生物堿類藥物分析（藥物分析技術(shù)課件）

非水滴定法目錄01非水滴定法概述0203測定方法問題討論01非水滴定法概述非水滴定法0201在水中堿性較弱，不能順利地進行中和滴定（滴定突躍不明顯，難以判斷滴定終點）。在酸性非水介質(zhì)中（如HAc中），則能顯示出較強的堿性，滴定突躍增大，可以順利地進行中和滴定。01非水滴定法概述非水滴定基本原理BH+·A-+HClO4

BH+·ClO4-+HABH+·A生物堿類鹽HA置換出的弱酸02測定方法供試品以消耗標(biāo)準(zhǔn)液8ml計算溶劑HAc，一般用量10~30ml滴定劑0.1mol/LHClO4/HAc溶液指示劑結(jié)晶紫做空白試驗03問題討論溶劑的選擇01020304適用范圍Kb﹤10-8的有機堿鹽Kb為10-8~10-10

選冰醋酸作溶劑Kb為10-10~10-12

選冰醋酸和醋酐作溶劑Kb﹤10-12

選醋酐作溶劑03問題討論酸根的影響HA不同，對滴定反應(yīng)的影響也不同HClO4、HBr、HCl、H2SO4、HNO3（1）水中酸強度相等（2）HAc中酸強度不相同HClO4＞HBr＞HCl＞H2SO4＞HNO3＞其它弱酸置換滴定，即用強酸（HClO4），置換出與生物堿結(jié)合的較弱的酸（HA）010203問題討論終點指示方法最常用的指示劑是：結(jié)晶紫CrystalViolet（CV）紫藍(lán)藍(lán)綠黃綠黃（堿性區(qū)）（酸性區(qū)）終點的顏色應(yīng)用電位法校準(zhǔn)03問題討論注意事項水分的影響及排除HAc和HClO4中都含有一定量的水分排除方法配制時，根據(jù)HAc和HClO4含水量，加入計算量的醋酐03問題討論標(biāo)準(zhǔn)溶液的穩(wěn)定性01水的膨脹系數(shù)是0.21×10-3/

C02HAc膨脹系數(shù)是1.1×10-3/

C，較大，體積隨溫度變化較大，且還具有揮發(fā)性03測定樣品與標(biāo)定標(biāo)準(zhǔn)溶液時溫度不同，應(yīng)對濃度進行校正03問題討論

校正公式0.0011：HAc的膨脹系數(shù)t0和t1：標(biāo)定標(biāo)準(zhǔn)溶液和測定樣品時的溫度F0和F1：t0和t1所對應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)溶液的F值其中（1）t1-t0>10

C（2）若貯存時間超過30天，則在臨用前必須重新標(biāo)定標(biāo)準(zhǔn)溶液的濃度。說明04小結(jié)01非水滴定0203非水滴定測定方法非水滴定注意事項在測定硫酸奎寧含量時，為什么用非水滴定法？05思考題生物堿類藥物分析概述目錄01生物堿類藥物的特點02堿性與結(jié)構(gòu)的關(guān)系03生物堿類藥物的溶解性04生物堿類藥物的分類生物堿類藥物分析概述特點生物堿類藥物的特點含氮堿性化合物沒有共同母核多數(shù)具有含氮雜環(huán)結(jié)構(gòu)，少數(shù)氮在側(cè)鏈上（如麻黃堿）絕大部分存在于植物體內(nèi)；少數(shù)存在于動物體內(nèi)（如蟾蜍堿）生物堿類藥物分析概述堿性堿性與結(jié)構(gòu)的關(guān)系堿性：氮原子結(jié)合狀態(tài)和所處化學(xué)環(huán)境——與質(zhì)子結(jié)合能力大，堿性強——與質(zhì)子結(jié)合能力小，堿性弱生物堿類藥物分析概述電子效應(yīng)堿性與結(jié)構(gòu)的關(guān)系誘導(dǎo)效應(yīng)和共軛效應(yīng)——N連接供電基團，如-OR、-R時，堿性強——N連接吸電基團，如-NO2、-COOH等時，堿性弱生物堿類藥物分析概述堿性與結(jié)構(gòu)的關(guān)系季銨類生物堿——以季銨形式存在，可以離子化，有類似金屬的性質(zhì)，堿性最強。如：小蘗堿（pKa=11.53）01脂肪胺——脂肪胺堿性比NH3強

——堿性：仲胺＞伯胺＞叔胺02生物堿類藥物分析概述堿性與結(jié)構(gòu)的關(guān)系芳胺類——N與芳環(huán)相連，N未共享電子對與苯環(huán)的電子形成p-共軛，使N原子上的電子云向苯環(huán)方向移動，這樣就使N原子周圍的電子云密度降低，接受質(zhì)子的能力減小，所以堿性就弱。03

——芳胺類藥物堿性比NH3堿性弱——堿性強弱取決于芳環(huán)上取代基的性質(zhì)：供電子取代基（如-CH3等）堿性強吸電子取代基（如-NO2等）堿性弱

——芳胺類堿性：伯胺﹥仲胺﹥叔胺生物堿類藥物分析概述堿性與結(jié)構(gòu)的關(guān)系酰胺類——呈酰胺結(jié)構(gòu)，堿性非常弱。如：咖啡因Kb=0.7×10-14（19C）04例：苦參堿：兩個N原子

——N16為酰胺結(jié)構(gòu)，幾乎沒有堿性——N1為叔胺結(jié)構(gòu)，它的立體結(jié)構(gòu)便于接受質(zhì)子，消弱了立體效應(yīng)的影響，堿性較強季銨堿類＞脂肪胺類＞NH3＞芳胺、N-芳雜環(huán)＞酰胺類生物堿類藥物分析概述堿性與結(jié)構(gòu)的關(guān)系立體效應(yīng)生物堿堿性強弱一般規(guī)律是：東莨菪堿和莨菪堿

——三元氧環(huán)的存在，N上孤電子產(chǎn)生顯著立體效應(yīng)（增強了空間位阻），使N原子不易給出電子，堿性較弱（與莨菪堿比）。生物堿類藥物分析概述堿性與結(jié)構(gòu)的關(guān)系東莨菪堿莨菪堿生物堿類藥物分析概述生物堿類藥物的溶解性一般情況——游離生物堿不溶或難溶于水，易溶于有機溶劑；——生物堿鹽易溶于水，不溶于有機溶劑；——游離生物堿，可在稀酸水溶液中成鹽而溶解。生物堿類藥物分析概述生物堿類藥物的溶解性特例——有的生物堿能溶于水，如麻黃堿、煙堿等；——具有酸堿兩性的生物堿，可在堿的水溶液中成鹽而溶解，如嗎啡、茶堿等；——堿性較弱的生物堿不能與酸形成穩(wěn)定的鹽，如咖啡因、利血平等。生物堿類藥物分析概述生物堿類藥物的分類苯烴胺類氮原子不在環(huán)狀結(jié)構(gòu)內(nèi)麻黃堿、偽麻黃堿、秋水仙堿生物堿類藥物分析概述生物堿類藥物的分類托烷類（莨菪烷類）莨菪烷衍生的氨基醇和不同有機酸縮合成酯類的生物堿硫酸阿托品、氫溴酸山莨菪堿生物堿類藥物分析概述生物堿類藥物的分類托烷類（莨菪烷類）硫酸奎寧、硫酸奎尼丁異喹啉類鹽酸嗎啡、磷酸可待因生物堿類藥物分析概述生物堿類藥物的分類吲哚類硝酸士的寧、利血平黃嘌呤類硝酸士的寧、利血平小結(jié)01生物堿類藥物的特點0203生物堿類藥物堿性與溶解性生物堿類藥物的類型

東莨菪堿和莨菪堿，哪種藥物的堿性更強，為什么？思考題酸性染料比色法目錄01基本原理0203常用酸性染料影響因素水相

有機相01基本原理BH++In[BH+·In-][BH+·In-]常用酸性染料02磺酞類指示劑溴麝香草酚藍(lán)(BTB)溴甲酚綠(BCG)溴酚藍(lán)(BPB)pH6.0-7.6（黃-藍(lán)）pH3.6-5.2（黃-藍(lán)）pH3.8-4.6（黃-紫）02影響因素1、最佳PH值的選擇能使有機堿全部以鹽的形式存在，酸性染料能夠解離成離子，以便它們定量地結(jié)合成離子對而轉(zhuǎn)溶于有機相，且又能將剩余的染料完全保留在水相。2、酸性染料的選擇02影響因素溴麝香草酚藍(lán)甲基橙溴甲酚綠增加染料的濃度可提高測定靈敏度02影響因素3有機溶劑的選擇常用的有機溶劑有三氯甲烷、二氯甲烷、二氯乙烷、苯、甲苯、四氯化碳等。4水分的影響測定時用脫水劑或干燥濾紙過濾5有色雜質(zhì)的影響測定時緩沖液與酸性染料混合液先用有機溶劑提取03小結(jié)01酸性染料比色法的原理0203常用的酸性染料影響因素常用的酸性染料有哪些？04思考題提取酸堿滴定法目錄01提取酸堿滴定法基本原理02問題討論01提取酸堿滴定法的原理01原理（提取中和法）利用生物堿鹽類可溶于水，游離生物堿不溶于水而溶于有機溶劑的性質(zhì)進行提取，然后進行滴定的方法。01提取酸堿滴定法的原理01提取酸堿滴定法的原理2含量測定方法01直接滴定法有機溶劑蒸干，加入中性乙醇溶解，標(biāo)準(zhǔn)酸滴定02剩余滴定法有機溶劑蒸干，加入定量過量標(biāo)準(zhǔn)酸溶解，堿標(biāo)準(zhǔn)液滴定剩余酸03返提取法不蒸除有機溶劑，加入定量過量標(biāo)準(zhǔn)酸，分離，有機層用堿標(biāo)準(zhǔn)液滴定02問題討論1、堿化試劑01常用的堿化試劑NaOH、NH3、Na2CO3、NaHCO3、Ca(OH)2、MgO等02對堿化試劑的要求堿化試劑堿性大于生物堿的堿性，即堿化試劑的pKb＜生物堿的pKb02問題討論選用堿化試劑時應(yīng)考慮的因素生物堿的化學(xué)性質(zhì)易水解或具兩性，不能用強堿性堿化試劑。例如：阿托品具有酯結(jié)構(gòu)，與強堿接觸時分解；嗎啡具有酚羥基，和NaOH形成酚鹽溶于水，難以用有機溶劑提取。01脂肪性物質(zhì)的共存有脂肪性物質(zhì)共存時，不能用強堿性的堿化試劑，以免形成乳化而難以用有機溶劑提取。02NH3優(yōu)點氨水是最常用的堿化試劑。氨堿性適當(dāng)，能使大部分生物堿游離，又不能使具酯結(jié)構(gòu)或兩性生物堿水解或成鹽。氨Kb值：1.75×10-5；一般生物堿Kb：10-6-10-90302問題討論2、提取溶劑的選擇020304不與水相混溶沸點低，容易揮散除去對所提取生物堿有極大的溶解度，而對其它共存物質(zhì)不溶或極少溶解與堿化試劑或生物堿不起任何化學(xué)反應(yīng)01提取溶劑要求02問題討論常