非酒精性脂肪性肝病-劉林玲

非酒精性脂肪性肝病的指南學(xué)習(xí)

（NAFLD）

威遠(yuǎn)縣人民醫(yī)院消化腫瘤內(nèi)科劉林玲參考指南2015年日本胃腸病學(xué)會(huì)非酒精性脂肪性肝病/非酒精性脂肪性肝炎的循證醫(yī)學(xué)臨床治療指南2016年歐洲肝病學(xué)會(huì)、歐洲糖尿病學(xué)會(huì)和歐洲肥胖學(xué)會(huì)臨床實(shí)踐指南：非酒精性脂肪性肝病2016年英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所非酒精性脂肪性肝病的評(píng)估和管理指南世界胃腸病學(xué)會(huì)全球指南：非酒精性脂肪性肝及非酒精性脂肪性肝炎（2014年）非酒精性脂肪性肝病診療指南（2010年修訂版）第15版《實(shí)用內(nèi)科學(xué)》目錄流行病學(xué)定義疾病譜發(fā)病機(jī)制診斷與NAFLD相關(guān)的常見代謝紊亂治療小結(jié)流行病學(xué)NAFLD和NASH的發(fā)病情況

from

世界胃腸病學(xué)會(huì)全球指南：NAFLD及NASH（2014年）歐美等發(fā)達(dá)國家普通人群中NAFLD的發(fā)病率高達(dá)20%-40%，亞洲國家為12%-30%。肥胖癥患者NAFLD的發(fā)病率為60%-90%，NASH為20%-25%。2型糖尿病患者和高脂血癥患者NAFLD的發(fā)病率分別為28%-55%和27%-92%。中國發(fā)達(dá)城區(qū)成人NAFLD的發(fā)病率為15%左右。西方國家，NAFLD/NASH相關(guān)HCC占所有HCC的10%-24%。

from15版

實(shí)用內(nèi)科學(xué)定義NAFLD是一種無過量飲酒史，以肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞脂肪變性和脂肪儲(chǔ)存為特征的臨床病理綜合征。—《14版實(shí)用內(nèi)科學(xué)》NAFLD是一種無過量飲酒和其他明確肝損害因素所致，以肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞脂肪變性為特征的臨床病理綜合征?！?5版實(shí)用內(nèi)科學(xué)》NAFLD是一種胰島素抵抗相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝損傷，其病理學(xué)改變與酒精性肝病相似，但患者無過量飲酒史?！?010中國指南》NAFLD以肝臟脂肪過量聚集，并伴胰島素抵抗為特征。（組織學(xué)分析存在5%以上肝細(xì)胞脂肪變性，或通過核磁共振質(zhì)子波譜或定量脂肪/水選擇核磁共振成像評(píng)估質(zhì)子密度脂肪組分超過5.6%。)—《2016歐洲指南》NAFLD三大要素123無過量飲酒史肝脂肪變性胰島素抵抗疾病譜NAFLD疾病譜NAFLD主要包括單純性脂肪肝（NAFL）、NASH、非酒精性脂肪性肝纖維化和肝硬化（14版實(shí)用內(nèi)科學(xué)）NAFLD在組織學(xué)上分為非酒精性脂肪肝（NAFL）和NASH兩種類型。NAFL存在脂肪變性，無肝細(xì)胞損傷，多為良性、無進(jìn)展性。NASH存在脂肪變性，合并肝細(xì)胞損傷，伴或不伴肝纖維化，可進(jìn)展為肝硬化、肝衰竭和肝癌。（15版實(shí)用內(nèi)科學(xué)）NAFLD疾病譜包括非酒精性單純性脂肪肝（NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其相關(guān)肝硬化和肝細(xì)胞癌。（2010中國指南）NAFLD疾病譜NAFLD包括兩種預(yù)后不同的病理診斷，即NAFL和NASH，后者病變程度更為嚴(yán)重，包括纖維化、肝硬化、肝細(xì)胞癌。（2016歐洲指南）NAFL被認(rèn)為良性、無進(jìn)展，NASH是疾病的進(jìn)展形式，可進(jìn)展為肝硬化、甚至HCC。（2015日本指南）。問題NAFLD疾病譜的分型尚未完全統(tǒng)一。NASH是否包括肝硬化和肝細(xì)胞癌？NASH是否包括肝纖維化？發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制二次打擊學(xué)說：初次打擊主要是指胰島素抵抗引起的肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)，特別是甘油三酯沉積，引起線粒體形態(tài)異常和功能障礙。第二次打擊主要為反應(yīng)性氧化代謝產(chǎn)物增多，形成脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物，導(dǎo)致?lián)p傷肝細(xì)胞內(nèi)磷脂膜氧化，溶酶體自噬異常，凋亡信號(hào)通路活化；內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，炎癥因子通路活化，促進(jìn)脂肪變性。多重打擊學(xué)說：指多重打擊同時(shí)發(fā)揮作用。即遺傳因素（家族聚集、種族、adiponutrin酶突變）、環(huán)境因素（胰島素抵抗、腸道菌群紊亂、脂肪細(xì)胞因子失調(diào)、氧化應(yīng)激等）共同導(dǎo)致NAFLD的發(fā)生和發(fā)展。from《15版實(shí)用內(nèi)科學(xué)》發(fā)病機(jī)制NAFLD通常不被認(rèn)為是一種原發(fā)性疾病，而被認(rèn)為是代謝綜合征的一個(gè)組成成分，即肝臟表現(xiàn)。二次打擊學(xué)說：第一次打擊為肝脂肪變性，第二次打擊為脂肪堆積的肝臟發(fā)生慢性炎癥反應(yīng)、脂質(zhì)過氧化損傷等，誘發(fā)炎癥和纖維化。多平行打擊學(xué)說：多重打擊同時(shí)發(fā)揮作用。這一假說的基礎(chǔ)是基于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和內(nèi)因子介導(dǎo)的應(yīng)激能夠同時(shí)誘發(fā)脂肪變性和壞死性炎癥。from《2015日本指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)明確NAFLD的診斷標(biāo)準(zhǔn)需符合以下三項(xiàng)條件，（1）無飲酒史或飲酒折合乙醇<140g/周（女性<70g/周）；（2）除外病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營養(yǎng)、肝豆?fàn)钭冃?、自身免疫性肝病等可?dǎo)致脂肪肝的特定疾??；（3）肝臟組織學(xué)符合脂肪性肝病的病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)。鑒于肝組織學(xué)診斷難以獲得，NAFLD組織學(xué)定義為:(1)肝臟影像學(xué)符合彌漫性脂肪肝診斷標(biāo)準(zhǔn)且無其他的原因可解釋；和（或）（2）有代謝綜合征相關(guān)組分的患者出現(xiàn)不明原因的ALT和（或）AST、GGT持續(xù)增高半年以上。減肥和改善IR后，異常酶譜和影像學(xué)脂肪肝改善甚至恢復(fù)正常者可明確NAFLD的診斷from《14、15版實(shí)用內(nèi)科學(xué)》《2010中國指南》NAFLD的診斷標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)以下三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)：（1）影像學(xué)或組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)肝脂肪變性；（2）排除ALD；（3）排除其他肝臟疾病：如病毒性肝炎，自身免疫性肝病和代謝遺傳性肝病?！胺蔷凭浴钡臉?biāo)準(zhǔn)：酒精攝入量女性<20g/日，男性<30g/日。NASH的診斷依據(jù)肝活檢存在脂肪性肝炎。

from《2015日本指南》NAFLD/NASH的診斷流程圖from2015日本指南推薦意見除了肝臟酶學(xué)外，所有存在脂肪變性的個(gè)體均應(yīng)篩查代謝綜合征的特征。所有持續(xù)肝臟酶學(xué)異常的個(gè)體均應(yīng)篩查NAFLD，因?yàn)镹AFLD是肝臟酶學(xué)升高的主要原因。存在代謝綜合征特點(diǎn)的個(gè)體，應(yīng)該常規(guī)通過肝臟酶學(xué)和（或）超聲篩查NAFLD。高風(fēng)險(xiǎn)患者（年齡>50歲，2型糖尿病，代謝綜合征）建議查找有無進(jìn)展期疾病。from《2016歐洲指南》推薦意見伴胰島素抵抗和（或)代謝風(fēng)險(xiǎn)因子的患者,如肥胖、代謝綜合征，需要依靠過量的肝臟脂肪檢測(cè)進(jìn)行NAFLD排查。存在脂肪變性的個(gè)體需要篩查NAFLD的繼發(fā)原因，包括對(duì)酒精攝入情況進(jìn)行認(rèn)真評(píng)估，也應(yīng)該考慮中等量酒精攝入和代謝因素在脂肪肝中的相關(guān)作用。為避免嚴(yán)重的肝損傷，應(yīng)及時(shí)發(fā)現(xiàn)可能與NAFLD共存的其他慢性肝病。from《2016歐洲指南》推薦意見超聲是NAFLD首選的一線影像學(xué)診斷方法。當(dāng)影像學(xué)方法不適用時(shí)（如大規(guī)模流行病學(xué)研究），血清學(xué)標(biāo)志物或評(píng)分可作為診斷脂肪變性的替代方法。NASH需要通過肝穿刺診斷，明確肝細(xì)胞脂肪變性、氣球樣變和小葉炎癥（臨床、生化或影像學(xué)不能區(qū)分NASH和脂肪變性，尚無有效的診斷NASH的非侵襲性方法）from《2016歐洲指南》推薦意見-進(jìn)展性肝纖維化推薦為NAFLD患者提供進(jìn)展性肝纖維化的篩查?？紤]應(yīng)用增強(qiáng)肝纖維化（EIF）檢測(cè)排除進(jìn)展性肝纖維化。EIF是根據(jù)血清透明質(zhì)酸（HA）、Ⅲ型膠原（PⅢNP）、基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑（TIMP）1的數(shù)值，由公式計(jì)算得出的分值。研究表明EIF診斷肝纖維化的敏感度可達(dá)90%以上，但未講到特異性。from《2016英國指南》與NAFLD相關(guān)的常見代謝紊亂與NAFLD相關(guān)的常見代謝紊亂肝外表現(xiàn)NAFLD是2型糖尿病、高血壓和慢性腎功能不全的危險(xiǎn)因素。對(duì)2型糖尿病而言，NAFLD是心房顫動(dòng)、心肌梗死、缺血性腦卒中以及心源性死亡的危險(xiǎn)因素。from《2016英國指南》肝外表現(xiàn)NAFLD進(jìn)展與代謝紊亂的持續(xù)和惡化有關(guān)。20%-50%NAFLD患者可發(fā)現(xiàn)慢性腎臟疾病，尤其是在肝穿刺證實(shí)的NASH患者中。NAFLD也與結(jié)直腸癌、代謝性骨?。ňS生素D缺乏、骨質(zhì)疏松）和罕見的代謝疾?。ㄖ敬x紊亂、糖原儲(chǔ)積?。┫嚓P(guān)。from《2016英國指南》推薦意見-肥胖肥胖是由胰島素抵抗驅(qū)動(dòng)的，是NAFLD的主要表現(xiàn)和風(fēng)險(xiǎn)因子，也會(huì)增加疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。多數(shù)診斷為NAFLD的體型偏瘦的患者，即使代謝紊亂沒有超重的NAFLD的患者嚴(yán)重，也會(huì)表現(xiàn)出胰島素抵抗和體脂的改變。因?yàn)榧膊∵M(jìn)展，仍然需要隨訪。from《2016歐洲指南》推薦意見-糖尿病NAFLD患者需要通過空腹或隨機(jī)血糖或糖化血紅蛋白篩查糖尿病，如有可能，在高危組通過OGTT篩查糖尿病。在2型糖尿病患者中，無論肝酶水平如何應(yīng)查找是否存在NAFLD，因?yàn)?型糖尿病患者進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)很高。from《2016歐洲指南》推薦意見-高血壓、心血管疾病與高血壓相關(guān)的，伴隨肝纖維化的NASH患者應(yīng)該密切隨訪，因?yàn)槠浼膊∵M(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)很高。心血管并發(fā)癥經(jīng)常決定NAFLD的結(jié)果，所有NAFLD患者均應(yīng)進(jìn)行心血管疾病的篩查。from《2016歐洲指南》NAFLD與肥胖、糖尿病、高血壓、慢性腎臟病等多種疾病關(guān)系密切。對(duì)于NAFLD患者應(yīng)注意篩查有無糖尿病、心血管疾病等。對(duì)于NAFLD，有高血壓、心血管疾病者，應(yīng)加強(qiáng)隨訪。治療首要目標(biāo)為：改善胰島素抵抗，次要目標(biāo)為：減少肝臟脂肪沉積。關(guān)鍵是控制飲食和適量運(yùn)動(dòng)藥物治療：（1）噻唑烷二酮可用于肝活檢證實(shí)的NASH患者。（2）二甲雙胍并不能改善NAFLD患者肝組織學(xué)損害，不推薦用于NAFLD。（3）如無明顯肝功能異常、失代償期肝硬化，NAFLD患者可安全使用ARB和他汀類藥物。（4）Omega-3可作為NAFLD患者高甘油三酯一線治療藥物。（5）維生素E可作為無糖尿病患者NAFLD/NASH患者成人的一線治療藥物。（6）無足夠證據(jù)推薦NAFLD/NASH患者常規(guī)使用護(hù)肝藥物?？筛鶕?jù)疾病的活動(dòng)度及病期酌情使用。from《14、15實(shí)用內(nèi)科學(xué)》

治療原則NAFLD的治療取決于病理組織學(xué)改變。

如果肝活檢組織學(xué)檢查提示患者僅存在單純肝脂肪變性而無脂肪性肝炎或肝纖維化，建議改變生活方式、減肥以及增加運(yùn)動(dòng)量；如果重度肥胖可以考慮進(jìn)行減肥手術(shù)。

對(duì)于NASH患者，治療取決于基礎(chǔ)疾病。如果未合并其他疾病，僅需調(diào)整生活方式、減肥以及增加運(yùn)動(dòng)量；如果患者存在其他基礎(chǔ)代謝紊亂，除了減肥需同時(shí)治療這些伴隨病。

from《2015日本指南》

生活方式相關(guān)干預(yù)以及減肥手術(shù)

1、問：減肥對(duì)于NAFLD有效嗎？答：推薦采取飲食和運(yùn)動(dòng)的方法，進(jìn)行3-12月，以改善NAFLD患者的肝功能和組織學(xué)。

2、問：什么飲食方法有益于改善NAFLD？答：進(jìn)食低熱量飲食可改善NAFLD患者的肝功能和脂肪變性。為了改善NAF