額顳葉癡呆的發(fā)病機制及au基因突變

額顳葉癡呆的發(fā)病機制及au基因突變

影響認知、語言、個性和社會技能的臨床綜合征。這是一種不同于alzhim疾病的退行性腦癱，占早期和早期殘疾的20%，發(fā)病率為15.1/10萬人。近年來隨著病理、免疫組織化學(xué)、分子生物學(xué)和影像學(xué)技術(shù)的不斷完善和發(fā)展,對該病的認識進一步深入。1tau基因編碼FTD的病因及發(fā)病機制尚不清楚。研究顯示額顳葉癡呆與Pick病患者額葉及顳葉皮質(zhì)5-羥色胺(5-HT)能遞質(zhì)減少,推測額顳葉功能減退可能與5-HT系統(tǒng)改變有關(guān);腦組織及腦脊液中多巴胺釋放也有下降,而未發(fā)現(xiàn)膽堿能系統(tǒng)異常。但近年Odawara發(fā)現(xiàn)在不具有Pick小體的FTD患者的顳葉中,毒蕈堿樣乙酰膽堿受體的數(shù)量明顯減少,尤其是M1型受體。與突觸前膽堿能神經(jīng)元受損不同,這種膽堿受體神經(jīng)元損害更為嚴重,并且膽堿酯酶抑制劑治療無效。Rosso報道245例FTD中,43%的病例有一級親屬陽性家族史。Morris等在一組22例有家族史的FTD患者中,發(fā)現(xiàn)半數(shù)有Tau基因突變。Tau是微管組裝和穩(wěn)定的關(guān)鍵蛋白,對神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和形成起重要作用,其基因定位于17q21-22,目前已發(fā)現(xiàn)30余個突變位點:外顯子1(R5H、L),外顯子9(K257T,L266V,G272V和1260V),外顯子10(P301L、S,S305N、S,delK280,delN296,N279K,L284L),外顯子10的5’接合位點+3,+11～14,+16),外顯子11(L315R和S320F),exon12(V337M,E342V,E352V和K369I)及外顯子13(G389R和R406W)等突變。FTDP-17即連鎖于17號染色體伴帕金森綜合征的額顳葉癡呆(hereditaryfrontotemporaldementiawithParkinsonismlinkedtochromosome),呈常染色體顯性遺傳。在FTDP-17病人的第17號染色體上已發(fā)現(xiàn)Tau基因編碼區(qū)和內(nèi)含子的多個錯義和缺失突變,導(dǎo)致Tau功能改變、過度磷酸化,不溶性Tau在腦組織中聚集,微管系統(tǒng)破壞,神經(jīng)細胞變性、脫失而引起了額顳葉癡呆和帕金森綜合征表現(xiàn)。伴有運動神經(jīng)元病(motorneurondisease,MND)的FTD,基因位于9q21-q22的D9S301和D9S167之間,但Wilhelmsen發(fā)現(xiàn)一個具有Tau和α-共核蛋白包涵體,且伴有肌萎縮性側(cè)索硬化的FTD家系,其基因定位于17號染色體Tau基因遠端,而非Tau基因。此外,FTD還與早老素1(L113P)突變有關(guān),缺乏特異性表現(xiàn)型癡呆的基因位于3號染色體著絲粒周圍。2民神經(jīng)營病變類型及臨床發(fā)現(xiàn)FTD患者腦部大體病理表現(xiàn)為雙側(cè)額葉及顳葉前端的局限性萎縮,灰質(zhì)與白質(zhì)均可受累,腦室擴大。有時可見紋狀體和黑質(zhì)改變,杏仁核與海馬可有明顯萎縮,而Meynert基底核相對完好。光鏡下可見萎縮腦葉皮質(zhì)神經(jīng)元缺失、微空泡形成、膠質(zhì)增生和海綿樣變,部分神經(jīng)元胞漿內(nèi)含有均勻的界限清楚的嗜銀Pick小體,部分神經(jīng)元膨脹變性稱Pick細胞。檢測Pick小體的最佳標志為Tau染色抗體,泛素也存在于Pick小體內(nèi),但泛素標志與Tau并不一致。Pick小體中α-共核蛋白陰性,以資鑒別皮質(zhì)路易小體。1994年Lund和Manchester工作組根據(jù)組織學(xué)改變將FTD分為3種主要類型:①組織微空泡變型,以皮質(zhì)神經(jīng)元的丟失、表層神經(jīng)氈海綿樣變性或微空泡化為特征,膠質(zhì)增生輕微,無腫脹的神經(jīng)元,殘留細胞內(nèi)無Pick小體,邊緣系統(tǒng)和紋狀體可累及但輕微。②Pick型,皮質(zhì)神經(jīng)元丟失,伴明顯膠質(zhì)增生,可見Pick小體,Tau及泛素免疫組化染色陽性,邊緣系統(tǒng)和紋狀體累及明顯。③FTD伴MND型,多表現(xiàn)為微空泡化型,極少為Pick型,同時伴有MND的組織病理改變。FTD及Pick病工作組根據(jù)臨床征象的解剖部位及病理改變,提出將FTD相關(guān)神經(jīng)變性疾病分為五種不同的神經(jīng)病理類型:①Tau包涵體陽性,不溶性Tau主要為三微管連接重復(fù),最可能的診斷是:a.Pick病;b.FTDP-17;c.其他尚未確認的家族性和散發(fā)性額顳葉疾患。②Tau包涵體陽性,不溶性Tau主要為四微管連接重復(fù),最可能的診斷是:a.皮質(zhì)基底節(jié)變性;b.進展性核上性麻痹;c.FTDP-17;d.其他尚未確認的家族性和散發(fā)性額顳葉疾患。③Tau包涵體陽性,不溶性Tau主要為三和四微管連接重復(fù),最可能的診斷是:a.神經(jīng)原纖維纏結(jié)癡呆;b.FTDP-17;c.其他尚未確認的家族性和散發(fā)性額顳葉疾患。④神經(jīng)病理異常改變?yōu)轭~顳葉神經(jīng)元缺失和膠質(zhì)增生,沒有Tau或泛素陽性包涵體,未檢測到不溶性Tau,最可能的診斷是:a.額顳葉變性(也稱作缺乏特異性表現(xiàn)型癡呆);b.其他尚未確認的家族性和散發(fā)性額顳葉疾患。⑤神經(jīng)病理異常改變?yōu)轭~顳葉神經(jīng)元缺失和膠質(zhì)增生,泛素陽性,Tau包涵體陰性,未檢測到不溶性Tau,伴有MND或不伴MND,但具有MND型包涵體,最可能診斷是:a.伴MND的FTD;b.具有MND型包涵體的不伴MND的FTD;c.其他尚未確認的家族性和散發(fā)性額顳葉疾患。與此分類標準相一致,Blass對19例海馬硬化型癡呆(hippocampalsclerosisdementia,HSD)病人的病理及臨床進行分析,提出HSD應(yīng)為FTD的一種亞型,而非AD。3語言障礙型:主要表現(xiàn)為第一、5個月內(nèi)FTD多發(fā)生于35～75歲,男女發(fā)病概率相等,病程2～20年,平均8年。FTD包括散發(fā)型和家族型,20%～43%的病例有確切家族史。臨床亞型中伴MND者發(fā)病較年輕,死亡較早;Tau陽性病理表現(xiàn)的病例發(fā)病較晚,進展緩慢,預(yù)后較好;年齡、性別及家族史與預(yù)后無關(guān)。FTD的核心癥狀為緩慢發(fā)生、進行性加重的行為和語言障礙:早期人際交往能力下降,表現(xiàn)為不遵循社會行為規(guī)范,脫抑制,如缺乏禮貌、行為放縱、進攻行為和性行為異常等;早期出現(xiàn)行為異常,如消極、冷漠或活動過度、重復(fù)行為;早期出現(xiàn)情感遲鈍,理解力下降;其他行為異常有不修邊幅,思維僵化、注意力分散、刻板動作、持續(xù)行為及利用行為,常有飲食習(xí)慣改變,如貪食,喜食甜食等。晚期可出現(xiàn)Klver-Bucy的其他癥狀,如將拿到非食物放入口中咀嚼?；颊叩挠洃洝⒍ㄏ蛄?、視空功能相對保留。言語障礙較為明顯,表現(xiàn)為言語表達困難,刻板語言及持續(xù)性語言,而模仿能力相對保留,最終患者多出現(xiàn)緘默狀態(tài)。進行性非流利性失語:非流利性自發(fā)言語至少有語法障礙、語音錯語或命名障礙之一。患者常有口吃、復(fù)述差、失讀、失寫,早期詞義理解及社交能力保留。語義性癡呆(semanticdementia,SD)及相關(guān)的失認,即顳葉變異型FTD,表現(xiàn)為緩慢起病、逐漸進展的語言障礙,以流利而空洞的自發(fā)語言為特征。常有言語增多,命名障礙,詞義錯語,并有面部失認、聯(lián)合失認,無語音錯語。FTD患者可出現(xiàn)原始反射,如吸吮反射與強握反射,大小便失禁,低血壓及血壓不穩(wěn)等軀體征。有的可出現(xiàn)運動減少,肌強直及震顫等帕金森綜合征表現(xiàn),有的則出現(xiàn)肌肉無力、萎縮等MND表現(xiàn)。還有的表現(xiàn)為以非對稱性強直、失用和異己肢現(xiàn)象為特征的皮質(zhì)基底節(jié)變性。4神經(jīng)成像和神經(jīng)心理學(xué)4.1ftd病人海馬的前端收縮對稱或不對稱性額顳葉萎縮,而半球后部相對正常,側(cè)腦室可擴大,尾狀核頭部可見萎縮。根據(jù)病程不同,受累區(qū)域顯示不同程度的萎縮,最終顯示“刀片”樣改變;不同亞型顯示不同的區(qū)域萎縮:行為改變者顯示右側(cè)額葉萎縮,進行性失語顯示優(yōu)勢半球外側(cè)裂周圍的萎縮;SD影像學(xué)主要為對稱或非對稱性顳葉前部異常。受累皮質(zhì)下白質(zhì)T2WI顯示顯著增強的信號,在FLAIR及DWI更為明顯。Frisoni等采用MRI進行線性測量,發(fā)現(xiàn)與AD患者及正常對照相比,FTD病人前腦區(qū)萎縮明顯,認為額葉和海馬萎縮但無顳葉內(nèi)側(cè)受累是FTD的特征性表現(xiàn)。Laakso觀察到FTD病人海馬的前端萎縮,而AD病人海馬呈均一性萎縮。MRS研究顯示,FTD病人額葉N-乙酰天門冬氨酸、谷氨酸和谷氨酰胺濃度下降,肌醇濃度上升,提示神經(jīng)元喪失和膠質(zhì)增生,另有3例病人在額區(qū)乳酸達到峰值,結(jié)果提示應(yīng)用MRS可使FTD與AD的鑒別診斷準確率高達92%。4.2腦低灌注或代謝降低大腦半球前部異常,額、顳葉皮層局部腦血流降低或代謝降低,雙側(cè)對稱或不對稱,并且與神經(jīng)心理異常相關(guān),而AD病人腦部低灌注或代謝降低主要見于雙側(cè)顳頂葉后部。Jeong等發(fā)現(xiàn)FTD糖代謝降低見于額葉、顳葉前部、扣帶回、鉤回、腦島、基底節(jié)的殼核與蒼白球和丘腦中部,90%呈不對稱性,多數(shù)左側(cè)為重。比較而言,伴有MND的FTD僅有額葉代謝降低,且病變更為對稱。4.3ad、ftd與sd病人臨床現(xiàn)狀FTD病人建構(gòu)和計算能力優(yōu)于AD病人,概念、空間和運用能力保留完好;而與額葉相關(guān)的功能嚴重異常,主要涉及抽象、計劃和自我調(diào)控行為,不能良好完成順序動作。Rosen對年齡、性別與簡易精神狀態(tài)檢查(MMSE)匹配的AD、FTD與SD病人進行臨床癡呆等級量表(CDR)測試,發(fā)現(xiàn)FTD病人CDR分值明顯低于AD與SD,早期即出現(xiàn)判斷力、解決問題能力、社會、家庭事務(wù)處理能力及自理能力等方面明顯降低;SD病人命名障礙和詞語理解障礙嚴重;AD病人記憶損害最重。Piguet對散發(fā)型、有家族史無Tau基因突變和有Tau基因突變的FTD進行研究,發(fā)現(xiàn)淡漠在散發(fā)型與Tau陰性組多見,Tau陰性組執(zhí)行運用障礙更為多見,而抑郁、偏執(zhí)、妄想等精神癥狀只見于散發(fā)型。5影像學(xué)發(fā)現(xiàn)及診斷FTD的診斷較為困難,65歲前發(fā)病,一級親屬陽性類似病史,早期出現(xiàn)人格和社交能力的喪失等非認知性行為改變,影像學(xué)異常以額葉或前顳葉為主,應(yīng)考慮FTD的診斷。不支持診斷的特征有急性發(fā)作,外傷有關(guān),早期嚴重的記憶障礙、視空間障礙,肌陣攣,錐體束損害,小腦性共濟失調(diào),影像學(xué)提示中央后部為主的結(jié)構(gòu)與功能損害或多灶性損害,實驗室檢查提示腦代謝或炎性病變等。目前主要的臨床診斷標準為:1998年Neary臨床診斷標準與2000年FTD及Pick病工作組臨床診斷標準。FTD主要與AD鑒別,癥狀在病程中出現(xiàn)的時間次序和影像學(xué)特征為二者的主要鑒別點。AD通常早期出現(xiàn)遺忘、視空間定向力和計算力受損,智能改變,社交能力相對保留;而FTD早期表現(xiàn)明顯的人格改變、言語障礙和行為障礙,記憶力障礙較輕,空間定向力相對保留,日常生活能力障礙重于AD。并且FTD常合并運動障礙,語言障礙、癡呆的進展也更為迅速。影像學(xué)上AD顯示廣泛腦萎縮,FTD則顯示局限性額顳葉萎縮,頂枕葉皮層常不受累。PET研究顯示,FTD病人左側(cè)腦島、左側(cè)額下回和雙側(cè)額中回的糖代謝明顯低于AD病人,而后者糖代謝在顳中回下降更明顯。此外,FTD出現(xiàn)情感改變者應(yīng)注意與精神病相鑒別。6神經(jīng)肽的應(yīng)用目前FTD尚無特異性治療。5羥色胺選擇性再攝取抑制劑(SSRIs)可治療FTD的行為癥狀:伏氟沙明(fluvoxamine)、舍曲林(sertraline)、氟西汀、帕羅西汀(paroxetine)可改善病人的脫抑