藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場核查要點

藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場核查要點

2008年11月1一、新辦法對注冊核查的要求為規(guī)范藥品研制秩序，保證藥品注冊現(xiàn)場核查工作質(zhì)量，根據(jù)《藥品注冊管理辦法》的有關(guān)規(guī)定，重新制定了《藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定》（國食藥監(jiān)注［2008］255號，2008年5月23日）2

真實性現(xiàn)場核查報告申報資料的審評：各種證明文件數(shù)據(jù)的合理性附圖的信息藥品審評關(guān)注點規(guī)范性科學性現(xiàn)場核查報告3提出概念，明確定義藥品注冊現(xiàn)場核查包括：1、研制現(xiàn)場核查：實地確證2、生產(chǎn)現(xiàn)場核查：實地檢查4研制現(xiàn)場核查包括：1、藥物臨床前研究2、藥物臨床試驗3、申報生產(chǎn)研制申報生產(chǎn)研制5申報生產(chǎn)研制：對申報生產(chǎn)的藥學研究資料現(xiàn)場核查，包括：樣品試制，穩(wěn)定性研究，工藝驗證研究等。必要時，對臨床試驗用藥物制備情況和條件進行現(xiàn)場檢查。6生產(chǎn)現(xiàn)場檢查：是對生產(chǎn)過程的檢查，檢查批量生產(chǎn)與生產(chǎn)條件的匹配情況，作為審批的一個程序。生產(chǎn)現(xiàn)場檢查和動態(tài)抽樣－－一大變化。7生產(chǎn)現(xiàn)場抽樣

抽樣批次：新藥（按新藥程序申報）1批仿制藥3批抽樣量：每批次3倍全檢量抽樣方式：生產(chǎn)現(xiàn)場動態(tài)抽樣8生產(chǎn)現(xiàn)場抽樣仿制藥生產(chǎn)現(xiàn)場抽樣探討：連續(xù)生產(chǎn)3批現(xiàn)場1批＋驗證2批（驗證批產(chǎn)量與現(xiàn)場檢查批產(chǎn)量一致、生產(chǎn)時間比較近）原則：考察批量生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性。9二、生產(chǎn)現(xiàn)場核查的要點（一）申報生產(chǎn)研制核查要點：1、處方工藝研究2、樣品試制3、質(zhì)量、穩(wěn)定性研究及樣品檢驗10處方工藝研究1.1－1.31、研制人員是否從事過該項研究工作，并與申報資料的記載一致。解讀：主要通過與研究者當面交流根據(jù)儀器使用簽名人事檔案112、工藝及處方研究是否具有與研究項目相適應的場所、設備和儀器。解讀：設備和儀器的所有權(quán)和使用權(quán)，相應的功能間，相應的衛(wèi)生條件123、工藝處方研究記錄是否有篩選、摸索等試驗過程的具體內(nèi)容。解讀：針對藥品的商品屬性要求重現(xiàn)性和穩(wěn)定性，故工藝應有篩選、摸索的過程。如無，不能證明重現(xiàn)性13樣品試制2.1－2.8解讀1：臨床樣品試制－符合GMP條件的中試車間，如不在申報單位進行，應予以說明，被委托單位應具備相應條件。批生產(chǎn)樣品：根據(jù)申報工藝流程，核查生產(chǎn)線各個環(huán)節(jié)（設備、規(guī)模）14解讀2：對物料購進發(fā)票、贈送證明、批準證明文件、合作研究協(xié)議原件的核查解讀3：關(guān)注首次研究時間與購入時間的一致性，總體購入量與樣品試制量銜接的一致性15解讀4：原輔料、藥包材的檢驗報告書解讀5：各批樣品的試制量情況（滿足臨床前、后研究用，質(zhì)量研究，樣品檢驗用，穩(wěn)定性試驗用），計算剩余量解讀6：關(guān)注留樣代表性和研究條件的一致性16解讀7：包括小試、中試樣品生產(chǎn)記錄（應有關(guān)鍵工序及質(zhì)控要點），批生產(chǎn)記錄中中間體檢驗記錄，批號與試制時間的對應性核查。解讀8：原始批生產(chǎn)記錄與申報工藝的一致性。17質(zhì)量、穩(wěn)定性研究及樣品檢驗3.1－3.10解讀1：對照藥性質(zhì)與使用量應與研究工作吻合，合格憑證，購入時間與研究的相關(guān)性，購入量應滿足研究需要解讀2：對照品、標準品－關(guān)注中檢所購買發(fā)票，制備標化，制備時間與用于質(zhì)量研究的檢驗時間。18解讀3：針對有方法學研究的項目，不同劑型，未經(jīng)驗證情況下的照搬是否恰當，是否有實驗失敗的記錄。解讀4：關(guān)注圖譜信息－實驗信息、圖譜信息、報告部分。實驗信息包括：圖譜文件名稱、采集方法、數(shù)據(jù)采集時間、操作者、進樣體積、報告時間（禿頭圖譜）圖譜部分：報告部分：包括保留時間、峰面積、峰高、理論塔板數(shù)、分離度、面積百分數(shù)等信息。19解讀5：圖譜應從原主機打印。有原始圖譜，無篡改，圖譜與申報資料的一致性，圖譜信息與數(shù)據(jù)庫信息的一致，與研究儀器、條件吻合。圖譜常見問題：一圖多用20解讀6：實驗數(shù)據(jù)合乎常規(guī)，如有關(guān)物質(zhì)的TLC中雜質(zhì)斑點隨時間增加或不變，含量測定數(shù)據(jù)隨時間降低或不變，如裝量等，小數(shù)點的位數(shù)解讀7：關(guān)注圖譜本身：實驗時間不真實（采集時間與原始記錄時間不一樣；采集時間與儀器使用記錄有沖突；運行時間與報告時間不合理）21解讀8：抽查圖譜，申報資料與原始記錄數(shù)據(jù)是否一致（降解產(chǎn)物和含量的對應關(guān)系；原料含量時是否考慮了水分；穩(wěn)定性研究過程中各時間點的實驗數(shù)據(jù)是否合乎常規(guī)）。解讀9：臨床試驗用樣品的檢驗22解讀10：實驗時間不真實報告時間早與采樣時間與實驗記錄時間格式不符，如10/28/200516:35:19AM連續(xù)進樣兩針之間的間隔與圖譜運行時間不合理。23委托研究1、委托證明材料2、委托單位、時間、項目方案等是否與申報資料記載一致3、被委托機構(gòu)出具的報告書或圖譜是否為加蓋其公章的原件。24二、生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的要點特點：1、動態(tài)檢查（關(guān)鍵生產(chǎn)環(huán)節(jié)）2、是否具備生產(chǎn)能力和條件3、與申報資料一致25（一）機構(gòu)和人員1.1-1.3解讀1、確認生產(chǎn)操作人員、質(zhì)量檢驗人員，與申報資料一致，查看培訓記錄。26（二）廠房與設施、設備解讀2、生產(chǎn)