第九章+二氫吡啶類鈣通道阻滯藥物的分析 - 副本

第九章二氫吡啶類鈣通道阻滯藥物的分析學(xué)習(xí)要求一、掌握二氫吡啶類藥物的基本結(jié)構(gòu)及主要的理化性質(zhì)；結(jié)構(gòu)、性質(zhì)與分析方法間的關(guān)系；以及鈰量法測定該類藥物含量的原理、方法以及注意事項。二、熟悉二氫吡啶類藥物的化學(xué)鑒別反應(yīng)及有關(guān)物質(zhì)檢查的方法。三、了解二氫吡啶類藥物其他的鑒別試驗及含量測定的方法。又稱鈣拮抗劑主要用于治療高血壓，心絞痛、心律失常、充血性心肌病及缺血性心臟病等。此外，還用于原發(fā)性肺動脈高壓、缺血性腦卒中、肥厚性心肌病等。二氫吡啶類鈣通道阻滯藥物心肌、血管平滑肌、骨骼肌及神經(jīng)等細胞，都是通過電活動形式來實現(xiàn)其興奮性的發(fā)生和傳播心肌細胞的電生理過程：帶電離子的流動，細胞膜上離子通道的開放與關(guān)閉離子通道離子通道作用類似于活化酶–具有離子泵的作用，產(chǎn)生和傳導(dǎo)電信號參與調(diào)節(jié)人體多種生理功能離子通道的分類鈉通道鉀通道鈣通道氯通道……最成熟鈣通道阻滯劑選擇性地阻滯Ca+經(jīng)鈣離子通道進入細胞內(nèi)減少細胞內(nèi)Ca+濃度–曾被稱為鈣離子拮抗劑–（CalciumAntagonists）作用于T、N、P、R、Q亞型的阻滯藥仍在研發(fā)中

鈣通道阻滯劑：亞型多種亞型–在組織器官的分布以及生理特性L-亞型鈣通道—最重要–存在于心肌、血管平滑肌和其它組織中–是細胞興奮時鈣內(nèi)流的主要途徑二氫吡啶敏感鈣通道鈣通道阻滯劑的分類（一）選擇性鈣通道阻滯劑–1類苯烷胺類維拉帕米–2類二氫吡啶類硝苯地平–3類苯并硫氮卓類地爾硫卓（二）非選擇性鈣通道阻滯劑–4類氟桂利嗪類氟桂利嗪–5類普尼拉明類等普尼拉明其中二氫吡啶類鈣拮抗劑是上世紀(jì)60年代后期研究開發(fā)的一類新型藥物。硝苯地平吡啶的結(jié)構(gòu)：二氫吡啶類藥物的母核結(jié)構(gòu)：本類藥物均含有苯基-1,4二氫吡啶的母核.第一節(jié)二氫吡啶類藥物的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)一、結(jié)構(gòu)二氫吡啶類藥物的基本骨架：為活性必需，變成吡啶環(huán)或六氫吡啶環(huán)活性消失為活性必需，若為乙?；蚯杌钚越档?，若為硝基則激活鈣通道鄰、間位有吸電子基團活性較佳，對位取代活性下降取代基與活性關(guān)系次序：H＜甲基＜環(huán)烷基＜苯基或取代苯基影響作用部位，5,6位取代酯基不同，為手性中心。這種構(gòu)像能增強與受體結(jié)合能力X射線衍射表明，1,4二氫吡啶環(huán)為船式結(jié)構(gòu)，苯環(huán)上的鄰位或間位取代基使苯環(huán)同二氫吡啶環(huán)呈垂直狀態(tài)，苯環(huán)上的取代基與4位H同側(cè)，硝苯地平（nifedipine)尼群地平（nitrendipine)尼莫地平（nimodipine)尼索地平（nisoldipine)非洛地平（Felodipine)拉西地平（Lacidipine)拉西地平（Lacidipine)伊拉地平（Isradipine)二、主要理化性質(zhì)1.二氫吡啶環(huán)的還原性二氫吡啶環(huán)，具有還原性，可用氧化還原反應(yīng)鑒別和氧化還原滴定法進行含量測定。2.硝基的氧化性苯環(huán)上大多有硝基，具有氧化性，可被還原劑還原為芳伯氨基，可用重氮化-偶合反應(yīng)鑒別。3.二氫吡啶環(huán)氨基質(zhì)子解離性二氫吡啶類藥物與堿作用后，二氫吡啶環(huán)1,4-位氫可以發(fā)生解離，形成p-π共軛環(huán)發(fā)生顏色變化，可以進行鑒別。4.穩(wěn)定性二氫吡啶類藥物遇光極不穩(wěn)定，易發(fā)生光化學(xué)反應(yīng)，因此要避光保存此類藥物。5.旋光性本類藥物的C4位多為手性碳原子，具有旋光性。6.吸收光譜特性本類藥物具有芳環(huán)，有明顯的紫外吸收特征和紅外特征。藥物溶劑濃度（μg/ml）λmax/λmin(nm)吸光度比值硝苯地平無水乙醇15237,320-335寬吸收尼群地平無水乙醇20236,353/303A353/A302=2.1-2.3尼莫地平乙醇10237尼索地平無水乙醇10237非洛地平乙醇20238,361第二節(jié)鑒別試驗一、化學(xué)鑒別法（一）與亞鐵鹽的反應(yīng)如尼莫地平（ChP2010）的鑒別：取本品20mg，加乙醇2ml溶解后，加新制的5%硫酸亞鐵銨溶液2ml，1.5mol/L硫酸1滴與0.5mol/L氫氧化鉀溶液1ml，強烈振搖，1分鐘內(nèi)沉淀由灰綠色變?yōu)榧t棕色。苯環(huán)硝基的氧化性，可將Fe(OH)2氧化成Fe(OH)3(紅色沉淀）（二）與NaOH試液反應(yīng)丙酮溶液+NaOH如：硝苯地平，尼群地平，尼索地平（ChP2010）橙紅色溶液藥物被堿水解后，水解后的苯基-1,4二氫吡啶基團溶于丙酮呈現(xiàn)橙紅色。（三）沉淀反應(yīng)本類藥物含有1,4-二氫吡啶結(jié)構(gòu)，可與重金屬鹽類形成沉淀。

尼莫地平+HgCl2白色沉淀尼群地平+KBiI4橙紅色沉淀（四）重氮化-偶合反應(yīng)如硝苯地平（BP2010）的鑒別：取本品25mg,加10ml-水-乙醇混合溶液（1.5：3.5：5），溫?zé)?，加入鋅粒0.5g，放置5分鐘，濾過，濾液加亞硝酸鈉試液（10g/L）5ml,放置2分鐘，再加入氨基磺酸胺溶液（5g/L）2ml,搖勻，加入鹽酸萘乙二胺溶液（5g/L）2ml,即顯紅色。苯環(huán)硝基具有氧化性，在酸性條件下可被鋅粉還原成芳伯胺基，可用重氮化-偶合反應(yīng)進行鑒別。二、分光光度法（一）紫外分光光度法：本類藥物具有芳香環(huán)，有強烈的紫外吸收。因此可用UV進行鑒別。如尼群地平軟膠囊的鑒別：取本品的內(nèi)容物約1g，置100ml量瓶中，用無水乙醇稀釋置刻度，搖勻，取10ml,置100量瓶中，用無水乙醇稀釋置刻度，在353nm與303nm的波長處分別測定吸光度，在353nm與303nm的吸光度比值應(yīng)為2.1-2.3。（二）紅外分光光度法如尼群地平片的紅外鑒別試驗三、色譜法基于二氫吡啶類藥物具有不同的分子結(jié)構(gòu)，其色譜行為有所差別，可用于分離鑒別。（一）、HPLC尼群地平片的鑒別：供試品溶液主峰的保留時間與對照品溶液主峰的保留時間一致。（二）、TLC如硝苯地平的鑒別：對對照品和供試品固定相：硅膠F254薄層板上流動相：乙酸乙酯-環(huán)己烷（40：60）

檢查：紫外光燈（254nm）下檢查。第三節(jié)有關(guān)物質(zhì)的檢查

二氫吡啶類藥物遇光極不穩(wěn)定，易發(fā)生光化學(xué)歧化作用，引入雜質(zhì)，因此各國藥典