第12章 特異性免疫應答的特點及其機制

特異性免疫應答的特點及其機制第12章特異性(specificity)獲得性(adaptiveness)排他性(discrimination)多樣性(diversity)記憶性(memory)轉(zhuǎn)移性(transferability)耐受性(immunotolerance)

特異性免疫應答的特點免疫應答的特異性特異性表現(xiàn)在：應答的啟動、應答的對象和應答的結(jié)局特異性的本質(zhì)是：TCR和BCR特異性識別抗原，而TCR和BCR的多樣性是保證機體對種類繁多的抗原產(chǎn)生特異性應答的基礎TCR和BCR的多樣性及其分子基礎機體為何能產(chǎn)生數(shù)量巨大、識別抗原特異性各異的TCR和BCR？其遺傳學基礎是T、B淋巴細胞在發(fā)育早期階段存在著分隔的、一定數(shù)量的胚系基因片段，在淋巴細胞分化成熟過程中，這些基因片段發(fā)生不同的重排和組合。重鏈V區(qū)基因由三種胚系基因片段：V、D、J拼接而成輕鏈V區(qū)基因由V、J兩個基因片段拼接成的V區(qū)基因的下游是編碼C區(qū)的C基因V區(qū)基因和C區(qū)基因BCR胚系基因結(jié)構(gòu)TCR胚系基因結(jié)構(gòu)β、δ鏈相當于Ig重鏈基因，由V、D、J、C基因組成α、γ鏈相當于Ig輕鏈基因，由V、J、C基因組成BCR、TCR基因的重排重排發(fā)生在TB細胞在中樞免疫器官發(fā)育過程中BCR和TCR胚系基因中隔開的V、（D）、J基因片段通過基因片段的重排，形成V（D）J連接重排后的DNA。轉(zhuǎn)錄初級RNA，剪接形成mRNA(含C基因)翻譯為重鏈（β、δ鏈）或輕鏈（α、γ鏈）Ig輕鏈基因的重排GermlineVkJkCkSpliced

mRNARearranged1°transcriptIg重鏈V區(qū)基因重排DH1-27JH1-9CmVH1-123PrimarytranscriptRNAAAAAACmPolyadenylationsite(secreted)pAsPolyadenylationsite(membrane)pAmCm1Cm2Cm3Cm4EachdomainoftheHchainisencodedbyaseparateexonhSecretion

coding

sequenceMembrane

coding

sequenceIg重鏈C區(qū)基因重排①重組及重組信號序列②重組酶—特異性識別并切除RSS基因的重排的機制等位排斥和同種型排斥

指κ輕鏈和λ輕鏈之間的排斥，一個B細胞只能表達其中一種κ鏈或

鏈。等位排斥

指B細胞中位于一對染色體上的輕鏈或重鏈基因，其中只有一條染色體上的基因得到表達。保證一個B細胞只表達一種輕鏈和一種重鏈。

同種型排斥免疫球蛋白類別轉(zhuǎn)換抗原激活B細胞后，膜上表達和分泌的Ig類別會從IgM轉(zhuǎn)換成IgG、IgA、IgE等其它類別或亞類的Ig，即Ig的V區(qū)不變C區(qū)發(fā)生轉(zhuǎn)換，這種現(xiàn)象稱類別轉(zhuǎn)換。類別轉(zhuǎn)換(classswitching,isotypeswitching)膜型Ig和分泌型Ig重鏈基因重排發(fā)生時間：在轉(zhuǎn)錄加工中造成由兩個外顯子決定（SC分泌型、MC膜型）在轉(zhuǎn)錄時，若是轉(zhuǎn)錄到SC，則為分泌型Ig。若包括MC，而將SC剪切掉，則為膜型Ig。

二、抗原識別受體多樣性產(chǎn)生的機制組合造成的多樣性（BCR/TCR）連接造成的多樣性（BCR/TCR）體細胞高頻突變造成的多樣性（BCR）TCR多樣性機制與BCR的區(qū)別TCR無體細胞高頻突變TCR的N-核苷酸插入多于BCR免疫應答的記憶性可傳遞記憶-指圍產(chǎn)期個體抵抗病原微生物的保護性記憶獲得性記憶-個體通過感染或接種而再次接觸相同抗原，可產(chǎn)生較初次應答更快、更強的應答免疫記憶細胞的生物學特征記憶性T、B細胞是指對特異性抗原有記憶能力、壽命較長的淋巴細胞。當再次遇到相同抗原后，可迅速活化、增殖、分化為效應細胞。記憶性T細胞中樞性記憶性T細胞具有較強TCR信號和較低的共刺激信號活化閾，產(chǎn)生細胞因子的量多效應性記憶性T細胞具有直接胞毒活性，可產(chǎn)生大量的細胞因子和穿孔素記憶性細胞的產(chǎn)生記憶性T細胞的產(chǎn)生中樞性記憶性T細胞,來源于剛剛活化的初始T細胞，因IL-2水平較低或存在高水平IL-15而分化為記憶性T細胞效應性記憶性T細胞，來源于部分效應性T細胞，因難以啟動AICD而存活分化為記憶性T細胞

記憶性細胞的產(chǎn)生記憶性B細胞的產(chǎn)生記憶性B細胞在生發(fā)中心形成部分活化的B細胞停留在終末分化期，并失去分泌IgG的能力而成為記憶性B細胞記憶性B細胞的產(chǎn)生機制與抗凋亡因子的持續(xù)表達、抗原持續(xù)刺激和多克隆刺激劑的作用有關免疫記憶的維持抗原的作用特異性抗原的持續(xù)刺激低水平抗原的周期性刺激抗原抗體復合物的作用免疫記憶的維持T細胞激活信號強度的作用低強度信號誘導中樞性記憶性T細胞形成強信號促進效應性T細胞形成在應答晚期，信號強度的降低可使部分效應細胞轉(zhuǎn)變?yōu)樾杂洃浖毎^強信號刺激可導致效應性T細胞發(fā)生AICD免疫記憶的維持細胞因子的作用IL-15IL-4免疫耐受一、胚胎期及新生期接觸抗原所致免疫耐受

Owen于1945年首先報道了在胚胎期接觸同種異型Ag所致的免疫耐受現(xiàn)象胚胎期嵌合體形成中的耐受紅細胞嵌合體嵌合體小鼠免疫耐受(immunetolerance)指機體免疫系統(tǒng)在接觸某種抗原后產(chǎn)生的特異性免疫無反應狀態(tài)其本質(zhì)是對抗原特異應答的T與B細胞，在抗原刺激下，不能被激活產(chǎn)生特異免疫效應細胞，從而不能執(zhí)行正免疫應答效應的現(xiàn)象。

免疫耐受免疫抑制產(chǎn)生原因細胞系消失或不活化

Ts細胞的抑制作用免疫活性細胞發(fā)育缺損或增殖分化障礙產(chǎn)生條件可先天或后天獲得，

特別是免疫功能未成熟或減弱時容易形成先天缺損或人為產(chǎn)生，

如X-射線，免疫抑制藥物，抗淋巴細胞血清的作用特異性高無持續(xù)性長期，一時性或終生一時性免疫耐受與免疫抑制的比較

1、抗原類型蛋白單體不能被APC細胞提呈T細胞不被活化B細胞不產(chǎn)生抗體蛋白聚體，情況正好相反B細胞產(chǎn)生抗體抗原因素與免疫耐受抗原劑量過低低帶耐受抗原劑量過高誘導應答細胞凋亡抑制免疫應答高帶耐受2、抗原劑量誘導調(diào)節(jié)性T細胞活化不足以激活T及B細胞

T細胞耐受易于誘導，所需抗原量低，耐受持續(xù)時間長（數(shù)月-數(shù)年）

B細胞耐受的誘導，需要較大劑量的抗原B細胞耐受持續(xù)時間短（數(shù)周）T、B細胞耐受的區(qū)別3、抗原免疫途徑口服抗原易導致全身耐受耐受分離口服抗原，易產(chǎn)生分泌型IgA，形成局部黏膜免疫，但卻致全身的免疫耐受現(xiàn)象。靜脈注射最易誘導耐受免疫耐受形成的機制外周耐受中樞耐受指在胚胎期及出生后T與B細胞發(fā)育的過程中，遇自身抗原所形成的耐受。指成熟的T及B細胞，遇內(nèi)源性或外源性抗原，不產(chǎn)生正免疫應答。T細胞及B細胞分別在胸腺及骨髓微環(huán)境中發(fā)育，此間進行陰性選擇啟動細胞凋亡，致克隆消除減少出生后自身免疫病的發(fā)生中樞免疫耐受中樞耐受主要針對體內(nèi)各組織細胞普遍存在的自身抗原克隆忽略T、B細胞克隆對組織特異性自身抗原具有低親和力或這種抗原濃度很低，或抗原不能被APC提呈，或相互隔離，不能活化相應的T、B細胞，這種自身應答T、B細胞克隆與相應組織特異抗原并存的現(xiàn)象，稱為克隆忽略。外周耐受外周耐受主要針對體內(nèi)外周器官表達的組織特異性自身抗原克隆失能如抗原濃度適宜，自身反應性T細胞與組織細胞MHC-I—自身Ag復合物接觸，產(chǎn)生第一信號，但組織細胞不表達協(xié)同刺激分子，無第二信號，導致克隆失能狀態(tài)（clonalanergy)→凋亡→克隆清除T細胞克隆失能外周耐受B細胞克隆失能自身抗原濃度適宜時，雖能活化自身反應性B細胞，但Th不活化，不提供第二信號和細胞因子，B細胞呈失能狀態(tài)。如旁路Th細胞被活化，則引起自身免疫病外周耐受克隆清除T細胞克隆的TCR對組織特異性自身抗原具有高親和力，且這種抗原濃度高者，T細胞克隆可由于AICD機制被清除?；罨T導的細胞死亡（AICD）被抗原激活的CD4+T細胞高表達Fas及FasL，從而引起自身和鄰近的激活T細胞凋亡。抑制性調(diào)節(jié)機制如耐受血液中除去T淋巴細胞，則沒有免疫耐受發(fā)生（1）調(diào)節(jié)性細胞的作用（2）細胞因子的作用（TGF-β、IL-10）（3）免疫偏離（4）獨特型-抗獨特型網(wǎng)絡的作用免疫耐受與臨床醫(yī)學建立免疫耐受目的治療移植排斥反應、自身免疫性疾病、超敏反應打破免疫耐受目的治療慢性感染及腫瘤免疫耐受與臨床醫(yī)學第一節(jié)免疫調(diào)節(jié)是免疫系統(tǒng)本身具有的能力1、感知與調(diào)節(jié)對應答的感知是啟動調(diào)節(jié)的前提；感知既針對引發(fā)免疫應答的抗原因素，也包括自身在內(nèi)的各種參與應答的成分，以及這些因素與成分在質(zhì)和量上的變化；調(diào)節(jié)包括正向和負向兩個方面，最終得以恢復內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定；感知和調(diào)節(jié)可以由免疫系統(tǒng)自行實施。2、應答與調(diào)節(jié)負反饋調(diào)節(jié)是免疫調(diào)節(jié)的主流；應答與調(diào)節(jié)各司其職。3、調(diào)節(jié)與干預免疫調(diào)節(jié)系自然發(fā)生，免疫干預由人為介入；了解免疫調(diào)節(jié)及其規(guī)律，最終為了有效的實施免疫干預；免疫干預包括對正常免疫應答途徑實施干預和對免疫調(diào)節(jié)途徑進行變革兩個方面。4、調(diào)節(jié)與疾病免疫調(diào)節(jié)是由多因素參與的生物學現(xiàn)象；任何一個調(diào)節(jié)環(huán)節(jié)失誤或是不到位，可導致全身或局部免疫的異常，引起或加劇諸如自身免疫性疾病、過敏、持續(xù)感染和腫瘤等。第二節(jié)固有免疫應答的調(diào)節(jié)一、炎癥因子分泌的反饋調(diào)節(jié)對TOLL樣受體介導的炎癥應答實施調(diào)節(jié)雙時相反饋機制早期相（效應期）：激活磷脂酰肌醇3激酶（PI3K），阻抑信號途徑，維持適當?shù)姆磻獜姸龋缓罄m(xù)相（耐受期）：多種胞內(nèi)分子和跨膜分子被動員起來參與對信號轉(zhuǎn)導的抑制，引起持續(xù)性免疫低反應。二、SOCS蛋白調(diào)控細胞因子的分泌細胞因子信號轉(zhuǎn)導抑制蛋白（suppressorofcytokinesignaling，SOCS），抑制Jak-STAT信號轉(zhuǎn)導途徑，制約細胞因子的功能發(fā)揮；先有細胞因子通過信號轉(zhuǎn)導顯示其生物學功能，然后啟動反饋調(diào)節(jié)，致細胞因子功能行使受到抑制。三、補體調(diào)節(jié)蛋白對補體效應的調(diào)節(jié)抑制經(jīng)典途徑中C1的形成：C1抑制物；抑制補體轉(zhuǎn)化酶的形成和促使其解離：C4BP、CR1、DAF；I因子、H因子、MCP；抑制MAC的形成：膜反應性溶解抑制物等。第三節(jié)抑制性受體介導的免疫調(diào)節(jié)1、信號轉(zhuǎn)導中兩類功能相反的分子蛋白酪氨酸激酶（PTK）蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP