第2章 合成路線的選擇

合成路線設計與合成方法第2章1本章內容2.1概述2.2合成子與逆向合成法2.3分子設計和分子工程2.4組合化學合成2教學要求掌握合成子的概念；掌握逆向合成分析法；掌握合成路線設計方法。了解合成路線設計的意義、分子設計與分子工程的概念以及組合化學的概念。32.1.1、合成路線設計的意義

合成路線設計主要是指從理論上討論分析如何設計合成路線以及合成的策略技巧。合成路線設計——根據(jù)目標分子的結構特點，選擇適當?shù)脑?，適當?shù)姆磻M合成的較為合理的合成路線。合成路線是合成工作者為待合成的目標化合物所擬定的合成方案。2.1概述420世紀70年代后，合成化學家們開始總結合成的規(guī)律和合成設計等問題。較早提出合成路線設計問題的是美國哈佛大學的科里（Corey）教授（獲1990年諾貝爾化學獎），他在1964年提出“合成子法”（synthonapproach），得到化學界的廣泛重視。國內外關于合成戰(zhàn)略的討論雖然只有40多年的歷史，但發(fā)展很快，并取得了很大成績，如今已發(fā)展到利用計算機輔助設計合成路線。對于無機化合物和材料的合成來說，現(xiàn)代合成設計的重點是分子設計和分子工程的應用。52.1.2、合成路線設計的基本方法（1）原料決定在藥物、農藥等的研究工作中，往往需要制備一系列的同系物或合成一系列類似物（只改變分子結構中的某一部分），以便從中篩選出效果最佳的化合物并保留藥物的有效基本結構。起始原料反應目標分子6（2）反應決定有些情況下，在實驗室的基礎研究工作中會發(fā)現(xiàn)一些預料之外的化學反應，或反應產物。這些產物的結構很特殊而又與某種天然有機物的結構相似，因此往往以這個產生特定結構的反應出發(fā)，找尋具有相似結構特點的有意義的目標分子，然后再確定適當?shù)钠鹗荚?，從而確定整個合成路線。反應目標分子起始原料7（3）目標分子決定這是經常采用并已發(fā)展成為有一定規(guī)律可循的邏輯推理的思維方法。Thelogicofchemicalsynthesis1972年,EJ.Corey,創(chuàng)建了一種獨特的有機合成理論—逆合成分分析理論81990年諾貝爾化學獎獲得者科里(圖)①大環(huán)結構，如紅霉素大環(huán)內酯；②雜環(huán)結構，如翼萼藤堿；③倍半萜類化合物，如長葉烯；④多環(huán)異戊二烯類化合物，如銀杏內酯；⑤前列腺素類化合物，如前列腺素E1；⑥白三烯類化合物，如白三烯A等?？评锊粌H在有機合成研究方面顯示出他的天才，而且他還總結出重要理論。1972年他提出了具有嚴格邏輯性的“逆合成分析原理”，以及合成過程中的有關原則和方法。按照他的原理，使很多合成難度較大的有機化合物，得到較高的收率而獲得成功?？评镞€開創(chuàng)了運用計算機技術進行有機合成設計。按照他的原理，他和他的學生衛(wèi)普克編制了第一個計算機輔助有機合成路線設計程序(DCSS)。由此程序為基礎，還開發(fā)了許多新的程序。這實際上是使他的“逆合成分析原理”及有關原則、方法數(shù)字化。由于科里提出有機合成的“逆合成分析方法”并成功地合成50多種藥劑和百余種天然化合物，對有機合成有重大貢獻，而獲得1990年諾貝爾化學獎?？评?EliasJamesCorey)，美國有機化學家，生于1928年7月12日，科里從20世紀50年代后期開始從事有機合成的研究工作，30多年來他和他的同事們共同合成了幾百個重要天然化合物。這些天然化合物的結構都比較復雜，合成難度很大。他的合成工作主要包括：92.1.3、合成路線的評價①合理的反應機理即從單元反應來分析應該是可行的，其組合能夠達到合成所需化合物的目的。②合成效率高即力求減少副反應以提高產品的收率。③合成路線簡捷反應步驟的長短直接關系到合成路線的經濟性。一個每步產率為90%的十步合成，全過程的總產率僅為35%；而五步合成，則總產率可提高為59%，若合成步驟僅三步時，其總收率就升高為73%。因而就盡可能采用短的合成路線。④原料、試劑等來源豐富，毒性小，能耗低。⑤溫和的反應條件，操作簡便安全。⑥盡可能符合綠色合成的原則。102.2合成子與逆向合成法碳鏈的構筑和碳環(huán)的形成是有機化合物合成過程中最基本的任務。一是利用碳負離子或帶有較高負電荷密度的碳中心試劑（親核試劑，電子給予體，donor）與碳正離子或帶有正電荷密度的碳中心試劑（親電試劑，電子接受體，acceptor）的結合。+-11二是利用碳中心自由基的偶合反應。12三是利用周環(huán)反應來形成碳環(huán)。132.2.1合成子的概念合成子是分子內在的、與合成操作有關的結構單元。合成子是目標分子切斷后產生的假想的分子碎片，可以是正離子、負離子或自由基，也可以是相應的反應中的一個中間體。14合成乙烷自由基合成子，簡稱r-合成子。給電子的合成單元，被稱作給電子合成子，簡稱d-合成子。CH3——CH3接受電子的合成單元，被稱作受電子合成子，簡稱a-合成子。具有合成子功能的試劑被稱為該合成子的合成等價體。152.2.2常見的a-合成子和d-合成子

根據(jù)合成子內反應中心碳原子與相應官能團（FG）間的位置不同，a-合成子又可以細分為a0—an合成子，d-合成子分為d0—dn合成子。其中n值表示反應中心碳原子與相應官能團間的相對位置。

a3：+C3-C2-C1-FGd3：-C3-C2-C1-FG

162.2.2.1d-合成子

常見的d-合成子主要do、d1、d2和d3幾種類型。烷基負離子烯基負離子芳基負離子RH-但由于烷烴的酸性一般都非常弱由相應的鹵代烴與金屬間反應來制備的。17末端炔烴的酸性較強(pKa≈22)，其負離子可以由炔烴與強堿，如NaNH2、RLi和RMgX等直接反應得到。

一些連有強拉電子取代基的甲基或亞甲基化合物，因

-H具有較強的酸性，在強堿作用下易失去一個質子形成穩(wěn)定的一合成子。CH3SOCH3、CH3SO2CH3、HCN、R3SiCH2CI、Ph3P+-CH2RX-。-18一些連有醛基、酮基、酯基和氰基的甲基或亞甲基化合物，因C—H具有相當強的酸性，在強堿作用下易失去一個質子形成穩(wěn)定的d2-合成子。RCH2CHO、RCH2COPh、RCH2CO2Et、CH2(CO2Et)、CH3COCH2CO2Et和CH2(CN)2-19不對稱酮分子在堿作用下，可以形成兩種不同結構的碳負離子:因此，反應過程中會出現(xiàn)區(qū)域選擇性的問題。在低溫下與強堿作用后，易產生烷基取代少的碳負離子；在較高溫度下與堿性較弱的堿作用后，易產生烷基取代多、熱力學穩(wěn)定性高的碳負離子。202-庚酮在堿作用下的三甲基硅基化反應：甲基的酸性較強而立體位阻小，易被強堿LDA攫取，形成烷基取代少的碳負離子，此過程屬于動力學控制。然而，烷基取代少的碳負離子的熱力學穩(wěn)定性較低，一旦它與烷基取代多、熱力學穩(wěn)定性高的碳負離子間形成動態(tài)平衡，那么反應將有利于生成烷基取代多的碳負離子相應的產物，此過程屬于熱力學控制。

21

具有活性

-H的醛酮與伯胺反應后形成的亞胺與LDA在醚類溶劑中發(fā)生去質子反應后，形成的亞胺負離子也屬于d2-合成子，22與肼作用后生成的腙經去質子后，也是一類很有利用價值的d2-合成子，它與親電試劑反應常表現(xiàn)出很好的區(qū)域選擇性和立體選擇性。

具有活性

-H的醛酮與仲胺反應后形成的烯胺是一類有用的電中性的d2-合成子，它可以與鹵代烴、

,β-不飽和羰基化合物及丙烯腈等親電試劑發(fā)生反應。常用的仲胺主要有四氫吡咯、六氫吡啶和嗎啡啉。23

具有活性

-H的羧酸與氨基醇反應后可以得到2-噁唑啉。后者與LDA在THF中反應后得到的碳負離子是一種很有用的d2-合成子。利用該合成子可以合成

-取代羧酸和

-取代醛。24連有乙烯基和疏基的亞甲基化合物具有足夠強的酸性與丁基鋰等強堿發(fā)生質子交換反應，形成具有一定利用價值的d3-合成子。25

某些環(huán)丙烷衍生物也已經發(fā)展成為d3-合成試劑，262.2.2.2a-合成子

受電子烷基合成子R+可以看做是由R—X發(fā)生C—X鍵異裂后產生的。最常用的合成等價體:鹵代烷、硫酸甲酯、碳酸二甲酯、磺酸酯、磷酸三甲酯、Meerwein試劑（Me3OBF4）羰基正離子是具有代表性的a1-合成子。合成等價體：酰氯、羧酸酐、羧酸酰胺和黃原酸酯以及O-三烷基硅基硫代半縮醛。27常見的a2-合成子主要有：

-羰基正離子

-羥基正離子

-鹵代羰基化合物環(huán)氧乙烷及其衍生物

,β-不飽和硝基化合物也是a2-合成子的合成等價體。28常見的a3-合成子主要有β-羰基正離子相應的合成等價體是

,β-不飽和羰基化合物、

,β-不飽和羧基化合物和

,β-不飽和腈。29烯丙基型正離子和炔丙基正離子也可以視為a3-合成子它們相應的合成等價體主要為3-鹵代丙烯、3-鹵代丙炔、3-丙烯醇的磺酸酯和3-丙炔醇的磺酸酯。

30結構特殊的環(huán)丙基甲基化合物可以充當a4-合成子的合成等價體:312.2.3極性轉換導致合成子類型改變的過程，稱作極性轉換。a-合成子的合成等價體d-合成子的合成等價體反應中心碳的原子遷移32

2.2.3.1雜原子的交換通過交換合成試劑分子內的雜原子，可以使一些常見的a-合成子轉換成d-合成子。

M=Li,MgCl,Cu

+

-a-合成子d-合成子33酰氯是提供?；x子的有效合成試劑（a1），它與四羰基鐵酸鈉作用后可以轉變成?；撾x子的合成試劑（d1）。RCOClRCO-FeCO4PPh3葉立德試劑

+

-342.2.3.2雜原子的引入普通的烯烴由于分子內存在π-電子，通常屬于給電子試劑。若將烯烴氧化成環(huán)氧乙烷化合物，即引入一個氧原子后，那么原來雙鍵上的碳原子的反應性就被逆轉。

+

-a-合成子d-合成子35烯醇負離子與鹵素（通常為氯或溴）反應，即在分子內引入一個鹵素原子后，其

-碳原子的反應性由親核性變成了親電性。

-

+36

2.2.2.3碳片段的引入盡管在合成試劑分子內引入某些碳片段后可以使反應中心發(fā)生極性逆轉或遷移，但這方面的應用實例較少。芳香醛（a1）與氰氫酸加成，使醛基碳原子的極性發(fā)生逆轉。

+

-37醛（a1）與乙炔負離子加成得到的2-炔醇經氧化成2-炔酮后，末端炔氫原子易被強堿攫取形成炔碳負離子（d3），從而使反應中心的位置發(fā)生了遷移。

+38

2.2.4簡單化合物的逆向合成分析

2.2.4.l逆向合成分析的基本知識從目標化合物的結構著手，把分子按一定的方式切成幾個片斷?；驹瓌t是這些片斷可以通過已知的或可以想到的化學反應進行重新連接。每一個片斷必須有相對應的試劑，且該試劑應該比目標分子更易得到。在進行逆向分析時，結構上的每一步變化被稱為轉換，一般用雙線箭頭表示；而通常合成步驟的每一步被稱為反應，一般用單線箭頭表示。39

逆向合成分析：目標分子CB起始原料

合成路線：起始原料BC目標分子為了更加合理地對分子進行切斷，人們還常常采用下述手段；①官能團的連接和重排（Con/Rearr）；②官能團的互換（FGI）；③官能團的添加（FGA）；④官能團的移去（FGR）。40通過這些手法的處理后，一般應該可以將目標分子轉換成更容易得到的化合物。41對開鏈單官團分子，通常可以考慮在官能團的

-碳或β-碳的連接處進行切斷。例如，叔醇化合物可以在其

-碳上進行切斷：2.2.4.2簡單化合物的逆向合成分析42水解43目標分子CABHGFEDI4445切斷的原則：

1．應有合理的切斷依據(jù)：

正確的切斷應以合理的反應機理為依據(jù)，切斷后要有較好的反應將其連接。

【例1】

45【例2】

很顯然，b路線不可行，因為硝基苯很難發(fā)生付-克?；磻路線是合理的路線。4647【例3】但a路線切斷一個碳原子后，留下的卻是一個不易得到的中間體，還需要進一步的切斷。b路線將目標分子切斷成易得的原料丙酮和環(huán)己基溴，所以b的合成路線較a短，符合最大簡化原則，是較好的切斷。

2．應遵循最大程度簡化的原則ab473．應遵循原料易得的原則

如果切斷有幾種可能時，應選擇合成步驟少、產率高、原料易得的方案?！纠?】自選原料合成正丁醇法一：法二：法三：討論你認為合適的方法48逆向切斷的技巧

應用逆向合成法設計合成路線，首先就要切斷目標分子。對于目標分子，其結構設計主要包含三個方面，即：①

碳架的建立；②

官能團的轉化；③

立體化學的選擇性和控制。49其中碳架的建立和官能團引入是設計合成路線最基本的兩部分。碳架的建立是設計合成路線的核心。碳架和官能團之間的關系好象是骨頭和肌肉之間的關系一樣，肌肉附著在骨頭上，骨頭也靠肌肉才能相互聯(lián)接。501.優(yōu)先考慮碳架的形成

通常要盡可能選擇靠近官能團的位置形成新的碳-碳鍵，以利于合成反應的進行。碎片中就必須有鹵素官能團存在。

則碎片中就必須有羰基和活潑α-H，否則就不能聯(lián)接碳架。

51【例5】用丙烯合成丙酸

CH3CH2COOH

CH3CH2CH2OH

CH3CH=CH2

CH3CH2CH2OH

CH3CH2CH2Br

CH3CH=CH2

目標分子在逐步切斷和官能團的轉換中并不是隨意進行的，一是要向目標分子靠近，二是要使分子的切斷具有合理的反應機理。

5253【例6】用乙醇制備

逆向切斷推導：5354則其合成路線為：

552.碳-雜鍵的部位優(yōu)先切斷

碳-雜鍵因有極性往往不如碳-碳鍵穩(wěn)定，并且在合成時此鍵也易于生成。因此在合成一個復雜分子時，常將碳-雜鍵的形成放在最后幾步完成。但在逆向合成分析時，合成方向后期形成的碳-雜鍵，應先行考慮切斷。

5657

【例7】設計目標分子的合成路線

逆向切斷推導：

5758則合成路線為

在醋酸乙酯中的-COOEt基團可提高α-H的活性，而合成等效劑選用乙醇時則不行。

583．目標分子活性部位應先切斷

目標分子中官能團部位和某些支鏈部位可先切斷，因為這些部位常是最易成鍵的地方。

【例8】設計目標分子的合成路線59則合成路線604．添加輔助基團后切斷

有些化合物結構上沒有明顯的官能團，或沒有明顯可切斷的鍵。這種情況下，可以在分子的適當位置添加某個官能團，以便于找到逆向變換的位置及相應的合成子。但同時應考慮到這個添加的官能團在正向合成時易被除去，否則不能添加。

61【例10】設計合成路線

分析：分子中無明顯的官能團可利用，但在環(huán)已基上添加一個雙鍵可幫助切斷。

合成路線625．回推到適當階段再切斷

有些分子可以直接切斷，但有些分子卻不能直接切斷，或經切斷后得到的合成子在正向合成時沒有合適的方法連接起來。此時應將目標分子回推到某一替代的目標分子再行切斷。經過逆向官能團轉換或連接或重排，將目標分子回推到某一替代的目標分子是常用的方法。63例如，在合成時所得到的兩個合成子中，-CH2CH2OH合成子找不到其等價試劑。如果將目標分子變換為后，再切斷，就可以由兩分子乙醛經醇醛縮合方便地連接起來了。

64分析：目標分子中苯環(huán)上有一烯丙基，故可以由苯基烯丙基醚經Claisen重排得到。

【例11】設計合成路線

65則合成路線66對雙官能團分子，通?？梢钥紤]在兩個官能團之間的某個位置進行切斷。r1-合成子a1-合成子d1-合成子67不過，也有不少1,2-雙官能團分子可以通過FGI和FGR法進行反合成分析，例如：68對1，3-雙官能團分子，通?？梢岳胊1-合成子和d2-合成子的組合方式進行切斷。例如：69在特定情況下，也可以用a2-合成子和d1-合成子的組合方式進行切斷。例如：70對1，4-雙官能團分子，通常可以利用a2-合成子和d2-合成子的組合方式進行切斷。例如:71在特定情況下，也可以用a3-合成子和d1-合成子的組合方式進行切斷。72對1，5-雙官能團分子，通?？梢岳胊3-合成子和d2-合成子的組合方式進行切斷。73對1，6-雙官能團分子，通?？梢岳肅on和Rearr兩種方法將其轉換成環(huán)已酮或者環(huán)已烯及其衍生物，后者在適當?shù)姆磻獥l件下已被氧化開環(huán)。74對環(huán)戍烷化合物，通?？梢愿鶕?jù)環(huán)上官能團的數(shù)目和性質來切開：75對環(huán)己烯衍生物，通?？梢岳肹4+2]環(huán)加成的逆反應方式將環(huán)切開：76例：1-溴-3-甲基-2-丁烯的逆合成分析7778FGIFGI792.3分子設計和分子工程

2.3.1分子設計與分子工程的基本概念

2.3.1.1分子設計

分子設計:在已有有關結構與性能關系的理論指導下，以合成特定結構或性能的化合物或分子聚集體為目標，在原子和分子水平上對目標物合成路線及其合成方法進行設計的理論和方法。802.3.1.2分子工程分子工程是將分子設計的思想與工程學原理相結合，按照某種特定需要，在分子水平上實現(xiàn)結構的設計和施工。結構主要代表原子在空間相互結合成分子或其他化學實體的方式。還要考慮電子結構和晶體缺陷等其他層次和類型以及有關結構的原理。因此，分子工程是一個涉及物理、化學、材料、生物學以及微電子工程學的交叉學科。81揭示功能與結構的關系是分子工程學研究的中心。功能是體系對外界作用的響應，或者說是體系對受到的輸入變換為輸出的方式，開展各種層次功能體系微觀鍵合和空間結構的研究，對分子工程的研究有著重大意義。作為研究物質的組成、結構、性質和變化以及相關現(xiàn)象和規(guī)律的化學學科，在分子工程學中處于核心地位。822.3.1.3分子組裝所謂分子組裝，是指按照分子工程原理，從原子和分子出發(fā)，由小到大向上應用化學合成和組裝等方式進行操作，在較溫和的控制條件下分階段地將分子基塊（分子組元）有序地組裝出所需的分子聚集體。83當代的科學技術發(fā)展表明，比起零維的原子或離子來，分子聚集體的排列次序及組合方式，即物理上的所謂有序性對其性質和功能有著重大影響。例如，對于硝基苯胺(NO2C6H4NH2)這類正電荷中心和負電荷中心相互分離而又重疊的偶極分子，在氣態(tài)或稀溶液中分子間沒有相互作用，因而是無序的。84必須對分子進行設計和組裝。非對稱中心的結構對稱中心的結構具有非線性光學倍頻性質852.3.2分子設計與分子工程的發(fā)展20世紀50年代，美國麻省理工學院出版了《分子科學與分子工程》專集，提出了從原子、分子和固體的結構來討論材料和器件的分子設計課題。從此以后，分子設計的提法就屢見不鮮。在化學合成中出現(xiàn)的“有機合成子”、“前體物”和“分子基塊”等名詞就是源自分子設計的概念。86現(xiàn)代有機合成的發(fā)展趨勢之一就是以分子識別作為設計、合成、組裝有機分子的基礎。所謂分子識別，是指分子互補性。分子互補性使有機分子在弱作用力的推動下能夠組裝為超分子聚集體。分子識別（或互補性）指導下的有機分子設計，無論我們是想模擬某個生物模型，還是要組裝某種納米材料，都要求我們對于模擬對象的作用過程及其分子結構基礎有所了解，對互補的雙方（主體和客體、受體和供體）的結構關系要有預先的設定，在設計分子的結構時，要同時想著它的功能。87分子設計主要應用于藥物合成與功能材料的制備。通過分子設計，可以提高尋找具有特定性質或功能的分子或分子聚集體的命中率。藥物分子設計對創(chuàng)新藥物的研制十分重要。它可以使大量的篩選工作減少一些盲目性。它根據(jù)治療某種疾病的需要，采用數(shù)據(jù)庫搜索的算法去尋找新型的藥物分子，并采用新發(fā)展的從頭設計法，經過設計——合成——測活的多次循環(huán)，有可能得到能用于治療某種疾病的藥物。88在化學上，可以從元素出發(fā)，由原子的軌道和能級構造出分子中的成鍵及晶體的能帶。晶體化學研究原子的密堆積以及極性晶體的結構規(guī)律，但在對一些特殊形態(tài)的聚集體進行討論時，需要從實驗上提供更多的結構參數(shù)和電荷分布規(guī)律。原子、離子和范德瓦爾斯半徑、電離能、親核勢、電負性、偶極矩、極化率等概念的建立，對結構和性質關系的研究提供了豐富的依據(jù)。半個世紀以來，分子設計和分子工程不乏成功的事例，取得了一系列重大的成就。從40年代起，半導體器件和尼龍、聚酯等高分子材料以及后來的基因和蛋白質工程，都是這方面的突出代表。在化學領域中，運用已知原理設計溶劑、螫合劑、分子篩以及某些功能高分子都有很好的成果。892.3.3分子工程基本方法如何依據(jù)功能選擇結構，與結構的關系；如何選擇分子組元，構筑所設計的結構；如何將組元組裝，實現(xiàn)預定的功能。結構將由要實現(xiàn)的特定功能所決定，依據(jù)確定的結構來選擇組元。組裝方法將由組元間的連接方式、組元性質及其所處的條件來決定。這三個問題彼此有機聯(lián)系，形成了實施了分子工程的三個基本環(huán)節(jié)。90分子工程面臨的問題之一就是如何從龐大的分子庫中，選擇所要的結構基元。這就是分子設計的主要任務。雖然自然界及長期的化學實踐已為我們積累了很多結構基塊，但在人類改造世界的過程中，更需要能動地去設計和創(chuàng)造更為豐富和有效的分子基塊，以滿足實際的多元化需求。在分子組元選定以后，分子工程接下來的任務就是將選定的分子組元組裝具有特殊性質或功能的分子聚集體。如對二階非線性光學材料，應控制分子的非對稱中心結構的生長，如采取引進大取代基、手性原子、氫鍵及減小分子基態(tài)偶極矩等方法。912.4組合化學合成組合化學也稱組合合成，它利用組合論的思想，將各種化學構建單元通過化學合成衍生出一系列結構各異的分子群體，并從中做出優(yōu)化篩選。組合化學是近幾年來逐漸發(fā)展并成熟起來的一個學科，其概念和技術已被廣泛地接受并用于科學研究的各個方面?！癝cience”1998年把它列為科學研究領域的九大突破之一，化學家們稱之為“21世紀的化學合成”。組合化學的出現(xiàn)大大加速了化合物的合成與篩選速度，有人做過這樣的統(tǒng)計：一個化學家用組合化學方法2～6周的工作量，就需要10個化學家用傳統(tǒng)化學方法花費一年的時間來完成。922.4.1組合化學的基本原理傳統(tǒng)的化學合成每次進行一個反應，生成一個化合物，經過分離、純化，再進行下一個反應，如此反復，最終得到目標產物，特點是反應的步驟數(shù)遠大于所需的化合物數(shù)。93組合合成選擇一系