第六章 實驗設(shè)計

第八章實驗設(shè)計1醫(yī)學(xué)研究工作是醫(yī)學(xué)實踐的重要組成部分。

是醫(yī)學(xué)實踐的基礎(chǔ)。

2醫(yī)學(xué)科研的分類按研究對象分類動物實驗

動物實驗是在動物身上進行實驗，根據(jù)獲得的結(jié)果，逐步過渡到人體。臨床試驗

臨床試驗一般局限于對病人身心無損傷的試驗。多數(shù)臨床試驗的目的是了解某種治療措施的療效。社區(qū)干預(yù)試驗

社區(qū)干預(yù)試驗是在某個地區(qū)內(nèi)人群中進行，持續(xù)時間一般較長，目的是通過干擾某些危險因素或施加某些保護性措施，觀察其對人群產(chǎn)生的預(yù)防效果。3醫(yī)學(xué)科研的分類按取得資料的手段分類

調(diào)查性研究對研究對象不施加干預(yù)（即處理因素）進行觀察取得資料。

實驗性研究在人工控制的條件下考察客觀事物。整理資料性研究專門從事整理、分析與綜合他人的資料進行研究。

文獻資料的綜合研究循證醫(yī)學(xué)系統(tǒng)性評價，META－ANALYSIS4實驗性研究實驗性研究的特征是為了明確的科學(xué)目的，完全在人工控制的條件下考察客觀事物。由于進行了較為完全的人工控制，較好地排除了外界因素的干擾，因而可以獲得較為可靠的科學(xué)數(shù)據(jù)。

將一組隨機抽取的實驗對象隨機分配到兩種或多種處理組，觀察比較不同處理因素的效應(yīng)（或結(jié)果），這種研究稱為實驗研究。5678

醫(yī)學(xué)科研的基本程序

1.選題過程

初始意念或提出問題

文獻查閱

假說形成

陳述問題9

2.實驗過程實驗設(shè)計實驗觀察

數(shù)據(jù)資料積累這三個步驟是圍繞驗證假說安排實驗內(nèi)容和從事實驗，搜集論證假說的證據(jù)，積累資料的過程。10

3.數(shù)據(jù)處理過程

數(shù)據(jù)資料管理

統(tǒng)計分析4.完成報告、提出結(jié)論

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專業(yè)設(shè)計就是運用已有的專業(yè)知識設(shè)計一種研究方案，選擇適合于本專業(yè)的具有嚴格科學(xué)性的方法，以回答研究課題所提出的問題或驗證科學(xué)假說。專業(yè)設(shè)計是科研設(shè)計的主線。

統(tǒng)計設(shè)計是運用統(tǒng)計學(xué)原理，保證專業(yè)設(shè)計的科學(xué)性，減少由于偏因所造成的系統(tǒng)誤差，以保證科研設(shè)計可靠性的方法。

12第一節(jié)醫(yī)學(xué)實驗設(shè)計概述

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一、醫(yī)學(xué)科研的特點

醫(yī)學(xué)科研的最終對象是人。（一）人具有生物學(xué)屬性和社會屬性，不應(yīng)簡單地一般生物學(xué)規(guī)律來解釋。（二）由于人的個體變異性大，樣本中的實驗單位的一致性較差，觀察結(jié)果的離散程度大。醫(yī)學(xué)科研更需要科學(xué)的、復(fù)雜的分析資料及處理信息的方法。（三）一般不允許在人體上直接進行試驗，需要先進行動物試驗，對人體無害的情況下再應(yīng)用在人體。（倫理問題）14二、醫(yī)學(xué)實驗中的誤差

隨機誤差是由于一系列實驗或觀察條件的隨機波動造成的實測值與真值之差。這種波動是隨機的，在一次測定中隨機誤差的大小、方向無法預(yù)言，但在大量重復(fù)測定中，具有統(tǒng)計規(guī)律性。一般來說隨機誤差包括個體差異和測量誤差。15例：血壓測量

多次測定同一病人的血壓。假定在一個較短的時間內(nèi)人的血壓不會發(fā)生變化，此時多次重復(fù)得到的血壓的觀測只之間的差異是由于測量誤差造成的同時檢測30名正常成人的血壓。不同人之間血壓的差異主要是由于個體差異造成的，也存在測量誤差。16系統(tǒng)誤差又稱為偏倚(Bias)，

是實驗因素之外的某些非實驗因素干擾造成的實測值與真值之差。測量值呈現(xiàn)一定的方向性。選擇偏倚(selectionbias)：是由于受試對象未能按照納入標準隨機分配進入實驗隊列。測量偏倚(measurementbias)：發(fā)生在全部測定過程或觀察過程，主要由于實驗條件、操作標準與方法以及主觀方面等因素所造成。17第二節(jié)醫(yī)學(xué)實驗設(shè)計的要素18實驗設(shè)計的基本要素處理因素受試對象實驗效應(yīng)。實驗的目的是要闡明某些處理因素作用于受試對象后所產(chǎn)生的實驗效應(yīng)。飲酒大鼠高同型半胱氨酸19處理因素(studyfactor)

研究者根據(jù)研究目的施加于受試對象，在實驗中需要觀察并闡明其處理效應(yīng)的因素。處理因素強度稱為處理因素水平。調(diào)查性研究，雖然未加處理因素，但實際上我們是通過比較固有因素的方法來實現(xiàn)的。傳統(tǒng)的醫(yī)學(xué)研究的實驗設(shè)計，強調(diào)處理因素盡量減少，最好只有一個處理因素。20有多個影響實驗結(jié)果的因素時抓住實驗中的主要因素明確處理因素與非處理因素處理因素要標準化。21受試對象

實驗前必須對受試對象的條件作嚴格規(guī)定，明確的納入標準(inclusioncriteria)排除標準(exclusioncriteria)以保證他(它)們的同質(zhì)性。首先受試對象應(yīng)滿足兩個基本條件：①對處理因素敏感；②反應(yīng)必須穩(wěn)定。志愿受試者，22實驗效應(yīng)

處理因素作用于受試對象后出現(xiàn)實驗效應(yīng)。用各項觀察指標來反映的。觀察指標按其性質(zhì)可分為：計數(shù)、分類、有序指標和計量指標。選擇好觀察指標是關(guān)系研究成敗的重要環(huán)節(jié)。選擇指標的依據(jù)是：指標應(yīng)滿足實驗設(shè)計所要求的有效性、精確性、敏感性和穩(wěn)定性。23第三節(jié)實驗設(shè)計的基本原則24實驗設(shè)計的基本原則設(shè)計時必需遵守三個基本原則對照原則隨機化原則重復(fù)原則。知情同意原則（受試對象為人時）研究方案需要得到倫理委員會的批準25

一、對照原則（一）對照的意義

1．通過對照可排除或控制自然變化和非處理因素對觀察結(jié)果的影響。疾病的自然轉(zhuǎn)歸2．通過對照可消除或減少實驗誤差26

T＋S＝e＋sT：處理因素e：實驗效應(yīng)S：非處理因素s：S的影響結(jié)果

T＋S1＝e＋s1如果S1=S2O＋S2＝o＋s2

s1=s2Te

27（二）設(shè)立對照應(yīng)注意的問題1．組間應(yīng)具有可比性應(yīng)盡可能求組間除處理因素外，其余各種條件均保持一致。所謂“保持一致”，不可能是絕對一致，只要在主要因素上做到組間一致就可以了。

282．以人為試驗對象的研究，組間對比時應(yīng)考慮受試者心理因素的影響，需采用安慰劑和盲法進行觀察。3．對照組與試驗組的例數(shù)應(yīng)均衡，不要相差太大。如果樣本數(shù)相等，則此時的檢驗效率最高。29如果有充足的理由試驗組的療效較好，而對照組由于沒有療效會給病人帶來不必要的痛苦，此時處于倫理學(xué)的考慮我們可以犧牲費用上的利益，可以使用較少的對照，增大試驗組的例數(shù)。有時出于費用的考慮我們也可以將費用較高一組的例數(shù)減少。304．自身前后對照應(yīng)注意評價指標是否隨時間的改變而變化。5．受試對象的病理強度應(yīng)適當。非正常對照的病理變化應(yīng)較輕，否則藥物或治療方法的效果不易顯示出來。

31（三）對照的形式成組對照、配對對照1．空白對照：對照組不加任何處理的“空白”條件下進行觀察對照。臨床上一般用“安慰劑”作為“空白”對照。2．陽性對照：肯定能夠出現(xiàn)結(jié)局。3．實驗對照：在某種有關(guān)的實驗條件下進行觀察的對照。(相互對照)324．標準對照：不設(shè)立對照組，用標準值或正常值做對照。但應(yīng)注意兩者實驗條件不一致，會影響對比效果。5．自身對照：對照與實驗在同一受試對象身上進行。

33歷史對照對照的問題歷史對照：又稱文獻對照或回顧對照。以本人或他人過去的研究結(jié)果與本次研究結(jié)果作對照。歷史對照要注意對比資料的可比性。只有當影響實驗的因素作用小，指標明確，才能采用。

34等效性問題例如，有兩種（新藥與常規(guī)用舊藥）降血壓藥物，已知其均有效，只是不清楚它們的療效程度、治愈快慢和副作用大小有何不同。若要比較其差異，只需比較新。舊藥物在上述指標上的差異即可，不必再設(shè)對照組，如果增設(shè)空白對照，即多余對照。35二、隨機原則（一）隨機的意義在實驗研究中，不僅要求有對照，還要求各組間除了處理因素外，其他可能產(chǎn)生混雜效應(yīng)的非處理因素盡可能保持一致，即均衡性要好。貫徹隨機化原則是提高組間均衡性的一個重要手段，也是資料統(tǒng)計分析時進行統(tǒng)計推斷的前提。在實驗中能使兩者趨于一致或均衡的手段是隨機化。36試驗設(shè)計中的隨機化有三層含義

樣本是從研究總體中隨機抽取――總體中每個單位都有同等的被抽取的機會，使樣本對總體有較好的代表性，。受試對象隨機地被分配接受不同的處理因素或水平――各處理組間的均衡性。受試對象接受實驗的順序是隨機的37隨機化的意義一是避免有意無意夸大或縮小組間差別所導(dǎo)致的實驗結(jié)果的偏差；二是各種統(tǒng)計分析方法都是建立在隨機化基礎(chǔ)上的，要求實驗設(shè)計遵循隨機原則。一般地說，動物實驗比較容易做到，臨床研究由于受多種因素的影響，較為困難。38產(chǎn)生隨機數(shù)的一般方法

隨機數(shù)產(chǎn)生方法的研究已有較長的歷史。大致可分為以下階段。手工方法抽簽、擲骰子（色子）、抽牌、搖號、模球等。編制隨機數(shù)表1927年4萬個隨機數(shù)1939年10萬個隨機數(shù)Rand公司100萬隨機數(shù)39將隨機數(shù)表存在計算機的磁盤或磁帶上占存儲空間，長度有限在計算機上安裝物理隨機數(shù)發(fā)生器把具有隨機性質(zhì)的物理過程變換為隨機數(shù)真正的隨機數(shù)，隨機性和均勻性好，數(shù)量無限。不能再現(xiàn)（重復(fù)），維護費用高。用數(shù)學(xué)方法在計算機中產(chǎn)生隨機數(shù)占存儲空間小、速度快、可重復(fù)。具有類似于均勻隨機變量的獨立抽樣的性質(zhì)，偽隨機數(shù)。40隨機數(shù)字表常用于隨機抽樣研究及對患者、標本、實驗動物等的隨機分組。

隨機數(shù)字表內(nèi)數(shù)字互相獨立，無論從橫行?？v列或斜向等各種順序讀取，均呈隨機狀態(tài)。隨機排列表適用于分組、排列等的隨機化，用法比隨機數(shù)字表更為簡便，但不適用于隨機抽樣研究。41隨機抽樣的基本步驟1．將試驗對象編號動物可按體重大小，患者可按就診順序等。2．取隨機數(shù)得到隨機數(shù)的方法很多，抽簽、擲骰子、抽牌、查隨機數(shù)表及利用計算機產(chǎn)生隨機數(shù)。3．對產(chǎn)生的隨機數(shù)進行排序按從小到大的順序進行排序。4．將前n,個試驗對象5．最后再按試驗對象編號排序。42從100份病例從隨機抽去10份病例。INPUTPROGRAM. LOOPNO=1TO100. SETSEED20050527. COMPUTERandomNumber=UNIFORM(1). ENDCASE. ENDLOOP. ENDFILE. ENDINPUTPROGRAM. RANKVARIABLES=RandomNumber(A)/RANKINTOr/PRINT=YES/TIES=MEAN.43從100份病例從隨機抽去10份病例。USEALL.SELECTIF(r<=10).FORMATSNO(F3.0)group(F3.0). EXECUTE. DElETEVARIABLESRandomNumberr. SAVEOUTFILE='D:\plan_RANS.sav'/COMPRESSED. SAVETRANSLATEOUTFILE='D:\plan_RANS.xls'/TYPE=XLS/VERSION=8/MAP/REPLACE/FIELDNAMES/CELLS=VALUES. FILTEROFF.4445隨機分組的基本步驟1．將試驗對象編號動物可按體重大小，患者可按就診順序等。2．取隨機數(shù)得到隨機數(shù)的方法很多，抽簽、擲骰子、抽牌、查隨機數(shù)表及利用計算機產(chǎn)生隨機數(shù)。3．對產(chǎn)生的隨機數(shù)進行排序按從小到大的順序進行排序。4．將前n1,個試驗對象分到第一組，其后n2個試驗對象分到第二組，余此類推。5．最后再按試驗對象編號排序。46例47隨機分組INPUTPROGRAM.LOOPNO=1TO18.SETSEED20050527.COMPUTERandomNumber=UNIFORM(1).ENDCASE.ENDLOOP.ENDFILE.ENDINPUTPROGRAM.RANKVARIABLES=RandomNumber(A)/RANKINTOr/PRINT=YES/TIES=MEAN.48隨機分組COMPUTEgroup=TRUNC((r-1)/6)+1.FORMATSNO(F3.0)group(F3.0).EXECUTE.DElETEVARIABLESRandomNumberr.SAVEOUTFILE='D:\plan_RAN.sav'/COMPRESSED.SAVETRANSLATEOUTFILE='D:\plan_RAN.xls'/TYPE=XLS/VERSION=8/MAP/REPLACE/FIELDNAMES/CELLS=VALUES.49三、重復(fù)原則（一）重復(fù)的意義重復(fù)是指在相同的試驗條件下進行試驗全程的重復(fù)。重復(fù)程度表現(xiàn)為樣本含量的大小和重復(fù)次數(shù)的多少。是消除非處理因素影響的又一重要手段。貫徹重復(fù)的原則，是為了保證實驗結(jié)果具有一定可靠性的條件下，確定最小的樣本含量，節(jié)省人力和經(jīng)費。50（二）樣本含量大小的估計1．影響樣本含量大小的因素：主要有以下幾方面：（l）資料的性質(zhì)和統(tǒng)計方法