糖尿病腎病防治專家共識(shí)

最新糖尿病腎病防治專家共識(shí)（）中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)微血管并發(fā)癥學(xué)組糖尿病腎病是糖尿病最重要的微血管并發(fā)癥之一，是現(xiàn)在引發(fā)終末期腎?。╡nd-stagerenaldisease，ESRD）的首要因素。早期診療、防止與延緩糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展對(duì)提高糖尿病患者存活率，改善其生活質(zhì)量含有重要意義。為規(guī)范糖尿病腎病的診療和治療，中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)微血管并發(fā)癥學(xué)組組織國(guó)內(nèi)的內(nèi)分泌和腎內(nèi)科領(lǐng)域?qū)＜夜餐朴喠斯沧R(shí)。該共識(shí)近日發(fā)表在中華糖尿病雜志上，重要內(nèi)容以下。一、糖尿病腎病的定義與診療糖尿病腎病是由糖尿病引發(fā)的腎臟損傷，以往用DN（diabeticnephropathy）表達(dá)，美國(guó)腎臟病基金會(huì)（NKF）制訂了腎臟病生存質(zhì)量指導(dǎo)指南，簡(jiǎn)稱NKF/KDOQI。該指南建議用DKD（diabetickidneydisease）取代DN。美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）與NKF達(dá)成共識(shí)，認(rèn)為DKD（diabetickidneydisease）是指由糖尿病引發(fā)的慢性腎病，重要涉及腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）低于60ml·min-1·1.73m2或尿白蛋白/肌酐比值（ACR）高于30mg/g持續(xù)超出3個(gè)月。糖尿病性腎小球腎病（diabeticglomerulopathy）專指經(jīng)腎臟活檢證明的由糖尿病引發(fā)的腎小球病變。糖尿病腎病的診療分為病理診療和臨床診療。腎臟病理被認(rèn)為是診療金原則。糖尿病重要引發(fā)腎小球病變，體現(xiàn)為腎小球系膜增生、基底膜增厚和K-W（Kimmelstiel-Wilson）結(jié)節(jié)等，是病理診療的重要根據(jù)。糖尿病還可引發(fā)腎小管間質(zhì)、腎微血管病變，如腎間質(zhì)纖維化、腎小管萎縮、出球動(dòng)脈透明變性或腎微血管硬化等，這些變化亦可由其它病因引發(fā)，在診療時(shí)僅作為輔助指標(biāo)?，F(xiàn)在糖尿病腎病臨床診療的根據(jù)有尿白蛋白和糖尿病視網(wǎng)膜病變。糖尿病腎病早期可體現(xiàn)為尿白蛋白陰性，癥狀不明顯，易被無(wú)視，但現(xiàn)在仍缺少比尿微量白蛋白更可靠敏感的糖尿病腎病早期檢測(cè)指標(biāo)。（一）糖尿病腎病臨床診療根據(jù)1.尿白蛋白：微量白蛋白尿是糖尿病腎病早期的臨床體現(xiàn)，也是診療糖尿病腎病的重要根據(jù)。其評(píng)價(jià)指標(biāo)為尿白蛋白排泄率（UAE/AER）或ACR。個(gè)體間UAE的差別系數(shù)靠近40%，與之相比ACR更加穩(wěn)定且檢測(cè)辦法方便，只需要檢測(cè)單次隨機(jī)晨尿即可，故推薦使用ACR。尿白蛋白排泄異常的定義見表1，因尿白蛋白排泄受影響因素較多，需在3-6個(gè)月內(nèi)復(fù)查，3次成果中最少2次超出臨界值，并且排除影響因素如24h內(nèi)激烈運(yùn)動(dòng)、感染、發(fā)熱、充血性心力衰竭、明顯高血糖、懷孕、明顯高血壓、尿路感染，可做出診療。然而，尿白蛋白對(duì)診療2型糖尿病腎病的特異性局限性，對(duì)預(yù)測(cè)病情的轉(zhuǎn)歸也存在局限性。長(zhǎng)久觀察成果發(fā)現(xiàn)，微量白蛋白尿的患者在中僅有30%-45%轉(zhuǎn)變?yōu)榇罅堪椎鞍啄?，?0%轉(zhuǎn)變?yōu)槟虬椎鞍钻幮裕摤F(xiàn)象在2型糖尿病患者中更為明顯。因此，尿白蛋白作為診療根據(jù)時(shí)需進(jìn)行長(zhǎng)久隨訪、多次檢測(cè)，成果重復(fù)時(shí)方可做出鑒定，且需排除其它可引發(fā)白蛋白尿的病因。2.糖尿病視網(wǎng)膜病變：糖尿病視網(wǎng)膜病變常早于糖尿病腎病發(fā)生，大部分糖尿病腎病患者患有糖尿病視網(wǎng)膜病變，但在透析的糖尿病腎病患者中，糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)病率反而減少，糖尿病視網(wǎng)膜病變被NKF/KDOQI指南作為2型糖尿病患者糖尿病腎病的診療根據(jù)之一。NKF指南薈萃大量研究后指出，在大量白蛋白尿者中，糖尿病視網(wǎng)膜病變對(duì)糖尿病性腎小球腎病的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為67%-100%，陰性預(yù)測(cè)值為20%-84%，敏捷度為26%-85%，特異度為13%-100%；在微量白蛋白尿者中，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為45%左右，但陰性預(yù)測(cè)值靠近100%，敏捷度為100%，特異度為46%-62%。Meta分析成果表明糖尿病視網(wǎng)膜病變預(yù)測(cè)2型糖尿病腎病的敏捷度為0.65（95%CI：0.62-0.68），特異度為0.75（95%CI：0.73-0.78），陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為0.72（95%CI：0.68-0.75），陰性預(yù)測(cè)值為0.69（95%CI：0.67-0.72），提示糖尿病視網(wǎng)膜病變是2型糖尿病腎病診療和篩查的有用指標(biāo)。近來(lái)，發(fā)現(xiàn)某些因子對(duì)糖尿病腎病的診療有價(jià)值，如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（TGF-β1）、免疫球蛋白G（IgG）、轉(zhuǎn)鐵蛋白（TRF）、細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）、腎損傷分子1（Kim-1）及中性粒細(xì)胞明膠酶有關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白（NGAL）。運(yùn)用糖尿病腎病的患者血清蛋白質(zhì)指紋圖譜的比較中篩選到22個(gè)上調(diào)、24個(gè)下調(diào)的蛋白質(zhì)或多肽，并建立診療決策樹模型，盲法驗(yàn)證模型的敏感性90.9%，特異性89.3%。上述檢測(cè)辦法被認(rèn)為比微量白蛋白尿能更早地發(fā)現(xiàn)糖尿病腎病，可能作為糖尿病腎病早期診療的工具，但其可靠性、特異性、敏感性仍需更多研究證明，現(xiàn)在尚未作為診療根據(jù)。（二）糖尿病腎病的篩查和腎功效評(píng)價(jià)腎功效變化是糖尿病腎病的重要體現(xiàn)，反映腎功效的重要指標(biāo)是GFR，根據(jù)GFR和其它腎臟損傷證據(jù)可進(jìn)行慢性腎?。–KD）的分期（表2）。橫斷面調(diào)查成果顯示，部分糖尿病患者無(wú)尿白蛋白排泄異常，但已經(jīng)存在GFR下降，提示尿白蛋白陰性者也可能存在腎病，GFR可作為糖尿病腎病的診療根據(jù)之一。GFR的評(píng)定辦法分為外源性標(biāo)志物的腎去除率測(cè)定法（猶如位素稀釋質(zhì)譜法）和內(nèi)源性標(biāo)志物估算法。后者更經(jīng)濟(jì)實(shí)用，更適合于臨床應(yīng)用。估算GFR最慣用的指標(biāo)是血清肌酐，基于血清肌酐的腎小球?yàn)V過(guò)率的慣用計(jì)算公式有CG（Cockcroft-Gault）公式和腎臟飲食修正公式（MDRD），又提出了CKD-EPI公式，被認(rèn)為比CG公式和MDRD公式能更精確地估算2型糖尿病患者的GFR，但存在爭(zhēng)議。本共識(shí)推薦使用我國(guó)預(yù)估腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）協(xié)作組制訂的合用于中國(guó)人的改良MDRD公式：eGFR（ml·min-1·1.73m-2）=175×血清肌酐（SCr）-1.234×年紀(jì)-0.179（如果是女性×0.79）。血清肌本酐在估算GFR中存在敏捷度局限性，受個(gè)體肌肉量、蛋白質(zhì)攝入、體內(nèi)代謝水平、溶血、脂血等因素干擾等局限性。近年來(lái)，胱抑素C（CysC）被認(rèn)為在預(yù)測(cè)2型糖尿病腎病進(jìn)展為ESRD的作用上比血清肌酐更加好，CysC是由有核細(xì)胞以恒速產(chǎn)生的，可自由濾過(guò)，被腎小管上皮細(xì)胞重吸取和細(xì)胞內(nèi)降解，但不會(huì)被腎小管上皮細(xì)胞分泌，可更精確地反映腎功效，但其檢測(cè)的精確性尚未得到保障。某些學(xué)者提出了基于CysC的eGFR計(jì)算公式和CKD分期。現(xiàn)在有研究提出，聯(lián)合使用血清肌酐與CysC公式比單獨(dú)使用基于其中一項(xiàng)指標(biāo)的公式更加好。由于尿白蛋白和GFR對(duì)糖尿病腎病的重要性，對(duì)這兩項(xiàng)的檢測(cè)是現(xiàn)在糖尿病腎病的篩檢項(xiàng)目，一旦確診糖尿病，應(yīng)每年都進(jìn)行篩檢：（1）全部2型糖尿病患者應(yīng)從確診時(shí)和1型糖尿病患者病程超出5年時(shí)每年檢查1次以評(píng)定UAE/AER。（2）全部成人糖尿病患者，不管UAE/AER如何，每年應(yīng)最少檢查1次血清肌酐，并用血清肌酐預(yù)計(jì)GFR。如果有CKD，需進(jìn)行分期。（三）糖尿病腎病臨床診療原則糖尿病腎病的國(guó)外診療原則有美國(guó)腎臟基金會(huì)（NKF）腎臟病預(yù)后質(zhì)量倡議（K/DOQI）指南原則（）和英國(guó)國(guó)民醫(yī)療服務(wù)（NHS）原則（）。我國(guó)現(xiàn)在仍無(wú)統(tǒng)一的糖尿病腎病診療原則，本共識(shí)推薦采用表3診療原則，符合任何一項(xiàng)者可考慮為糖尿病腎臟病變（合用于1型及2型糖尿病）：診療時(shí)，出現(xiàn)下列狀況之一的應(yīng)考慮其CKD是由其它因素引發(fā)的：（1）無(wú)糖尿病視網(wǎng)膜病變；（2）GFR較低或快速下降；（3）蛋白尿急劇增多或有腎病綜合征；（4）頑固性高血壓；（5）尿沉渣活動(dòng)體現(xiàn)；（6）其它系統(tǒng)性疾病的癥狀或體征；（7）血管緊張素轉(zhuǎn)換酶克制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）類藥品開始治療后2-3個(gè)月內(nèi)腎小球?yàn)V過(guò)率下降超出30%。根據(jù)NKF-K/DOQI指南、NHS等原則，強(qiáng)調(diào)白蛋白尿是2型糖尿病腎臟病變?cè)\療的必要根據(jù)，但不能涵蓋正常白蛋白尿的糖尿病腎病，無(wú)視了GFR的診療價(jià)值?？紤]到ADA指南建議每年檢測(cè)CKD，本共識(shí)提出糖尿病視網(wǎng)膜病變并CKD任何一期的診療原則，避免遺漏那些白蛋白尿正常但eGFR下降的糖尿病腎病。（四）糖尿病腎病的臨床分期和病理分級(jí)1987年Mogensen建議，根據(jù)糖尿病腎病的病理生理特點(diǎn)和演變過(guò)程，將1型糖尿病患者的糖尿病腎病分為5期。Ⅰ期：急性腎小球高濾過(guò)期，腎小球入球小動(dòng)脈擴(kuò)張，腎小球內(nèi)壓增加，GFR升高，伴或不伴腎體積增大；Ⅱ期：正常白蛋白尿期，UAE正常（<20μg/min或<30mg/24h）（如休息時(shí)），或呈間歇性微量白蛋白尿（如運(yùn)動(dòng)后、應(yīng)激狀態(tài)），病理檢查可發(fā)現(xiàn)腎小球基底膜輕度增厚；Ⅲ期：早期糖尿病腎病期（UAE20-200μg/min或30-300mg/24h），以持續(xù)性微量白蛋白尿?yàn)闃?biāo)志，病理檢查腎小球基底膜（GBM）增厚及系膜進(jìn)一步增寬；Ⅳ期：臨床（顯性）糖尿病腎病期，進(jìn)展性顯性白蛋白尿，部分可進(jìn)展為腎病綜合征，病理檢查腎小球病變更重，如腎小球硬化，灶性腎小管萎縮及間質(zhì)纖維化；Ⅴ期：腎衰竭期。2型糖尿病患者的糖尿病腎病可參考以上原則分期。病理活檢被認(rèn)為是糖尿病腎病診療的金原則，不能根據(jù)臨床病史排除其它腎臟疾病時(shí)，需考慮進(jìn)行腎穿刺以確診。，腎臟病理學(xué)會(huì)研究委員會(huì)初次提出了糖尿病腎病病理分級(jí)原則，在1型和2型糖尿病患者中均合用。根據(jù)腎臟組織光鏡、電鏡及免疫熒光染色的變化對(duì)腎小球損害和腎小管/腎血管損傷分別進(jìn)行分級(jí)、分度。腎小球損傷分為4級(jí)：Ⅰ級(jí)：GBM增厚；Ⅱa級(jí)：輕度系膜增生；Ⅱb級(jí)：重度系膜增生；Ⅲ級(jí)：一種以上結(jié)節(jié)性硬化（K-W結(jié)節(jié)）；Ⅳ級(jí)：晚期糖尿病腎小球硬化。腎小管間質(zhì)用間質(zhì)纖維化和腎小管萎縮、間質(zhì)炎癥的程度評(píng)分，腎血管損傷按血管透明變性和大血管硬化的程度評(píng)分。二、糖尿病腎病的防治糖尿病腎病的防治分為三個(gè)階段。第一階段為糖尿病腎病的防止，對(duì)重點(diǎn)人群進(jìn)行糖尿病篩查，發(fā)現(xiàn)糖耐量受損或空腹血糖受損的患者，采用變化生活方式、控制血糖等方法，防止糖尿病及糖尿病腎病的發(fā)生。第二階段為糖尿病腎病早期治療，出現(xiàn)微量白蛋白尿的糖尿病患者，予以糖尿病腎病治療，減少或延緩大量蛋白尿的發(fā)生。第三階段為防止或延緩腎功效不全的發(fā)生或進(jìn)展，治療并發(fā)癥，出現(xiàn)腎功效不全者考慮腎臟替代治療。糖尿病腎病的治療以控制血糖、控制血壓、減少尿蛋白為主，還涉及生活方式干預(yù)、糾正脂質(zhì)代謝紊亂、治療腎功效不全的并發(fā)癥、透析治療等。（一）生活方式指導(dǎo)變化生活方式涉及飲食治療、運(yùn)動(dòng)、戒酒、戒煙、控制體重，有助于減緩糖尿病腎病進(jìn)展，保護(hù)腎功效。近期研究證明控制多個(gè)危險(xiǎn)因素（降糖、降脂、降壓并注意生活干預(yù)后）糖尿病腎病發(fā)展至腎功效衰竭的比例明顯下降，生存率明顯增加。1.醫(yī)學(xué)營(yíng)養(yǎng)治療：醫(yī)學(xué)營(yíng)養(yǎng)治療應(yīng)強(qiáng)調(diào)飲食構(gòu)造合理，涉及對(duì)碳水化合物、蛋白質(zhì)、脂肪、鈉、鉀、磷等營(yíng)養(yǎng)素的管理。每日攝入的總熱量應(yīng)使患者維持靠近抱負(fù)體重，肥胖者可適宜減少熱量，消瘦者可適宜增加熱量。高蛋白攝入（超出總熱量20%）與輕度腎損傷糖尿病患者中腎功效的下降、糖尿病合并高血壓患者中微量白蛋白尿的發(fā)展有關(guān)聯(lián)。因此糖尿病腎病患者應(yīng)避免高蛋白飲食，嚴(yán)格控制蛋白質(zhì)每日攝入量，不超出總熱量的15%，微量白蛋白尿者每公斤體重應(yīng)控制在0.8-1.0g，顯性蛋白尿者及腎功效損害者應(yīng)控制在0.6-0.8g。有隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)的meta分析表明，低蛋白飲食治療對(duì)蛋白尿的控制有益，但對(duì)GFR或內(nèi)生肌酐去除率（Ccr）的改善無(wú)明顯作用。由于蛋白質(zhì)的攝入減少，攝入的蛋白質(zhì)應(yīng)以生物學(xué)效價(jià)高的優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)為主，可從家禽、魚、大豆及植物蛋白等中獲得。有研究表明，ARB/ACEI類藥品在低鈉飲食下對(duì)糖尿病腎病及心血管疾病的改善作用更明顯，但在高鈉飲食下則可能存在危害，因此應(yīng)限制鈉鹽攝入，每日攝入量控制在-2400mg，高血壓者可配合降壓藥品治療。尚無(wú)明確證據(jù)表明富含纖維的蔬菜的攝入對(duì)糖尿病腎病有益。與執(zhí)業(yè)營(yíng)養(yǎng)師一起完畢營(yíng)養(yǎng)控制目的，可改善糖尿病腎病患者的預(yù)后。2.運(yùn)動(dòng)：體力活動(dòng)可誘導(dǎo)糖尿病腎病早期的尿蛋白臨時(shí)升高，長(zhǎng)久規(guī)律的運(yùn)動(dòng)可通過(guò)提高胰島素敏感性、改善糖耐量，減輕體重，改善脂質(zhì)代謝，改善內(nèi)皮功效，控制血糖、血壓，減緩糖尿病及糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展。糖尿病控制和并發(fā)癥防治實(shí)驗(yàn)（DCCT）的回想分析卻表明運(yùn)動(dòng)對(duì)1型糖尿病微血管病變的預(yù)后無(wú)改善作用，但無(wú)證據(jù)表明運(yùn)動(dòng)帶來(lái)危害，故仍建議1型糖尿病患者運(yùn)動(dòng)。FinnDiane研究成果顯示，低頻率低強(qiáng)度體育鍛煉的1型糖尿病患者發(fā)生糖尿病腎病的比例更高。因此糖尿病腎病患者運(yùn)動(dòng)的頻率和強(qiáng)度應(yīng)達(dá)成一定的規(guī)定?；颊呙科咛鞈?yīng)最少進(jìn)行150min以上中檔強(qiáng)度的有氧運(yùn)動(dòng)（運(yùn)動(dòng)時(shí)心率達(dá)成最高值的50%-70%），每七天最少運(yùn)動(dòng)3d，每七天最少安排2次對(duì)抗性訓(xùn)練。不適宜的運(yùn)動(dòng)可因胰島素水平局限性誘發(fā)酮癥，也可因過(guò)分耗能誘發(fā)低血糖，因而運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度、持續(xù)時(shí)間、頻率、項(xiàng)目的選擇都要個(gè)體化，建議糖尿病腎病患者在專業(yè)人士的指導(dǎo)下制訂合理的運(yùn)動(dòng)方案，或參加運(yùn)動(dòng)計(jì)劃，提高依從性，減少運(yùn)動(dòng)不良后果的發(fā)生。對(duì)于進(jìn)展至ESRD的糖尿病腎病患者，每七天2-3次以上的有氧運(yùn)動(dòng)、對(duì)抗性運(yùn)動(dòng)有助于控制血壓、減輕炎癥、改善生活質(zhì)量，但證據(jù)大多來(lái)自小樣本實(shí)驗(yàn)。3.戒煙：吸煙是糖尿病腎病患者蛋白尿及腎功效進(jìn)展的危險(xiǎn)因素，戒煙或減少吸煙是糖尿病患者防止或控制糖尿病腎病進(jìn)展的重要方法。（二）控制血糖DCCT及其后續(xù)的糖尿病干預(yù)和并發(fā)癥流行病學(xué)研究（EDIC）、英國(guó)2型糖尿病前瞻性研究（UKPDS）及美國(guó)退役軍人合作研究（VAC）分別驗(yàn)證了在1型糖尿病和2型糖尿病患者中，嚴(yán)格控制血糖可減少糖尿病腎病的發(fā)生或延緩其病程進(jìn)展。1.血糖控制目的：糖尿病腎病患者的血糖控制應(yīng)遵照個(gè)體化原則。血糖控制目的：糖化血紅蛋白（HbA1c）不超出7%。對(duì)中老年患者，HbA1c控制目的適宜放寬至不超出7%-9%。由于CKD患者的紅細(xì)胞壽命縮短，HbA1c可能被低估。在CKD4-5期的患者中，用果糖胺或糖化血清白蛋白反映血糖控制水平更可靠。2.抗高血糖藥品的選擇：涉及雙胍類、磺脲類、格列奈類、噻唑烷二酮類、α-糖苷酶克制劑、二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）克制劑、胰高血糖素樣肽1（GLP-1）類似物及胰島素。某些在腎臟代謝或排泄的藥品，在糖尿病腎病特別是腎功效不全的患者中，經(jīng)腎排泄減少或其活性代謝產(chǎn)物的去除減少，可引發(fā)低血糖等不良反映，這些藥品在GFR低于60ml·min·-1·1.73m-2時(shí)需酌情減量或停藥（圖1）。（1）雙胍類：現(xiàn)在，二甲雙胍被推薦作為2型糖尿病控制血糖的一線用藥，首選用于單純飲食控制或體育鍛煉無(wú)效的2型糖尿病，特別合用于肥胖患者，也與胰島素聯(lián)合用于1型和2型糖尿病。其重要藥理作用是通過(guò)減少肝糖輸出和改善外周胰島素抵抗而減少血糖，二甲雙胍能夠使HbA1c減少1%-2%，并可減輕體重且不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)。UKPDS研究顯示，二甲雙胍可減少伴有肥胖的2型糖尿病患者的心血管事件和死亡風(fēng)險(xiǎn)。糖尿病成果防止實(shí)驗(yàn)（ADOPT）研究顯示，二甲雙胍可延緩糖尿病患者微量白蛋白尿的進(jìn)展。二甲雙胍不經(jīng)肝臟代謝，直接以原形經(jīng)腎臟排泄，當(dāng)腎功效受損時(shí)，易發(fā)生二甲雙胍和乳酸在體內(nèi)堆積，增加乳酸性酸中毒風(fēng)險(xiǎn)。因此二甲雙胍用于CKD3a期以上的患者時(shí)應(yīng)減少劑量，eGFR<45ml·min-1·1.73m-2時(shí)停用。腎功效受損的患者應(yīng)用二甲雙胍時(shí)應(yīng)注意腎功效變化，每年最少檢查一次腎功效。（2）磺脲類：第一代磺脲類藥品（如氯磺丙脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲）的藥品原型及其活性代謝產(chǎn)物重要依賴腎臟排泄，應(yīng)用于CKD患者時(shí)半衰期延長(zhǎng)，低血糖風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，因此禁用于該類患者，現(xiàn)在這類藥品在臨床上已基本被裁減。第二代磺脲類藥品涉及格列本脲、格列吡嗪、格列奇特、格列喹酮和格列美脲等。格列本脲和格列美脲的代謝產(chǎn)物仍有降糖活性，特別是格列本脲的半衰期較長(zhǎng)，其活性代謝產(chǎn)物可在CKD患者體內(nèi)積聚，可能引發(fā)嚴(yán)重的低血糖反映，且持續(xù)時(shí)間可超出24h。因而格列本脲僅可用于CKD1-2期的患者；格列美脲用于CKD3-4期的患者時(shí)，應(yīng)從小劑量開始用藥，即起始劑量為每日1mg；由于尚未積累有關(guān)透析患者的用藥經(jīng)驗(yàn)，在透析患者禁用。格列吡嗪和格列齊特的代謝產(chǎn)物均無(wú)降糖活性，即使重要經(jīng)腎臟排泄，但低血糖風(fēng)險(xiǎn)不大于前兩者。格列喹酮的代謝產(chǎn)物無(wú)降糖作用且大部分從糞便排泄，僅5%由腎臟排泄，受腎功效影響較小。因而格列吡嗪、格列齊特和格列喹酮于CKD1-3期患者無(wú)需調(diào)節(jié)劑量。（3）格列奈類：格列奈類藥品是非磺脲類胰島素促泌劑，其含有葡萄糖依賴性，需餐前服用。由于其對(duì)基礎(chǔ)胰島素分泌物無(wú)明顯刺激作用，其引發(fā)低血糖的風(fēng)險(xiǎn)和程度較磺脲類藥品輕。其它不良反映有過(guò)敏反映、胃腸道不適、眼睛異常、肝功效損害等，均較罕見。格列奈類的重要代表藥品有那格列奈和瑞格列奈。瑞格列奈及其代謝產(chǎn)物重要經(jīng)肝臟代謝，僅<8%經(jīng)腎排泄。瑞格列奈Ⅰ期臨床實(shí)驗(yàn)表明，使用瑞格列奈7d后，腎功效正?；颊吲c不同程度的CKD患者相比，血藥濃度沒有明顯差別，提示瑞格列奈在CKD患者體內(nèi)無(wú)蓄積。一項(xiàng)入選281例伴或不伴腎功效不全2型糖尿病患者的多中心研究提示，使用瑞格列奈替代原有降糖治療，不同程度腎功效不全亞組患者（正常、輕、中、重、極重腎功效損傷）低血糖發(fā)生率均低于2%，且瑞格列奈治療期低血糖發(fā)生率與腎功效損傷程度無(wú)關(guān)。因此瑞格列奈應(yīng)用于CKD3、4期或腎臟移植、透析者，均無(wú)需調(diào)節(jié)劑量。在Ccr15-50ml·min-1·1.73m-2的糖尿病患者中，那格列奈的生物運(yùn)用度和半衰期與健康人相比其差別未達(dá)成含有臨床意義的程度，但隨著腎功效的下降，那格列奈的活性代謝產(chǎn)物水平增加。有觀點(diǎn)認(rèn)為那格列奈應(yīng)用于腎功效不全的糖尿病患者時(shí)無(wú)需調(diào)節(jié)劑量，但ADA仍建議CKD4期應(yīng)從小劑量每次餐前60mg開始。（4）噻唑烷二酮類：該類藥品的常見不良反映是液體潴留，因而對(duì)于重度心衰患者應(yīng)慎用。使用該類藥品發(fā)生骨折及骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)增加，需慎用于潛在骨疾病的患者（如腎性骨營(yíng)養(yǎng)不良），特別是絕經(jīng)后女性；其它不良反映涉及肝酶升高、體重增加等。該類藥品不刺激內(nèi)源性胰島素分泌，單獨(dú)使用低血糖風(fēng)險(xiǎn)低（1%-2%）。該類藥品重要代表為吡格列酮和羅格列酮。由于其通過(guò)肝臟代謝，吡格列酮用于腎功效不全無(wú)需調(diào)節(jié)劑量；羅格列酮因增加心血管風(fēng)險(xiǎn)的安全性問(wèn)題引發(fā)了國(guó)內(nèi)外的警惕，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和歐洲藥品管理局建議在心功效不全和嚴(yán)重骨質(zhì)疏松患者慎用已限制其使用（圖1）（5）α-糖苷酶克制劑：α-糖苷酶克制劑合用于飲食構(gòu)造以碳水化合物為主且餐后血糖升高的患者，可將HbA1c減少0.5%-0.8%，其重要藥理作用是克制碳水化合物在小腸上段的吸取而減少餐后血糖，不增加體重且有減輕體重的趨勢(shì)。該類藥品口服后被胃腸道吸取不到1%，故全身性不良反映不多見，重要不良反映是胃腸道不適，體現(xiàn)為腹脹、腹瀉等。其重要代表藥品有阿卡波糖、伏格列波糖等。隨腎功效的減少，阿卡波糖及其代謝產(chǎn)物的血藥濃度明顯增加，Ccr低于25ml·min-1·1.73m-2者禁用。伏格列波糖僅微量被吸取，分布于腸黏膜和腎臟，可用于CKD1-3期患者，慎用于CKD4-5期患者，不必調(diào)節(jié)劑量。（6）GLP-1：GLP-1半衰期短，GLP-1類似物的半衰期延長(zhǎng)，其代表藥品有艾塞那肽、利拉魯肽等。艾塞那肽經(jīng)腎排泄，GFR低于45ml·min-1·1.73m-2時(shí)，其去除率下降36%，GFR低于30ml·min-1·1.73m-2時(shí)，其去除率下降64%且透析患者不能耐受胃腸道不良反映，因此艾塞那肽不推薦用于CKD4-5期的患者。利拉魯肽也僅可用于CKD1-2期患者，在中度腎功效損害患者中的治療經(jīng)驗(yàn)有限，不推薦用于涉及ESRD患者在內(nèi)的重度腎功效損害患者。（7）DPP-4克制劑：DPP-4是GLP-1降解酶，DDP-4克制劑通過(guò)減少GLP-1在體內(nèi)的降解，增加體內(nèi)GLP-1的水平。這一類降糖藥由于上市較晚，缺少臨床用藥經(jīng)驗(yàn)，因此用于糖尿病腎病患者時(shí)應(yīng)酌情減量。DPP-4克制劑減少HbA1c弱于其它胰島素促泌劑。現(xiàn)在在國(guó)內(nèi)上市的DPP-4克制劑為西格列汀、沙格列汀、維格列汀和利格列汀。西格列汀用于GFR>50ml·min-1·1.73m-2的CKD患者時(shí)無(wú)需調(diào)節(jié)劑量，當(dāng)GFR在30-50ml·min-1·1.73m-2時(shí)減量至50mg每日1次，GFR<30ml·min-1·1.73m-2或透析的患者可減量至每日25mg，但有關(guān)的臨床經(jīng)驗(yàn)尚不豐富。沙格列汀和維格列汀可用于CKD1-2期患者，用于中重度腎功效不全患者的臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)有限，不推薦用于3-5期患者，僅有利格列汀在CKD4-5期時(shí)無(wú)需減量。（8）胰島素：胰島素是糖尿病的基礎(chǔ)用藥，合用于1型糖尿病、有急性并發(fā)癥或嚴(yán)重疊并癥或處在應(yīng)激狀態(tài)或口服降糖藥品療效不佳或有口服降糖藥禁忌的2型糖尿病、妊娠糖尿病、繼發(fā)于嚴(yán)重胰腺疾病的糖尿病、嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良等。不良反映重要有低血糖發(fā)作、體重增加、治療早期的外周組織水腫、過(guò)敏反映等。腎功效受損者胰島素的排泄減少，故CKD3期以上的患者胰島素用量需減少。（三）控制血壓血壓升高不僅是加速糖尿病腎病進(jìn)展的重要因素，也是決定患者心血管病預(yù)后的重要風(fēng)險(xiǎn)因素。在2型糖尿病腎病患者中，血壓對(duì)腎功效的影響更加突出，收縮壓超出140mmHg（1mmHg=0.133kPa）的患者，其腎功效下降速度為每年13.5%，而收縮壓<140mmHg者每年腎功效下降的速度是1%。UKPDS研究顯示，在處在糖尿病早期的糖尿病患者中采用強(qiáng)化的血壓控制，不僅能夠明顯減少糖尿病大血管病變發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，還明顯減少了微血管病變發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。大量臨床觀察也證明，嚴(yán)格控制高血壓能明顯減少糖尿病腎病患者尿蛋白水平，延緩腎功效損害的進(jìn)展。強(qiáng)化血壓控制還可使心血管病終點(diǎn)事件的風(fēng)險(xiǎn)下降20%-30%。1.血壓控制目的：糖尿病患者的血壓控制目的為140/90mmHg，對(duì)年輕患者或合并腎病者的血壓控制目的為130/80mmHg。2.降壓藥品的選擇：ACEI或ARB在糖尿病腎病中有控制血壓、減少蛋白尿、延緩腎功效進(jìn)展的作用，是現(xiàn)在治療糖尿病腎病的藥品中臨床證據(jù)最多的，被推薦作為治療糖尿病腎病的一線藥品。糖尿病腎病或糖尿病合并高血壓的患者首選使用其中一種，不能耐受時(shí)以另一種替代，使用期間應(yīng)監(jiān)測(cè)血清肌酐及血鉀水平。ACEI或ARB降壓效果不抱負(fù)時(shí)，可聯(lián)合使用鈣通道阻滯劑（CCB）、噻嗪類或袢利尿劑、β受體阻滯劑等降壓藥品。ACEI及ARB應(yīng)用于糖尿病腎病的一級(jí)防止治療存在爭(zhēng)議。一項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)研究將伴有高血壓的2型DM患者分為群多普利組、維拉帕米組、群多普利聯(lián)合維拉帕米組及安慰劑組，發(fā)現(xiàn)群多普利組及群多普利+維拉帕米組兩組患者微量白蛋白尿的出現(xiàn)明顯延遲，提示ARB對(duì)2型糖尿病患者微量白蛋白尿的發(fā)生可能含有一級(jí)防止作用。糖尿病視網(wǎng)膜坎地沙坦臨床實(shí)驗(yàn)-腎臟研究（DIRECT-Renal）和腎素-血管緊張素系統(tǒng)研究（RASS）的成果卻表明ACEI或ARB改善微量白蛋白尿、保護(hù)腎臟的作用并不明顯。因此，本共識(shí)暫不推薦應(yīng)用該類藥品作為糖尿病腎病的一級(jí)防止。（1）ACEI：ACEI重要藥理作用是克制血漿及組織中的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶，減少血管緊張素Ⅱ的生成，減少血管收縮和醛固酮的分泌。在用藥過(guò)程中需要注意觀察患者腎功效及血鉀的變化，對(duì)伴有腎動(dòng)脈狹窄的患者要慎用或禁用。有報(bào)道顯示該藥品在妊娠早期可能對(duì)胎兒有害（新生兒急性腎損傷、肺毒性作用、先天心血管系統(tǒng)畸形、中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形、腎臟畸形、頭顱發(fā)育不全等）。培哚普利在糖尿病及腎功效減退患者中無(wú)不良代謝作用，但在透析中可被去除，中重度腎功效損害患者應(yīng)根據(jù)腎小球?yàn)V過(guò)率變化調(diào)節(jié)劑量，起始劑量2mg/d，最大劑量不超出8mg/d，在透析患者中培哚普利去除率同腎功效正常患者?？ㄍ衅绽谀I功效嚴(yán)重減退患者中應(yīng)謹(jǐn)慎使用。貝那普利的藥代動(dòng)力學(xué)和生物運(yùn)用度在輕中度腎功效不全中不受影響，重度腎功效不全患者需減量，透析對(duì)貝那普利的濃度無(wú)影響，透析后無(wú)需補(bǔ)充藥品。雷米普利在中度腎功效不全患者中需減量，且不能應(yīng)用于聚丙烯腈或甲基烯丙基硫化鈉高通量濾膜或血液透析。福辛普利在腎功效不全患者中應(yīng)減量或停藥，它在透析中不可去除，但在高流量透析膜進(jìn)行血液透析時(shí)較易引發(fā)類過(guò)敏反映。賴諾普利在嚴(yán)重的腎功效不全患者中半衰期可達(dá)40h以上，可在體內(nèi)發(fā)生蓄積，蓄積的原藥可在透析中去除。（2）ARB：ARB通過(guò)雙重方式減少血壓：其一是阻斷血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）與血管緊張素Ⅱ1型受體（AT1R）結(jié)合，從而直接或間接克制血管收縮，減少血管加壓素和醛固酮釋放，減少腎臟水鈉重吸取；其二是促使AngⅡ與AT2R結(jié)合，使血管舒張，克制細(xì)胞分化生長(zhǎng)，克制鈉水重吸取和交感神經(jīng)活性。氯沙坦在腎功效不全患者中無(wú)需調(diào)節(jié)劑量，纈沙坦在腎功效減退的大部分患者中都無(wú)需調(diào)節(jié)用藥，但在嚴(yán)重腎功效不全患者中用藥經(jīng)驗(yàn)局限性，應(yīng)謹(jǐn)慎用藥。替米沙坦及坎地沙坦在輕中度腎功效不全患者中無(wú)需調(diào)節(jié)用量，重度腎功效不全患者禁用。厄貝沙坦在腎功效不全及血液透析的患者中可能需要調(diào)節(jié)劑量。（3）CCB：非二氫吡啶類鈣拮抗劑地爾硫?和維拉帕米能夠減少蛋白尿；二氫吡啶類鈣拮抗劑能維持和增加腎血流量，改善Ccr和GFR；能夠克制內(nèi)皮素對(duì)腎臟的影響以及防止腎臟肥大。國(guó)際拜新同抗高血壓干預(yù)研究（INSIGHT）證明，與利尿劑相比，硝苯地平胃腸控釋系統(tǒng)能明顯提高腎小球?yàn)V過(guò)率，保護(hù)腎功效。普通認(rèn)為，CCB延緩高血壓患者的腎功效進(jìn)展的機(jī)制，重要是通過(guò)減少血壓減輕了體循環(huán)對(duì)腎小球內(nèi)壓力的傳導(dǎo)，從而改善腎小球內(nèi)高濾過(guò)、高灌注狀態(tài)。在腎功效受損時(shí)，長(zhǎng)效鈣通道阻滯劑無(wú)需減低劑量，特別合用于合并冠心病、腎動(dòng)脈狹窄、重度腎功效不全、存在ACEI或ARB使用禁忌的患者。CCB是治療CKD合并高血壓最慣用的選擇之一，但若尿蛋白持續(xù)增多，需加用ACEI或ARB藥品才干達(dá)成保護(hù)腎功效的作用。有臨床研究表明，二氫吡啶類CCB氨氯地平聯(lián)合貝那普利在減少糖尿病患者心血管事件及延緩腎病進(jìn)展方面優(yōu)于貝那普利與噻嗪類利尿劑組合，非二氫吡啶CCB類藥品在減少糖尿病腎病患者尿蛋白水平，延緩腎病進(jìn)程方面明顯優(yōu)于ACEI及β受體阻滯劑，且不受血壓控制的影響。（4）利尿劑：60%-90%糖尿病腎病合并高血壓的患者使用噻嗪類或袢利尿劑。GUARD臨床研究表明ACEI與氫氯噻嗪聯(lián)合用藥在減少患者尿蛋白水平方面優(yōu)于ACEI與CCB組合。對(duì)收縮期高血壓患者應(yīng)用聯(lián)合治療以防止心血管事件（ACCOMPLISH）臨床研究的成果卻表明，在糖尿病高血壓高?；颊咧校珹CEI與氫氯噻嗪聯(lián)合用藥對(duì)減緩患者腎小球?yàn)V過(guò)率下降的作用不及ACEI與CCB組合。即使噻嗪類或袢利尿劑作為聯(lián)合用藥與否強(qiáng)于CCB存在爭(zhēng)議，多數(shù)糖尿病腎病合并高血壓的患者，特別血壓高于130/80mmHg者需要一種以上藥品控制血壓，故推薦噻嗪類或袢利尿劑作為聯(lián)合用藥。氫氯噻嗪增進(jìn)鉀鈉排泄，造成低鈉血癥時(shí)可引發(fā)反射性腎素和醛固酮分泌，在無(wú)尿或腎功效損害患者的效果差，大劑量使用易造成藥品蓄積，增加毒性，故其慎用于該類患者，應(yīng)從小劑量每日25mg開始。（5）β受體阻滯劑：盡管ACEI在減少糖尿病患者蛋白尿方面較β受體阻滯劑更有優(yōu)勢(shì)，但兩種藥品均可延緩患者腎功效的衰退。UKPDS研究亦認(rèn)為ACEI與β受體阻滯劑在減少2型糖尿病患者微血管和大血管并發(fā)癥方面臨床價(jià)值相稱。β受體阻滯劑可作為降壓治療的聯(lián)合用藥。第一類為非選擇性β受體阻滯劑，重要代表藥品是普萘洛爾，現(xiàn)在已較少使用。第二類重要作用于β1受體，代表藥品有美托洛爾、比索洛爾。美托洛爾重要經(jīng)肝臟代謝，5%以原型經(jīng)腎排泄，用于腎功效損害者劑量無(wú)需調(diào)節(jié)。比索洛爾50%通過(guò)肝臟代謝為無(wú)活性的代謝產(chǎn)物然后從腎臟排出，剩余50%以原形藥的形式從腎臟排出，輕中度腎功效不全患者劑量不需調(diào)節(jié)，當(dāng)GFR<20ml·min-1·1.73m-2時(shí)每日劑量不超出10mg，腎透析患者使用經(jīng)驗(yàn)較少。第三類重要作用于β和α1受體，代表藥品有卡維地洛、拉貝洛爾。拉貝洛爾55%-60%的原形藥品和代謝產(chǎn)物由尿排出，血液透析和腹膜透析均不易去除，應(yīng)慎用于腎功效不全者。（6）其它腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）阻斷劑：ACEI或ARB類藥品能夠減少患者血漿醛固酮水平，但有研究發(fā)現(xiàn)有40%服用上述藥品的患者其血漿醛固酮水平并未下降，反而升高到了其治療前的濃度水平，稱之為“醛固酮逃避”現(xiàn)象，這可能與腎病進(jìn)展過(guò)程有關(guān)，具體機(jī)制尚不明確。早期某些短期臨床研究表明，ACEI/ARB與醛固酮受體拮抗劑（MRA）聯(lián)合治療在減少1型DN患者尿白蛋白水平方面的益處，但是需要更多臨床研究證明。賴諾普利聯(lián)合螺內(nèi)酯組與賴諾普利+安慰劑組患者相比，其尿白蛋白水平明顯減少。因螺內(nèi)酯可使血鉀升高的風(fēng)險(xiǎn)增高，應(yīng)用時(shí)需監(jiān)測(cè)血鉀?？酥铺悄虿∧I病患者體內(nèi)的腎素活性，可明顯減少其血壓和蛋白尿水平。2型糖尿病患者中，腎素克制劑阿利吉侖聯(lián)合氯沙坦與單用氯沙坦相比，尿蛋白更低。然而，近期一項(xiàng)在2型糖尿病患者中進(jìn)行的阿利吉侖臨床實(shí)驗(yàn)卻因阿利吉侖與ACEI/ARB的聯(lián)合應(yīng)用所造成的嚴(yán)重不良事件所終止，不良反映涉及腎功效衰竭、高血鉀及低血壓等。因此FDA仍將阿利吉侖禁用于已使用ACEI/ARB的糖尿病患者。（7）聯(lián)合用藥：糖尿病腎病患者在血壓控制不佳時(shí)，可在ACEI/ARB的基礎(chǔ)上選擇其它降壓藥品聯(lián)合使用。某些早期小型臨床研究成果表明，ACEI聯(lián)合ARB在糖尿病腎病患者中含有較高的耐受性和有效率，可使糖尿病患者的尿蛋白水平明顯減少，有效減少了患者舒張壓。然而，較新的研究表明ACEI與ARB聯(lián)合治療療效并不優(yōu)于單藥治療，聯(lián)合ARB及ACEI后，糖尿病患者血清肌酐水平、ESRD發(fā)生及死亡率方面并無(wú)明顯差別。本共識(shí)不推薦聯(lián)合使用ACEI和ARB。如果已在聯(lián)合使用ACEI和ARB，則需要檢測(cè)和隨訪血鉀和腎功效。（四）糾正脂質(zhì)代謝紊亂高脂血癥不僅直接參加糖尿病胰島素抵抗和心血管并發(fā)癥的發(fā)生，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）還能夠通過(guò)作用于腎小球系膜細(xì)胞上的LDL受體，造成系膜細(xì)胞和足細(xì)胞的損傷，加重蛋白尿和腎小球及腎小管間質(zhì)纖維化的進(jìn)展。糖尿病患者出現(xiàn)腎病綜合征和腎功效不全，又會(huì)進(jìn)一步加重高脂血癥。因此，主動(dòng)糾正糖尿病腎病患者體內(nèi)脂代謝紊亂，亦對(duì)糖尿病腎病含有重要意義。1.血脂控制目的值：糖尿病腎病患者血脂干預(yù)治療切點(diǎn)：血LDL-C>3.38mmol/L（130mg/dl），甘油三酯（TG）>2.26mmol/L（200mg/dl）。治療目的：LDL-C水平降至2.6mmol/L下列（并發(fā)冠心病將至1.86mmol/L下列），TG降至1.5mmol/L下列。2.降脂藥品的選擇：研究表明他汀類藥品可減少糖尿病血管疾病的發(fā)生率和腎功效減退，建議全部糖尿病患者均應(yīng)首選口服他汀類藥品，以TG升高為主時(shí)可首選貝特類降脂藥。2型糖尿病患者常見混合性高脂血癥。單一降脂藥大劑量時(shí)不良反映增加，為了提高調(diào)脂治療的達(dá)標(biāo)率，往往需不同類別調(diào)脂藥聯(lián)合應(yīng)用。他汀類和貝特類聯(lián)用：混合性高脂血癥經(jīng)單用他汀類或貝特類未達(dá)標(biāo)者，可考慮兩藥聯(lián)合治療。盡管現(xiàn)在有證據(jù)表明兩藥合理聯(lián)用是安全的（ACCORD已經(jīng)證明是安全的），但除非特別嚴(yán)重的混合性血脂異常，普通應(yīng)單藥治療；必要時(shí)謹(jǐn)慎聯(lián)合，但劑量應(yīng)?。粌伤幏珠_時(shí)間服用；他汀類和貝特類聯(lián)用時(shí)，首選非諾貝特。有下列特殊狀況者慎用，涉及老年、嚴(yán)重肝腎疾病、甲狀腺功效減退等，并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)和隨訪，一旦發(fā)現(xiàn)異常，及時(shí)停藥。他汀類和依折麥布聯(lián)用：?jiǎn)斡盟☆愓{(diào)脂藥治療后LDL-C仍未達(dá)標(biāo)者，可考慮他汀類和依折麥布聯(lián)用?，F(xiàn)有證據(jù)表明依折麥布和小劑量他汀類聯(lián)合應(yīng)用比單獨(dú)增加他汀類劑量能更加好地改善血脂紊亂，且安全性好。（1）三羥基三甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶克制劑（他汀類）：克制細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成早期階段的限速酶即HMG-CoA還原酶，造成細(xì)胞內(nèi)游離膽固醇減少，并通過(guò)反饋性上調(diào)細(xì)胞表面LD