(rèn)滅菌設(shè)備腔室內(nèi)待滅菌產(chǎn)品和物品的裝載方式。67條：應(yīng)按供應(yīng)商的要求保存和使用生物指示劑，并通過陽性對照來確認(rèn)其質(zhì)量。使用生物指示劑時，應(yīng)采取嚴(yán)格措施，防止由其所致的微生物污染。??68條：應(yīng)有明確區(qū)分已滅菌產(chǎn)品和待滅菌產(chǎn)品的方法。每一車（盤或其它裝載設(shè)備）產(chǎn)品或物料均應(yīng)貼簽，清晰地注明品名、批號并標(biāo)明是否已經(jīng)滅菌。必要時，可用濕熱滅菌指示帶加以區(qū)分。69條：每一個滅菌批次都應(yīng)有滅菌記錄。應(yīng)把滅菌記錄作為該批產(chǎn)品放行的依據(jù)。來自中國最大資料庫下載GMP的新??熱力滅菌監(jiān)測或記錄的溫度探頭與用于控制的溫度探頭應(yīng)分開??每次滅菌均應(yīng)記錄滅菌過程的時間/溫度曲線應(yīng)定期將獨立的溫度顯示器的讀數(shù)與滅菌過程中記錄獲得的圖譜對照。??應(yīng)監(jiān)測每種裝載方式所需升溫時間，且從所有被滅菌產(chǎn)品或物品達(dá)到設(shè)定的滅菌溫度后開始計算滅菌時間。應(yīng)有措施防止已滅菌產(chǎn)品或物品在冷卻過程中遭受污染。來自中國最大資料庫下載GMP的新?

濕熱滅菌?

參數(shù)應(yīng)包括滅菌時間、溫度或壓力?

應(yīng)經(jīng)常對腔室作檢漏測試?

被滅菌物品應(yīng)用合適的材料適當(dāng)包扎?

直接接觸產(chǎn)品的包裝容器、灌裝設(shè)備、膠塞及可能與產(chǎn)品接觸的工器具等的濕熱滅菌應(yīng)采用純蒸汽來自中國最大資料庫下載國際法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)?

ISO

11135?

ISO

17665?

PDA

No.1

技術(shù)文件Validation

of

Moist

Heat

SterilizationProcesses:

Cycle

Design,

Development

Qualification

andOngoing

Control

Technical

Report

No.

1

(2007

Revision)?

British

Standard

BS

EN

285:2008

Sterilization-Steamsterilizers-Large

sterilizers?

EN

554?

FDA

CGMP（2004）?

EU

CGMP（2008）?

滅菌技術(shù)和驗證指南－日本?

其它來自中國最大資料庫下載目的?

獲得有效合理的滅菌參數(shù)?

證明濕熱滅菌設(shè)備對被滅菌品的適用性?

不同滅菌程序的可靠性和重現(xiàn)性來自中國最大資料庫下載術(shù)語?

初始菌Bioburden?

濕熱滅菌介質(zhì)：–

飽和蒸汽–

空氣-蒸汽混合氣體–

過熱水等?

D值/Z值?

F值（F

值）0來自中國最大資料庫下載術(shù)語?

蒸汽的質(zhì)量–

干燥值（Dryness

value

）–

不冷凝氣體（Noncondesable

Gases

）–

飽和蒸汽（Saturated

Steam

）?

過度殺滅程序（Overkill

Approach）?

預(yù)真空程序（Prevacuum

Process）?

蒸汽－空氣混合氣體（Steam-

Air

Mixture）滅菌?

過熱水程序（Superheated

Water

Process）?

無菌保證水平（Sterility

Assurance

Level,

SAL）來自中國最大資料庫下載滅菌法選擇的基本原則是是

熱

不

穩(wěn)定

產(chǎn)

品

嗎

?否采

用

特

殊

方

法采

用

過

度

殺

滅

法多

孔

/固

體

物

品密

封

液

體

產(chǎn)

品被

滅

菌

品的

形

式

?需

考

慮

抽真

空

?需

加

壓

嗎

?要不要現(xiàn)

有

抽

真可

用

過

熱水

程

序

?空

滅

菌

器

?要有無可不可脈

動

真

空

程

序重

力

置

換

程

序過

熱

水

或

SAMSAM程

序任

何

濕

熱

程

序來自中國最大資料庫下載滅菌法選擇的基本原則?

過度殺滅法。–

假設(shè)：–

N

＝1060–

D

＝1分鐘121–

Z＝10℃–

將數(shù)據(jù)代入公式，得L=1，再按計算，達(dá)到微生物殘存概率為一百萬分之一所需的物理及生物殺滅力如下：?

物理殺滅力F

為12分鐘，PHY?

生物殺滅力F

＝D

×（LogN

－Log

）＝12分鐘BIO1210NF來自中國最大資料庫下載滅菌法選擇的基本原則?

殘存概率法–

假設(shè)產(chǎn)品的生物負(fù)荷測試中：–

N

＝1020–

D

＝1分鐘121–

Z＝10℃–

經(jīng)滅菌后，微生物殘存概率N

小于10-6F–

利用上面的數(shù)值，可以計算出微生物殘存概率小于10-6所需的F

和F

如下：PHYBIO–

F

＝F

＝F

＝D

×（LogN

－Log

NF）＝80分鐘PHYBIO1210來自中國最大資料庫下載滅菌法選擇的基本原則?

裝載類型的界定–

考慮到裝載的特性及特定裝載的方式。例如，多孔/固體物品通常包括但不局限于以下物品：?

過濾器（薄膜式過濾器、筒式過濾器、預(yù)過濾器等）?

膠塞和其它聚合物密封件?

管道和軟管?

工作服、口罩?

清潔用具?

設(shè)備更換部件，如藥液灌裝–

液體裝載通常包括但不局限于以下物品：?

已灌裝入最終容器（如小瓶、軟包裝、玻瓶或安瓿）的產(chǎn)品（溶液、混懸劑或乳劑）?

已檢驗或加工后剩下的可能含有致病菌的廢液。來自中國最大資料庫下載WHO

Sterilization

by

moist

heat?6.4

Sterilization

by

moist

heat

…

issuitable

only

for

water-wettablematerials

and

aqueous

formulations.

….?

6.4

濕熱滅菌法…僅適用于水浸潤性材料或水溶液?！绦蚩豑he

temperature

recorder

shouldnormally

be

independent

of

the制系統(tǒng)應(yīng)獨立于溫度記錄儀表，并配置獨立的溫度顯示器。滅菌過程中，溫度顯示器的讀數(shù)應(yīng)與滅菌曲線記錄對照?！皇业撞垦b有排水口的滅菌柜，有必要測定并記錄該點在滅菌全過程中的溫度數(shù)據(jù)。如滅菌程序中含抽真空，則應(yīng)定期對腔室進(jìn)行檢漏試驗。controller,

and

there

should

be

anindependent

temperature

indicator,

thereading

from

which

should

be

routinelychecked

against

the

chart

recorderduring

the

sterilization

period.

Forsterilizers

fitted

with

a

drain

at

thebottom

of

the

chamber,

it

may

also

benecessary

to

record

the

temperature

atthis

position

throughout

the

sterilizationperiod.

There

should

be

regular

leaktests

on

the

chamber

when

a

vacuumphase

is

part

of

the

cycle.來自中國最大資料庫下載WHO

Sterilization

by

moist

heat?

6.5

The

items

to

be

sterilized,other

than

products

in

sealedcontainers,

should

be?

6.5

如被滅菌品不是最終滅菌產(chǎn)品，則應(yīng)使用合適的材料將其適當(dāng)包扎，所用材料及包扎方式應(yīng)利于排除空氣，有利于蒸汽穿透并能防止滅菌后的二次污染。在規(guī)定的滅菌溫度和滅菌時間內(nèi)，所有被滅菌品應(yīng)與水或飽和蒸汽相接觸.wrapped

in

a

material

thatallows

the

removal

of

air

andthe

penetration

of

steam

butprevents

recontaminationafter

sterilization.

All

parts

ofthe

load

should

be

in

contactwith

water

or

saturated

steamat

the

required

temperaturefor

the

required

time.蒸汽的潛熱為540卡/克，有空氣處滅菌效果差，脈動真空水噴淋等就是要解決潛熱問題來自中國最大資料庫下載幾種常用的濕熱滅菌法?

液體注射劑產(chǎn)品的滅菌–

空氣－蒸汽混合物（SAM）–

過熱水噴淋法–

重力置換法（不推薦）來自中國最大資料庫下載下排式蒸汽滅菌柜（重力置換法）Gravity

Displacement

Autoclave下排式蒸汽滅菌柜工作原理圖溫度計壓力表1、蒸汽進(jìn)入蒸汽進(jìn)2、高溫度蒸汽比重小，在上部蒸汽檔板3、蒸汽不斷進(jìn)入空氣4、冷凝水及低溫度空氣在底部被擠走排放下排式滅菌柜At

equal

temperature

and

pressure,

air

is

in

fact

on

the

average

1.5

timesdenser

than

steam.來自中國最大資料庫下載過熱水噴淋滅菌柜-熱交換器由不銹鋼制造、衛(wèi)生級、雙功能（加熱及冷卻），有效，安全。湍流、速度、液體循環(huán)交換（蒸汽和冷卻水）自動實現(xiàn)熱交換器內(nèi)部的清潔?？刂乒馛A除菌過濾器衛(wèi)生離心泵：保持水的高速循環(huán)，這對實現(xiàn)溫度的均一性至關(guān)重要。來自中國最大資料庫下載過熱水噴淋/溫度-壓力曲線Temperature/Pressure

ChartHot

Water

Shower

Process2.52.01.51.0140120排氣Fo100806040200.500020406080100120Time

(min)來自中國最大資料庫下載Hot

water

spray

sterilizer?

本圖為旋轉(zhuǎn)式噴淋滅菌柜?

水噴淋-高效熱交換，程序短噴淋管?

可用于乳劑、氨基酸等?

配外部雙管板熱交換器門密封條?

過程：進(jìn)PW→蒸汽加熱循環(huán)水→

在過壓保護(hù)條件下→

水噴淋產(chǎn)品

達(dá)到滅菌溫度

?！?溫→冷卻→平衡壓力-出料?

轉(zhuǎn)速：1-5轉(zhuǎn)/分傳動裝置?

產(chǎn)品溫差可控<±0.5℃hot

water

spray

sterilizer

withRotating

Cage

for

fat

emulsions,etc.純化水來自中國最大資料庫下載過熱水旋轉(zhuǎn)噴淋滅菌程序Filling

PW進(jìn)PW到設(shè)定液位Sterilizing滅菌＋壓縮空氣Heating逐步加熱＋加壓縮空氣Initialization程序開始Cooling冷卻Safety

exhaust

check<

±0.1

bar安全壓力檢查Safety

coolingCheck

<

80℃安全溫度檢查Draining排放氣/水End

of

program程序結(jié)束來自中國最大資料庫下載SAM-滅菌柜-流程示意Steam：蒸汽Sterile

filter：除菌過濾器Reference

bottle：參照瓶Heat

exchanger：熱交換器Pressure

vessel：壓力容器Fan：風(fēng)葉（非金屬）PT

100：溫度探頭Cooling

water：冷卻水Cold

water：冷凍水（~7

℃

）Condensate：冷凝水Spray

Condensate：噴淋冷凝水Drain：排放口來自中國最大資料庫下載eTemperature-PrssureChartSA-Mixture

ProcessSAM混合氣體滅菌溫度-壓力曲線1401202.52.01.51.0Fo1008060冷卻時間長40200.500020406080100120Time

(min)紅線為壓力：蘭線為溫度來自中國最大資料庫下載滅菌中的壓力平衡?

玻璃瓶?

軟包裝–

目的是不讓水汽化–

要保護(hù)PP類塑料包裝不變形、不受損壞，特別是在冷卻階段，當(dāng)溶液溫度較高、外部處冷卻階段時–

有一定的保持包裝作用–

充氣要求比較低，一般可控制在~2巴左右–

開始時壓力也不宜過大，–

如加蒸汽，總壓在2巴左要考慮到對虛焊的影響右–

壓力控制要求比瓶子的要–

壓力的設(shè)定還取決于產(chǎn)品高一些來自中國最大資料庫下載Equipment

sterilizer適用對象程序隨被滅菌品的特性而定?

Equipment

parts?

Textiles?

Rubber

stoppers?

Glass

&

plasticbottles?

Plastic

bags?

Blister

packs?

Contact

lenses?

Glass

&

plasticsyringes

(emptyor

filled,

wrappedor

over-wrapped)?

Utensils?

Infectious

waste?

Aluminum

caps?

Ampoules?

Vials來自中國最大資料庫下載用于多孔/固體物品滅菌器滅菌程序抽真空>

-0.07MPa進(jìn)蒸汽：

運行3次過濾器與膠塞、儀表和電器連線等??

工作服?

手套至設(shè)定的滅菌溫度121℃保溫至

?

口罩設(shè)定的時間?

過濾器排氣?

灌裝器具抽真空干燥約15分鐘進(jìn)過濾氣體平衡壓力程序結(jié)束來自中國最大資料庫下載脈動真空蒸汽滅菌程序Steam-Pulsing

Sterilizers預(yù)真空升溫保溫降溫干燥排氣

結(jié)束1211001

2

3脈動真空：抽真空-進(jìn)蒸汽-抽真空-進(jìn)蒸汽溫度真空來自中國最大資料庫下載滅菌工藝的驗證及其驗證文件?

DQ–

在選用蒸汽滅菌器時，首先應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的工藝來考慮蒸汽滅菌器的選型，主要是裝量的大小、滅菌溫度與時間的可控制性、滅菌程序的可選擇性、滅菌時腔室內(nèi)溫度的一致性、升溫與降溫速率的穩(wěn)定性、控制及記錄系統(tǒng)的可靠性等。?

首先對所選滅菌器進(jìn)行確認(rèn)（IQ/OQ）–

例如：?

空氣過濾器的泄漏