立體化學(xué)課件

第一章緒論一.立體結(jié)構(gòu)在有機(jī)化學(xué)研究中的重要性1.生物活性分子的立體異構(gòu)與藥性1.1天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)及其生理活性1.2合成藥物結(jié)構(gòu)與活性第一頁1第二頁，共44頁。天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)與活性Science,143,474(1964);144,1100(1964)竹外桃花三兩枝，春江水暖鴨先知。蔞蒿滿地蘆芽短，正是河豚欲上時(shí)。

蘇東坡

Tetradotoxin河豚毒素河豚毒素在醫(yī)療上用于治療癌癥、鎮(zhèn)痛、止喘、鎮(zhèn)痙、止癢，對痢疾桿菌、傷寒桿菌、葡萄球菌、鏈球菌、霍亂弧菌均有抑制作用，可以防治流感。國際市場上，結(jié)晶純河豚毒素高達(dá)17萬美元/克。C9：S-構(gòu)型—?jiǎng)《晶≧-構(gòu)型—

毒性小蠑螈第二頁2第三頁，共44頁。天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)與活性Tetrahedron,42,89(1986)十幾種立體異構(gòu)體中活性最高者植物黃花蒿中的抗瘧有效成分——青蒿素青蒿素第三頁3第四頁，共44頁。Acta.chim.sinical,40,557(1982)Acta.pharm.sinical,19,81(1984)我國獨(dú)立創(chuàng)制的新藥青蒿素蒿甲醚衍生化天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)與活性第四頁4第五頁，共44頁。天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)與活性JACS,114,3475(1992);TL,34,3251(1993);TL,34,4477(1993).Epibatidine呃瓜多爾三色蛙毒液成份鎮(zhèn)痛作用是嗎啡的200-500倍第五頁5第六頁，共44頁。天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)與活性

紫杉醇TaxolChem.&Eng.News,69,11(1991)Holton,R.A.,JACS,116,1597(1994)Nicolaou,K.C.,JCS,(1994)JACS,117,624(1995)天然抗癌劑，廣泛地用于治療子宮癌、乳腺癌和肺癌;紫杉樹中僅含0.1%;該樹木生長十分緩慢。紫杉（紅豆杉）第六頁6第七頁，共44頁。天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)與活性辛伐他汀Synthesis,1014(1995)真菌提取物,降血脂，降膽固醇，預(yù)防和治療冠心病、動脈粥樣硬化28億$/年售最暢銷2/25Simvastatin真菌第七頁7第八頁，共44頁。天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)與活性喜樹堿Camptothecin喜樹中分離出的抗癌物主產(chǎn)中國喜樹具有抗癌、散結(jié)、破血化瘀等功效，用于多種腫瘤——胃癌、腸癌、絨毛膜上皮癌、淋巴肉瘤等的治療、康復(fù)。手性中心C20

(S)-構(gòu)型有效(R)-構(gòu)型無效第八頁8第九頁，共44頁。天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)與活性EpothilonesA-F埃坡霉素可能比Taxol更有效的抗癌藥物Science,287,Jan.28(2000)能強(qiáng)烈抑制乳腺癌、直腸癌等細(xì)胞株,其抗癌機(jī)制紫杉醇(taxol)相類似,把該產(chǎn)物歸為抗腫瘤抗生素之行列也是可行的。它干擾癌細(xì)胞分裂繁衍,具有廣譜抗癌效果,并有良好的水溶性,對那些耐紫杉醇的癌細(xì)胞具有高的活性。黏細(xì)菌、黏球菌纖維堆囊菌(HOCH2)第九頁9第十頁，共44頁。天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)與活性含71個(gè)手性中心?？舅豍alytoxin具有抗癌、溶血等多種生物活性

第十頁10第十一頁，共44頁。天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)與活性actinomycete放射菌紅霉素Erythromycin

Azithromycin阿奇霉素第十一頁11第十二頁，共44頁。美登素Maytansine天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)與活性美登素對各種腫瘤，如L-1210、P-388白血病、S-180、W-256、路易斯肺癌和體外鼻咽癌等均有顯著療效。********密花美登木

第十二頁12第十三頁，共44頁。

FK506(免疫活性化物）天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)與活性Tacrolimus(alsoFK-506orFujimycin）具有十分強(qiáng)大的免疫抑制作用，其免疫抑制作用約是環(huán)孢素A的10-100倍。1989年首次將其應(yīng)用于臨床肝臟移植后，F(xiàn)K506已廣泛的應(yīng)用于肝臟、胰腺、腎臟、心臟、肺等實(shí)體器官的移植中。由筑波鏈霉菌，通過酦酵、純化分離出的有效成分！第十三頁13第十四頁，共44頁。（1）對映體藥效差別大合成藥物JACS,100,5833(1988)Ar

藥效S/R=36S/R=29NaproxenIbuprofen第十四頁14第十五頁，共44頁。合成藥物（2）對映體藥效相反Ann.Rev.Pharmacol.Toxical,21,83(1981)巴比妥酸鹽S–(–)–催眠鎮(zhèn)痛R–(+)–興奮劑，引起驚厥和痙攣第十五頁15第十六頁，共44頁。(3)對映體之一有嚴(yán)重毒副作用合成藥物鎮(zhèn)靜劑（孕婦用）R和S都有效S-有嚴(yán)重胎毒性致畸性（2萬多嬰兒畸形）Thalidomide(反應(yīng)停）DrugRes,29,1640(1979)第十六頁16第十七頁，共44頁。（4）對映體之間藥理作用不同合成藥物S-治療心臟病R-男性避孕藥Propanolol(S-心得安）Chem.inbritain,847(1988)第十七頁17第十八頁，共44頁。（5）兩種對映體協(xié)同作用合成藥物混合使用，可避免血中尿酸過高引起心血管病、腎臟病、風(fēng)濕疼痛等疾病。IndacrynicAcid(+)–利尿(–)–促進(jìn)尿酸排泄第十八頁18第十九頁，共44頁。二、其他精細(xì)化學(xué)品光學(xué)異構(gòu)體的生物活性差別Paclobutrazol(2R,3R)-殺菌劑(2S,3S)-植物生長調(diào)節(jié)劑第十九頁19第二十頁，共44頁。二、其他精細(xì)化學(xué)品光學(xué)異構(gòu)體的生物活性差別Sucatol(甲蟲聚集信息素）JCS,PerkinTrans.1.69(1982)100%S--無活性65%S+35%R活性最大第二十頁20第二十一頁，共44頁。二、其他精細(xì)化學(xué)品光學(xué)異構(gòu)體的生物活性差別香料R-(-)-薄荷香

S-(+)-霉味天冬酰胺,非糖甜味劑(S)--甜味(R)--苦味Sciense,172,1043(1971)第二十一頁21第二十二頁，共44頁。

1、旋光高聚物三、材料科學(xué)與立體化學(xué)開環(huán)聚合polymer除了高m.p.外，特殊的光，電，機(jī)械性能....m.p.1–m.p.2=130oCdlm.p.2opticalpurem.p.1第二十二頁22第二十三頁，共44頁。2.液晶（liquidcrystal，LC）三、材料科學(xué)與立體化學(xué)光信號的記錄、儲存、顯示……巨大用途R-異構(gòu)體液晶

25400$/Kg第二十三頁23第二十四頁，共44頁。3.非線性光學(xué)材料(nonlinearopticalmaterial,

NLO)三、材料科學(xué)與立體化學(xué)激光器、倍頻器件、激光唱盤、彩色打印、大型計(jì)算機(jī)光開關(guān)、紅外成像、纖維光學(xué)……范圍廣闊的高技術(shù)領(lǐng)域都有重要應(yīng)用。福建物構(gòu)所陳創(chuàng)天等研發(fā)的偏硼酸鹽（BBO）晶體>1000$/cm3

介質(zhì)極化率P與場強(qiáng)的關(guān)系可寫成:P＝α1E＋α2E2＋α3E3＋…

非線性效應(yīng)是E項(xiàng)及更高冪次項(xiàng)起作用的結(jié)果。第二十四頁24第二十五頁，共44頁。倍頻器件要求—高的SHG(SecondHarmonicGeneration)高極性分子（低的分子內(nèi)電荷轉(zhuǎn)移能）大的共扼體系，一端有強(qiáng)吸電子基，另一端有強(qiáng)給電子基!D-A模型例如非線性光學(xué)材料第二十五頁25第二十六頁，共44頁。分子極性高還不能保證生成的晶體SHG高（反平行排列）二階電磁化率0統(tǒng)計(jì)平均：僅29%有機(jī)晶體非中心對稱100%非中心對稱（高SHG)引入不對稱中心（分子晶體工程）非線性光學(xué)材料第二十六頁26第二十七頁，共44頁。例如Mol.Cryst.liq.Cryst.156,275(1988)SHG=140~150非線性光學(xué)材料GG衍生化第二十七頁27第二十八頁，共44頁。四、生命科學(xué)與立體化學(xué)為什么取L

–氨基酸,而不是D–?！構(gòu)成生物機(jī)體的三種重要成份都與手性密切相關(guān)！核酸D-核糖D-脫氧核糖RNA(β-苷)DNA(β-苷)大多D-糖,特別是D-(+)-葡萄糖碳水化合物纖維素淀粉蛋白質(zhì)

L-氨基酸生命起源第二十八頁28第二十九頁，共44頁。酶激素維生素立體結(jié)構(gòu)生命過程中的重要作用生物機(jī)體本身就是一個(gè)巨大的手性材料源與生物機(jī)體直接發(fā)生作用的有機(jī)物都有立體選擇性，不但與構(gòu)型，還與構(gòu)象有重要關(guān)系生命科學(xué)與立體化學(xué)第二十九頁29第三十頁，共44頁。1984:美國FDA審批手性新藥要求：對映體分開，分別進(jìn)行藥效、毒性、代謝等試驗(yàn)，然后決定是以單一對映體上市或dl-體。1994:33種批準(zhǔn)上市的新藥中，21種是手性藥2000:手性藥年銷售額1233億$，占總銷額（3900億$）~1/3；其他手性精細(xì)化學(xué)品

66.3億$，每年還以~20%增長。Chem&EngNews,1995,44,OCT9Chem&EngNews,2001,45,MAY14生命科學(xué)與立體化學(xué)第三十頁30第三十一頁，共44頁。生命科學(xué)與立體化學(xué)87-96:國家自然科學(xué)基金重大項(xiàng)目5項(xiàng)手性藥物的化學(xué)與生物學(xué)研究（500萬元）其余項(xiàng)目共720萬元2001：諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)授予Noyori,R.日本東京大學(xué)教授不對稱催化氫化Knowles,W.S.孟山多公司高級研究員

催化加氫，生產(chǎn)L-多巴Sharless，K.BMIT教授，不對稱環(huán)氧化第三十一頁31第三十二頁，共44頁。二、立體化學(xué)基礎(chǔ)知識1、立體異構(gòu)體分類中的一些定義Achiral分子與它的映象可以重合Chiral分子與它的映象不能重合Composition一種由物質(zhì)的分子式規(guī)定的性質(zhì)例如：C6H12O6Constitution(構(gòu)造)指分子內(nèi)所有原子的排列順序，但不包括原子或基團(tuán)在空間的取向Structure（結(jié)構(gòu))分子內(nèi)所有原子的完整排列方式。不但包括連接方式，而且還包括他們在空間的取向.第三十二頁32第三十三頁，共44頁。不是對映關(guān)系的立體異構(gòu)體(雙手性中心，順反)互為實(shí)物和映象的關(guān)系但又不能重合isomerssameconnectivity?NOYESenantiomersYES對映異構(gòu)體diastereomersNO非對映異構(gòu)體nonsuperposiblemirrorimagestructure?stereoisomers立體異構(gòu)體constitutinalisomers構(gòu)造異構(gòu)體立體異構(gòu)體分類Isomers兩種物質(zhì)有相同組成，但有不同的性質(zhì)異構(gòu)體第三十三頁33第三十四頁，共44頁。conformers構(gòu)象異構(gòu)體兩個(gè)不同的空間相對位置關(guān)系，其差別僅在于繞一個(gè)或幾個(gè)單鍵旋轉(zhuǎn)，瞬間處于不同能量極低點(diǎn)的形象（被一個(gè)>KT能壘分開。分子常溫下的熱運(yùn)動的動能即可克服）構(gòu)型異構(gòu)體只有通過化學(xué)鍵的斷裂才能互變的異構(gòu)體configurationisomers立體異構(gòu)體分類第三十四頁34第三十五頁，共44頁。2、含手型軸分子的絕對構(gòu)型R（P）S（M）第