第十章 生物堿

第十章生物堿(alkaloids)目的要求1．掌握生物堿的定義、分布及存在形式2．熟悉主要生物堿的結(jié)構(gòu)類型3．掌握生物堿的理化性質(zhì)、顯色反應(yīng)、檢識方法4．掌握生物堿的一般提取、分離方法第十章生物堿一.生物堿的定義1、通常定義：生物堿是天然的含氮有機(jī)物。本定義中的生物堿不包括低分子胺類（如甲胺乙胺等）、氨基酸、氨基糖、肽類、蛋白質(zhì)、核酸、維生素類等。2、確切定義：生物堿是由生物有機(jī)體產(chǎn)生的，含有負(fù)氧化態(tài)氮原子的環(huán)狀化合物。生物有機(jī)體—植物、動物及微生物。負(fù)氧化態(tài)氮原子—包括胺（-3）、酰胺（-3）與氮氧化物（-1）。排除了含硝基（+3）與亞硝基（+1）的化合物。環(huán)狀化合物—排除了無環(huán)的胺類與酰胺類化合物。第十章生物堿概述二、生物堿的分布及存在形式

1.分布生物堿主要分布于植物界，絕大多數(shù)存在于高等植物的雙子葉植物中，如毛茛科（黃連、烏頭、附子）、罌粟科（罌粟、延胡索）、茄科（洋金花、顛茄、莨菪）防己科（漢防己、北豆根）、豆科（苦參、苦豆子）等。單子葉植物也有少數(shù)科屬含生物堿，如石蒜科，百合科、蘭科等。少數(shù)裸子植物如麻黃科、紅豆杉科、三尖杉科也存在生物堿。

第十章生物堿概述第十章生物堿概述2、存在形式第十章生物堿概述二、生物堿的分布及存在形式在植物體內(nèi)，生物堿多以有機(jī)酸鹽形式存在，如檸檬酸鹽、草酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽等。少數(shù)以無機(jī)酸鹽形式存在，如鹽酸小檗堿、硫酸嗎啡等。少數(shù)以游離態(tài)存在，如酰胺類生物堿。極少數(shù)以酯、苷或N-氧化物的形式存在。第十章生物堿概述生物堿多具有顯著而特殊的生物活性。如嗎啡、延胡索乙素具有鎮(zhèn)痛作用；阿托品具有解痙作用；小檗堿、苦參生物堿、蝙蝠葛堿有抗菌消炎作用；利血平有降血壓作用；麻黃堿有止咳平喘作用；奎寧有抗瘧作用；苦參堿、氧化苦參堿等有抗心律失常作用；喜樹堿、秋水仙堿、長春新堿、三尖杉堿、紫杉醇等有不同程度的抗癌作用等。第十章生物堿概述三、生物堿的生理活性第一節(jié)結(jié)構(gòu)和類型

生物堿結(jié)構(gòu)分類方法有三種：①來源分類：如鴉片生物堿、麥角生物堿、麻黃生物堿等；②化學(xué)（結(jié)構(gòu)）分類：如托品烷生物堿、異喹啉生物堿等；③生源結(jié)合化學(xué)分類：如來源于鳥氨酸的吡咯生物堿等；目前以生源結(jié)合化學(xué)來分類為主。因?yàn)樵摲芊从成飰A的生源和化學(xué)本質(zhì)及其相互關(guān)系。骨架結(jié)構(gòu)麻黃堿ephedrine偽麻黃堿pseudoephedrine第一節(jié)結(jié)構(gòu)和類型一、有機(jī)胺類來源于苯丙氨酸，特點(diǎn)是氮原子在環(huán)外側(cè)鏈上。第一節(jié)結(jié)構(gòu)和類型二、雜環(huán)衍生物類(一)、吡咯衍生物類H－CO2來源于鳥氨酸此類生物堿包括簡單吡咯烷及雙稠吡咯烷類。紅苦豆堿cuscohyrine古柯葉野百合堿monocrotaline第一節(jié)結(jié)構(gòu)和類型二、雜環(huán)衍生物類(二)、吡啶衍生物類吡啶類生物堿包括簡單吡啶類及雙稠哌啶類。雙稠哌啶類是由兩個哌啶共用一個氮原子的稠環(huán)化合物。羽扇豆堿苦參堿3245761托品烷莨菪烷tropane第一節(jié)結(jié)構(gòu)和類型二、雜環(huán)衍生物類(三)、莨菪烷類生物堿莨菪烷是由四氫吡咯和六氫吡啶并合而成的雜環(huán)。第一節(jié)結(jié)構(gòu)和類型莨菪堿（l）阿托品(dl莨菪堿，外消旋)消旋莨菪堿，解痙鎮(zhèn)痛﹡二、雜環(huán)衍生物類第一節(jié)結(jié)構(gòu)和類型(三)、莨菪烷類生物堿﹡東莨菪堿二、雜環(huán)衍生物類第一節(jié)結(jié)構(gòu)和類型(四)、喹啉類生物堿喹啉來源于珙桐科植物喜樹的果實(shí)、葉，用于胃癌、肝癌、頭頸部癌及白血病治療。

二、雜環(huán)衍生物類第一節(jié)結(jié)構(gòu)和類型(五)、異喹啉類生物堿異喹啉類生物堿是生物堿中數(shù)目和類型最多、分布最廣的一類。1.芐基異喹啉類罌粟堿papaverine去甲烏藥堿demethylcoclaurine二、雜環(huán)衍生物類第一節(jié)結(jié)構(gòu)和類型(五)、異喹啉類生物堿2.原小檗堿和小檗堿型四氫巴馬丁小檗堿，黃連素berberine原小檗堿類小檗堿類區(qū)別在于D環(huán)氫化程度不同D延胡索乙素(±)顱痛定(-)二、雜環(huán)衍生物類第一節(jié)結(jié)構(gòu)和類型(五)、異喹啉類生物堿3.嗎啡烷型結(jié)構(gòu)上由芐基四氫異喹啉堿的芐基芳環(huán)與異喹啉環(huán)的10位相連組成的四環(huán)化合物。骨架結(jié)構(gòu)嗎啡烷類甲基化嗎啡可待因二、雜環(huán)衍生物類第一節(jié)結(jié)構(gòu)和類型(六)、吲哚類生物堿利血平(夾竹桃科蘿芙木中提取)reserpine二、雜環(huán)衍生物類第一節(jié)結(jié)構(gòu)和類型(六)、吲哚類生物堿夾竹桃科長春花中的抗癌藥長春堿(vinblastine)和長春新堿(vincristine)。由兩分子單萜吲哚類經(jīng)分子間縮合而成。三、其他類生物堿第一節(jié)結(jié)構(gòu)和類型烏頭堿，aconitine來源于毛茛科植物烏頭鎮(zhèn)痛浙貝甲素verticine具有擴(kuò)張支氣管平滑肌，興奮子宮等作用第二節(jié)理化性質(zhì)一、性狀生物堿多數(shù)為結(jié)晶形固體，少數(shù)為非晶形粉末；個別為液體，如煙堿、毒芹堿、檳榔堿等。生物堿多具苦味。生物堿一般無色或白色，少數(shù)具有高度共扼體系結(jié)構(gòu)的生物堿有顏色，如小檗堿、蛇根堿呈黃色等。少數(shù)液體狀態(tài)及個別小分子固體生物堿如麻黃堿、煙堿等具揮發(fā)性，可用水蒸汽蒸餾提取。咖啡因等個別生物堿具有升華性。第二節(jié)理化性質(zhì)二、旋光性生物堿結(jié)構(gòu)中如有手性碳原子或本身為手性分子即有旋光性。影響生物堿旋光性的因素主要有手性碳的構(gòu)型、測定溶劑及pH、濃度等。如麻黃堿在水中測定呈右旋光性，而在氯仿中測定則呈左旋光性。生物堿的生理活性與其旋光性密切相關(guān)，通常左旋體的生理活性比右旋體強(qiáng)。如l-莨菪堿的散瞳作用比d-莨菪堿大100倍。去甲烏藥堿僅左旋體具強(qiáng)心作用。第二節(jié)理化性質(zhì)三、溶解性影響生物堿溶解性的因素很多，如氮原子的存在狀態(tài)、分子中極性基團(tuán)的有無及多少、以及溶劑種類等。生物堿按其溶解性可分為脂溶性生物堿和水溶性生物堿。

脂溶性生物堿包括大多數(shù)叔胺堿和仲胺堿，易溶于親脂性有機(jī)溶劑，如苯、乙醚等，特別易溶于氯仿。溶于酸水，不溶或難溶于水和堿水。生物堿成鹽后，一般易溶于水，可溶于醇類，難溶于親脂性有機(jī)溶劑。通常生物堿的無機(jī)酸鹽水溶性大于有機(jī)酸鹽；無機(jī)酸鹽中含氧酸鹽的水溶性大于鹵代酸鹽；小分子有機(jī)酸鹽大于大分子有機(jī)酸鹽。第二節(jié)理化性質(zhì)三、溶解性水溶性生物堿主要指季銨堿和某些含氮-氧化物(如氧化苦參堿)的生物堿。這些生物堿可溶于水、甲醇、乙醇，難溶于親脂性有機(jī)溶劑。具酚羥基或羧基的生物堿稱為兩性生物堿，這些生物堿既可溶于酸水，也可溶于堿水溶液，具內(nèi)酯或內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)的生物堿，在堿水溶液中，其內(nèi)酯（或內(nèi)酰胺）結(jié)構(gòu)可開環(huán)形成羧酸鹽而溶于水中。嗎啡堿喜樹堿（一）.堿性的產(chǎn)生及其強(qiáng)度表示：BH+=B+H+

Ka=[B][H+][BH+]pKaKa×Kb=[H+][OH-]=10-14pKa+pKb=14生物堿分子中氮原子上的孤電子對，能給出電子或接受質(zhì)子而使生物堿顯堿性。生物堿堿性大小可用堿的堿式離解常數(shù)pKb表示，也可用其共軛酸的酸式離解常數(shù)pKa表示。B+H2O=BH++OH-Kb=[BH+][OH-][B]pKb堿酸共軛酸共軛堿

四、堿性：第二節(jié)理化性質(zhì)目前，生物堿堿性大小統(tǒng)一用pKa表示，pKa越大，堿性越強(qiáng)。pKa<2極弱堿（酰胺基）pKa2~7弱堿（芳胺類,芳氮雜環(huán)類）pKa7~12中強(qiáng)堿（脂肪胺類）pKa>12強(qiáng)堿（季銨堿）

堿性強(qiáng)度劃分：堿性強(qiáng)度：堿的pKb共軛酸pKa，pKb越小，堿性越強(qiáng)，pKa越大，堿性越強(qiáng)四、堿性：第二節(jié)理化性質(zhì)（一）.堿性的產(chǎn)生及其強(qiáng)度表示：堿性基團(tuán)的pKa值大小順序一般是：

季銨堿>N-烷雜環(huán)類>脂肪胺類>芳胺類≈芳氮雜環(huán)類>酰胺基。四、堿性：第二節(jié)理化性質(zhì)（二）.堿性與分子結(jié)構(gòu)的關(guān)系生物堿的堿性強(qiáng)弱與氮原子孤電子對的雜化方式、誘導(dǎo)效應(yīng)、共軛效應(yīng)、空間效應(yīng)以及分子內(nèi)氫鍵形成等有關(guān)。1.氮原子雜化方式

生物堿分子中氮原子上孤電子對的雜化方式有三種形式，sp3、sp2、sp，在這三種雜化方式中，p電子成分比例越大，越易供電子，則堿性越強(qiáng)。因此其堿性為sp3＞sp2＞sp。pKa=5.17pKa=5.4pKa=10.26pKa=9.5sp2sp3sp氰基，呈中性四、堿性：第二節(jié)理化性質(zhì)（二）.堿性與分子結(jié)構(gòu)的關(guān)系1.氮原子雜化方式

四、堿性：第二節(jié)理化性質(zhì)（二）.堿性與分子結(jié)構(gòu)的關(guān)系2.誘導(dǎo)效應(yīng)

如果生物堿分子結(jié)構(gòu)中氮原子附近存在供電基團(tuán)(如烷基)，能使氮原子電子云密度增加，而使其堿性增強(qiáng)。-叔胺結(jié)構(gòu)中的三個甲基阻礙了氮原子接受質(zhì)子的能力，因而使其堿性降低。四、堿性：第二節(jié)理化性質(zhì)（二）.堿性與分子結(jié)構(gòu)的關(guān)系2.誘導(dǎo)效應(yīng)

如果生物堿分子結(jié)構(gòu)中氮原子附近存在吸電基團(tuán)(如苯基、羰基、酯基、醚基、羥基、雙鍵等)，能使氮原子電子云密度降低，而使其堿性減弱。石蒜堿pKa=6.4二氫石蒜堿pKa=8.4四、堿性：第二節(jié)理化性質(zhì)（二）.堿性與分子結(jié)構(gòu)的關(guān)系3.共扼效應(yīng)

生物堿中N原子孤電子對成p-

共軛體系時，一般情況其堿性減弱。p-共軛pKa=4.58無共軛pKa=10.14毒扁豆堿pKa2=7.88pKa1=1.76四、堿性：第二節(jié)理化性質(zhì)（二）.堿性與分子結(jié)構(gòu)的關(guān)系3.共扼效應(yīng)

若氮原子處于酰胺結(jié)構(gòu)中，其孤電子對與羰基的π電子形成p-π共扼，堿性很弱。胡椒堿秋水仙堿pKa=1.42pKa=1.84四、堿性：第二節(jié)理化性質(zhì)（二）.堿性與分子結(jié)構(gòu)的關(guān)系4、空間效應(yīng)

生物堿與質(zhì)子結(jié)合表現(xiàn)出堿性。盡管質(zhì)子的體積較小，但生物堿氮原子質(zhì)子化時，仍受到空間效應(yīng)的影響，使其堿性增強(qiáng)或減弱。pKa=9.56pKa=9.30偽麻黃堿麻黃堿四、堿性：第二節(jié)理化性質(zhì)（二）.堿性與分子結(jié)構(gòu)的關(guān)系4、空間效應(yīng)﹡東莨菪堿莨菪堿﹡pKa=7.50pKa=9.65四、堿性：第二節(jié)理化性質(zhì)（二）.堿性與分子結(jié)構(gòu)的關(guān)系5、分子內(nèi)氫鍵形成生物堿氮原子孤電子對接受質(zhì)子生成共扼酸，如在其附近存在羥基、羰基等取代基團(tuán)時，并且有利于和生物堿共扼酸分子中的質(zhì)子形成氫鍵締合，從而增加了共扼酸的穩(wěn)定性，而使堿性增強(qiáng)。鉤藤堿異鉤藤堿pKa=6.32pKa=5.20四、堿性：第二節(jié)理化性質(zhì)（二）.堿性與分子結(jié)構(gòu)的關(guān)系應(yīng)當(dāng)注意，在分析生物堿堿性強(qiáng)弱時，需綜合考慮上述多種影響因素。一般來說，空間效應(yīng)與誘導(dǎo)效應(yīng)共存，空間效應(yīng)占主導(dǎo)地位;共扼效應(yīng)與誘導(dǎo)效應(yīng)共存，共扼效應(yīng)占主導(dǎo)地位。四、堿性：第二節(jié)理化性質(zhì)1．比較下列各組化合物堿性的強(qiáng)弱堿性的強(qiáng)→弱程度：

＞

＞ABC理由：堿性的強(qiáng)→弱程度：A＞C＞B

A是叔胺堿，氮原子是SP3雜化，C中的氮原子是SP2雜化，A的堿性強(qiáng)于C。B中氮原子處于酰胺結(jié)構(gòu)中，其孤電子對與羰基的π-電子形成p-π共軛，堿性最弱。練習(xí)四、堿性：第二節(jié)理化性質(zhì)練習(xí)2．下列生物堿堿性強(qiáng)弱順序：

＞

＞ABC理由：堿性的強(qiáng)→弱程度：C＞B＞A

C是季銨堿，堿性最強(qiáng)，B中氮原子是SP3雜化，堿性次之，A中的氮原子是SP2雜化，堿性弱于B、C。四、堿性：第二節(jié)理化性質(zhì)練習(xí)3．下列化合物堿性強(qiáng)→弱順序：

＞

＞ABC理由：堿性強(qiáng)→弱順序：C＞B＞A

B分子結(jié)構(gòu)中，氮原子附近的環(huán)氧結(jié)構(gòu)形成空間位阻以及誘導(dǎo)效應(yīng)，使其堿性較C弱。A中氮原子處于酰胺結(jié)構(gòu)中，其孤電子對與羰基的π-電子形成p-π共軛，堿性最弱。五、生物堿的鑒定第二節(jié)理化性質(zhì)沉淀反應(yīng)顯色反應(yīng)㈠、沉淀反應(yīng)第二節(jié)理化性質(zhì)在酸性水溶液或稀醇溶液中，大多數(shù)生物堿能和某些試劑生成難溶于水的復(fù)鹽或分子絡(luò)合物，這種反應(yīng)稱為生物堿沉淀反應(yīng)，這些試劑被稱為生物堿沉淀試劑。利用沉淀反應(yīng)可預(yù)試生物堿的存在，檢查提取分離是否完全，也可用于生物堿的精制和鑒定(試管定性反應(yīng)和平面色譜的顯色劑)。五、生物堿的鑒定第二節(jié)理化性質(zhì)生物堿沉淀反應(yīng)要在酸性水溶液或稀醇溶液（50％以下）中進(jìn)行，在反應(yīng)前應(yīng)排除蛋白質(zhì)、鞣質(zhì)等干擾成分才能得到較可靠的結(jié)果。方法是將含生物堿的酸水液堿化，再用氯仿萃取，再用酸水萃取，所得酸水層部分可作為沉淀反應(yīng)的溶液。

每種生物堿需選用三種以上沉淀試劑，均呈陽性或陰性方有可信性。因?yàn)槌恋碓噭Ω鞣N生物堿的靈敏度不同。有少數(shù)生物堿與某些沉淀試劑并不能產(chǎn)生沉淀，如麻黃堿。因此在下結(jié)論時需慎重。㈠、沉淀反應(yīng)五、生物堿的鑒定試劑用量1～2滴，因沉淀可溶于過量試劑中與苦味酸反應(yīng)在中性溶液中第二節(jié)理化性質(zhì)㈠、沉淀反應(yīng)五、生物堿的鑒定第二節(jié)理化性質(zhì)顯色反應(yīng)對生物堿的純度要求較高，所以顯色反應(yīng)主要用于檢識個別生物堿。㈡、顯色反應(yīng)五、生物堿的鑒定一、提取第三節(jié)提取分離生物堿在生物體內(nèi)以多種形式存在，在提取生物堿時，要考慮生物堿的性質(zhì)和存在形式，選擇適宜的提取溶劑和方法。除個別具有揮發(fā)性的生物堿(如麻黃堿)可用水蒸氣蒸餾法提取外，大多數(shù)用溶劑提取法。(一)脂溶性生物堿的提取1、酸水提取法2、醇類溶劑提取法3、親脂性有機(jī)溶劑提取法㈡、水溶性生物堿的提取1、沉淀法2、溶劑法一、提取第三節(jié)提取分離(一)脂溶性生物堿的提取1、酸水提取法根據(jù)生物堿鹽易溶于水，難溶于有機(jī)溶劑的性質(zhì)，將生物體內(nèi)多種形式的生物堿轉(zhuǎn)變?yōu)樵谒腥芙舛容^大的鹽而被提出。酸水提取法常用0.5%一1%的硫酸、鹽酸等為溶劑，選用浸漬法或滲漉法提取。酸性太強(qiáng)可能損毀手性中心一、提取第三節(jié)提取分離(一)脂溶性生物堿的提取1、酸水提取法