誘變性雜質的評估和控制(ICH M7)

誘變性雜質評估和控制2014年6月23日發(fā)布ICH法規(guī)培訓之概述1活性化學物質試劑溶劑其他工藝助劑催化劑合成產(chǎn)物降解產(chǎn)物雜質絕大多數(shù)的人概述1ICHQ3A(R2)新原料藥中的雜質ICHQ3B(R2)新制劑中的雜質ICHM3(R2)藥物人用臨床試驗和上市許可中的非臨床安全性研究EMA《遺傳毒性雜質限度指導原則》關于主要雜質定性和控制的指南ICHM7為限制潛在致癌風險而對藥物中DNA活性（誘變性）雜質進行的評估和控制目的：提供使用框架，以應用于這些誘變雜質的鑒別、分類、定性和控制，對潛在致癌風險進行了控制。強調：在建立誘變性雜質水平時考慮安全性和質量風險管理兩方面人用條件下，給出對原料藥或制劑中殘留或可能殘留的誘變性雜質評估和控制的建議補充概述1何為基因毒性雜質、誘變雜質（GenotoxicImpurities，MutagenicImpurities）？基因毒性雜質（或遺傳毒性雜質，GenotoxicImpurity，GTI）是指化合物本身直接或間接損傷細胞DNA，產(chǎn)生基因突變或體內誘變，具有致癌可能或者傾向。在以DNA反應物質為主要研究對象的體內體外試驗中，如果發(fā)現(xiàn)它們對DNA具有潛在的破壞性，及可稱之為基因毒性。如果有足夠后續(xù)試驗，可由單獨的體外試驗結果，可以對它的體內關聯(lián)性進行評估。若缺乏這些信息時，體外基因毒性物質經(jīng)常被考慮為假定的體內誘變劑和致癌劑。

----摘自EMA《毒性雜質限度指南》為何重點研究基因毒性雜質？

基毒雜質特點：很低濃度時即可造成人體遺傳物質的損傷，進而導致基因突變并可能促使腫瘤發(fā)生。適用范圍2

研發(fā)期間和上市申報期間的新原料藥和新制劑的雜質

已上市藥物的批準后申報，已經(jīng)之前已批準上市的制劑中同原料藥生產(chǎn)的另一制劑的新上市申報原料藥合成變更，導致產(chǎn)生新雜質或已有雜質可接受標準增加配方變更、組分變更或生產(chǎn)工藝變更，導致產(chǎn)生新的降解產(chǎn)物或已有降解產(chǎn)物可接受標準增加指征變更或給藥方案變更，導致可接受癌癥風險水平受到重大影響

首次用于藥物中的、化學合成的輔料中的雜質

生物/生物技術制品、肽類、寡核苷酸、放射藥物、發(fā)酵產(chǎn)品、草藥制

品和動物/植物來源的粗品

ICHS9中所定義的晚期癌癥指征用原料藥和制劑

已上市藥物中使用的輔料、調味劑、著色劑和香料

藥物包材中的可浸出雜質通用原則3在EMA《遺傳毒性雜質限度指導原則》中引入了可接受風險的攝入量，即毒性物質限量，或毒理學關注門檻（TTC，ThresholdofToxicologicalConcern）這個概念。設置了限度值TTC(1.5μg/day)，即相當于每天攝入1.5μg的基因毒性雜質，被認為對于大多數(shù)藥品來說是可以接受的風險（一生中致癌的風險小于十萬分之一）。按照這個閾值，可以根據(jù)預期的每日攝入量計算出活性藥物中可接受的雜質水平。TTC是一個風險管理工具，采用的是概率的方法。TTC不能被理解為絕對無風險的保障?！瓣P注隊列”線性外推舉例：類似于TTC計算方法環(huán)氧乙烷計算：根據(jù)致癌效應數(shù)據(jù)庫，環(huán)氧乙烷的TD50為21.3mg/kg體重/天（大鼠）和63.7mg/kg體重/天（小鼠）。在計算可接受攝入量時，采用了較低的大鼠值（即更保守）。計算十萬分之一概率致癌劑量，將該值除以50,000：21.3mg/kg÷50,000=0.42μg/kg.計算人類每日總攝入量：0.42μg/kg×50kg體重

=21.3μg/人/天。因此，永久性每日服用21.3μg環(huán)氧乙烷對應理論致癌風險為十萬分之一是環(huán)氧乙烷作為藥品中的雜質時可接受的攝入值。3通用原則單個雜質的可接受日總攝入量治療期≤1月＞1-12月＞1-10年＞10年到終生日總攝入量（μg/天）12020101.5治療期≤1月＞1-12月＞1-10年＞10年到終生日總攝入量（μg/天）12060305多個雜質的可接受日總攝入量已上市藥品要考慮的問題44.1上市后變更—原料藥研發(fā)、生產(chǎn)和控制包括：合成路線、試劑、溶劑、工藝條件發(fā)生變更時，誘變性雜質對潛在風險影響的評估原則：1、是否有新的誘變性雜質產(chǎn)生；2、受變更影響的步驟中已知誘變雜質含量是否升高3、上游步驟中的已知誘變性雜質是否升高不建議：對不受變更影響的雜質重新評估不需評估：1、原料藥、中間體或起始物料的生產(chǎn)場所發(fā)生變更2、原料供應商發(fā)生變更4.2上市后變更—制劑研發(fā)、生產(chǎn)和控制包括：制劑（如：成分、生產(chǎn)工藝、劑型）發(fā)生變更時原則：1、所有新的誘變性降解產(chǎn)物2、已有誘變性降解產(chǎn)物更高的可接受標準不建議：原料藥未發(fā)生變更不需評估：制劑生產(chǎn)場所變更已上市藥品要考慮的問題44.3上市后藥品臨床使用變更已上市藥品臨床應用變更拒收情節(jié)包括：重新評估誘變雜質限度時，1、使用劑量顯著增加2、用藥時長顯著增加3、病情嚴重或危及生命的病患狀態(tài)下可攝入量較高，變?yōu)椴荒敲磭乐氐牟』记闆r后，原有的可接受攝入量可能不再適當4、使用新的給藥途徑5、擴大使用患者群，從而包括孕婦和/或小兒4.4已上市藥物的其它需考慮問題兩種情況，需要考慮對雜質進行評估：1、新雜質的相關危害性數(shù)據(jù)所采用的研究方法具有高質量科學性，且與相關法規(guī)測試指南一致，其數(shù)據(jù)記錄或報告易于獲得2、新的雜質被確知屬于第1類或第2類誘變性此時，申報人需要實施本指南所要求的評估原料藥和制劑雜質評估5雜質產(chǎn)生：對于原料藥，合成過程中、儲存過程、生產(chǎn)過程對于制劑，儲存條件雜質評估分為兩個階段：1、已被鑒定的實際存在的雜質應考慮其潛在誘變性（已知雜質）2、可能存在于原料藥中的潛在雜質進行評估，已確定是否需要對其潛在誘變性進行進一步評估原料藥和制劑雜質評估55.1合成雜質實際雜質：原料藥中超出ICHQ3A報告閾的雜質（若雜質水平超過了ICHQ3A鑒別閾，則需進行鑒別）潛在雜質：原料藥中起始物料、試劑和從起始物料到原料藥合成路線中的中間體（需評估）原料藥合成后期引入的起始物料，需要評估起始物料合成的最終步驟中的潛在誘變性雜質已知結構和這些潛在雜質均按照第6部分要求評估其潛在誘變性5.2降解產(chǎn)物原料藥和制劑中的潛在降解產(chǎn)物是指經(jīng)過合理推測，在長期存儲條件下可能會形成的物質，也包括在加速穩(wěn)定性試驗中和ICHQ1B光照穩(wěn)定性試驗中形成的超出ICHQ3A/B的鑒別限，但尚未確認的物質原料藥：存在于內包裝和外包裝內，擬定的長期儲存條件下觀察到高于ICHQ3A報告閾的物質制劑：存在于內包裝和外包裝內，擬定的長期儲存條件下觀察到高于ICHQ3B報告閾的物質；生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的雜質。相關降解途徑的知識有助于指導選擇性的評估潛在雜質的誘變性，如：降解化學原料、相關強降解試驗和研發(fā)穩(wěn)定性研究。只要知道結構，存在于原料藥和制劑中的降解產(chǎn)物，亦按照第6部分要求評估其誘變性危害性評估要素6采用數(shù)據(jù)庫和誘變以及細菌誘變數(shù)據(jù)文獻檢索對實際和可能雜質進行分析，根據(jù)分類表將其分類為1類、2類或5類；若無法獲得這樣的分類數(shù)據(jù)，則應進行結構-活性關系（SAR）評估。著重關注細菌誘變性預期?？赡軐е卤环诸悶?類、4類或5類。(Q)SAR方法計算兩個互補方法：1、依據(jù)專家規(guī)則2、基于統(tǒng)計方式未發(fā)現(xiàn)警示結構，足以得出結論無誘變可能（Q）SAR方法使用基于預定義規(guī)則的預測計算機建模描述化學結構和化學相關生物活性之間的關系，或用于發(fā)現(xiàn)生物活性和分子結構或化合物特性之間的相關性的統(tǒng)計工具。主要應用于風險評估、藥物開發(fā)和監(jiān)管決策。-----摘自《(Q)SAR:AToolfortheToxicologist.》危害性評估要素6關于基因雜質警示結果的具體詳細信息科參考歐盟發(fā)布的警示結構《Developmentofstructurealertsfortheinvivomicronucleusassayinrodents》?；蜻M入TheCarcinogenicPotencyDatabase(CPDB)，里面有1547種致癌物質的列表，結構式，CAS號，作用部位，TTC值等一系列信息。應當注意，含有警示結構并不意味著該雜質一定具有遺傳毒性，而確認有遺傳毒性的物質也不一定會產(chǎn)生致癌作用。雜質的理化性質和其他結構特點（如相對分子質量、親水性、分子對稱性/空間位阻、反應活性以及生物代謝速率等）會對其毒性產(chǎn)生抑制或調節(jié)作用。分類定義擬定控制措施（詳見7部分）1已知誘變致癌性控制不高于化合物可接受限度2已知具有誘變性，致癌效應未知（細菌誘變呈陽性*，無嚙齒動物致癌數(shù)據(jù)控制不高于可接受限度（適當?shù)腡TC）3警示結構，與原料藥結構無關，無誘變數(shù)據(jù)控制不高于可接受限度（適當?shù)腡TC）或檢測細菌誘變含量：如無誘變性=第5類具有誘變性=第2類4警示結構，與原料藥或有關物質有相同警示（如，工藝中間體），經(jīng)測試為無誘變性與非誘變性雜質同等對待5無警示結構，或警示結果具有充分數(shù)據(jù)證明其不具備誘變性和致癌性與非誘變性雜質同等對待*或其他相關陽性誘變數(shù)據(jù)，說明與誘導基因編寫的DNA反應活性（例如，體內基因誘變研究顯示陽性）控制7物料特性控制（原料、起始物料、中