抗炎在中國慢阻肺治療中的重要意義課件

從“炎”論治控制炎癥在中國慢阻肺治療中的重要意義抗炎在中國慢阻肺治療中的重要意義信必可在中國被批準(zhǔn)的適應(yīng)癥：1.哮喘：本品適用于需要聯(lián)合應(yīng)用吸入皮質(zhì)激素和長效β2-受體激動劑的哮喘病人的常規(guī)治療。

注意：本品（80微克/4.5微克/吸）不適用于嚴(yán)重哮喘患者。

2.慢性阻塞性肺?。璺危?/p>

：針對患有慢阻肺（FEV1≤預(yù)計正常值的50%）和伴有病情反復(fù)發(fā)作惡化的患者進(jìn)行對癥治療。

PATHOS的研究對象：研究納入的慢阻肺人群包括確診為慢阻肺的任何年齡、性別的患者，無預(yù)先定義的排除標(biāo)準(zhǔn)。PATHOS的研究設(shè)計：基于整體人群的、回顧性、觀察性、配對（1:1）隊列研究聲明抗炎在中國慢阻肺治療中的重要意義目錄炎癥是慢阻肺發(fā)病機制的核心中國門診或住院慢阻肺患者中近2/3屬于C/D級信必可能夠有效地控制慢阻肺炎癥抗炎在中國慢阻肺治療中的重要意義慢阻肺是一種慢性氣道炎癥性疾病慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)是一種常見的以持續(xù)氣流受限為特征的可以預(yù)防和治療的疾病，其氣流受限呈進(jìn)行性發(fā)展，與氣道和肺對有毒顆?；驓怏w的慢性炎性反應(yīng)增強有關(guān)。急性加重和并發(fā)癥影響著疾病的嚴(yán)重程度。吸入香煙煙霧和其他有毒顆粒如生物燃料的煙霧導(dǎo)致的肺部炎癥是慢阻肺發(fā)生的重要原因。這種慢性炎性反應(yīng)可以導(dǎo)致肺實質(zhì)破壞（導(dǎo)致肺氣腫），同時破壞正常的修復(fù)和防御機制（導(dǎo)致小氣道纖維化）。

------慢性阻塞性肺疾病全球倡議GlobalStrategyfortheDiagnosis,Management,andPreventionofCOPD.Updated2014抗炎在中國慢阻肺治療中的重要意義氣道炎癥是核心2炎癥是慢阻肺發(fā)病機制的核心BarnesPJ.

JClinInvest.

2008November3;

118(11):3546–3556O'DonnellR,etal.Thorax.2006May;61(5):448–454.煙草煙霧及其他刺激小氣道纖維化肺泡壁破壞（肺氣腫）黏液高分泌單核細(xì)胞中性粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞上皮細(xì)胞成纖維細(xì)胞蛋白酶中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶MMP-9慢阻肺發(fā)病機制1：抗炎在中國慢阻肺治療中的重要意義炎癥在慢阻肺各級人群中普遍存在，但C/D級更高Theglobalinitiativeforchronicobstructivelungdisease,2014嗜中性粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞細(xì)胞因子介質(zhì)蛋白酶炎癥強度非吸煙者普通吸煙者中度慢阻肺患者重度慢阻肺患者慢阻肺加劇患者FEV1≤50%抗炎在中國慢阻肺治療中的重要意義不斷加劇的氣道炎癥導(dǎo)致急性加重全身性炎癥支氣管狹窄水腫；痰液呼氣性氣流受限心血管疾病急性加重癥狀動態(tài)性肺過度充氣氣道炎癥發(fā)生氣道炎癥加劇誘發(fā)因素（細(xì)菌、病毒、污染等）WedzichaJA,etal.Lancet2007；370：786-796.AntonioAnzueto.ProcAmThoracSoc2007；4：554–564.抗炎在中國慢阻肺治療中的重要意義陳亞紅等,中華結(jié)核和呼吸雜志2010;33(10):750-753近2/3中國穩(wěn)定期慢阻肺患者屬于C/D級注：FEV1≤50%的患者屬于GOLDⅢ&Ⅳ范疇，也屬于C/D級范疇。慢阻肺嚴(yán)重程度分級（%）中國慢阻肺患者平均每年急性加重頻率：2次C/D級抗炎在中國慢阻肺治療中的重要意義綜上所述,大多數(shù)中國穩(wěn)定期慢阻肺患者需要控制炎癥抗炎在中國慢阻肺治療中的重要意義僅用支氣管擴張劑(如噻托溴銨)對慢阻肺

肺部炎癥未顯示抗炎作用PowrieDJ,etal.ERJ2007;30:472研究設(shè)計：1年的單中心、雙盲、隨機、安慰劑對照試驗。142例一年吸煙不超過10包慢阻肺患者入選，隨機服用噻托溴銨（18μg,qd）或安慰劑治療，記錄受試者每日癥狀、清晨呼氣流速和用藥依從性，痰液及血樣中相關(guān)物質(zhì)的基線水平。分別在受試者用藥4、16、32、52周時進(jìn)行一次隨訪，測定相關(guān)指標(biāo)。以痰液中IL-6的水平為主要研究終點，痰液中IL-8、髓過氧化物酶（MPO）水平、血漿IL-6和C反應(yīng)蛋白（CRP）水平，痰液細(xì)胞培養(yǎng)、EFV1及慢阻肺加劇頻率為次要研究終點。研究結(jié)果：兩組的痰中炎癥標(biāo)志物比較，噻托溴銨組的IL-8水平較安慰劑組顯著升高，其他指標(biāo)（IL-6，MPO）兩組間無統(tǒng)計學(xué)差異。噻托溴銨組vs對照組，+15.4%，p=0.043；噻托溴銨未顯示抗炎作用抗炎在中國慢阻肺治療中的重要意義動物實驗顯示，布地奈德有效控制慢阻肺炎，與氟替卡松相比顯著抑制炎癥因子TNF-α的釋放MILLER-LARSSONA,etal.AmJRespirCritCareMed2000;162:1455-61.

研究設(shè)計：取切除腎上腺的大鼠，分別將布地奈德、氟替卡松、生理鹽水按照25nmol/kg進(jìn)行氣管內(nèi)滴注，6小時后在氣管內(nèi)滴注脂多糖（LPS），再過6小時后進(jìn)行氣管和主支氣管灌洗，檢測灌注液TNF-α水平。研究結(jié)果：藥物滴注12小時后，與生理鹽水組相比，布地奈德組、氟替卡松組的TNF-

濃度峰分別減少了59%和26%，布地奈德組vs對照組，-59%，p<0.05；氟替卡松組vs對照組，-26%，p<0.3；布地奈德祖vs氟替卡松組，p<0.05；P<0.05藥物滴注12h后，TNF-α濃度峰（pg/mL）抗炎在中國慢阻肺治療中的重要意義布地奈德有效控制慢阻肺炎癥，與治療前相比顯著抑制炎癥因子IL-8的釋放研究設(shè)計：186例AE慢阻肺合并心源性哮喘患者隨機分為三組，A組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用沙美特羅/氟替卡松（50μg/250μg，bid），B組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用布地奈德（1mg,bid），C組接受常規(guī)治療（常規(guī)抗感染+祛痰劑+氨茶堿），對照組為健康受試者，不接受藥物治療。測定治療前與治療2周后受試者誘導(dǎo)痰中IL-8,IL-10、肺功能FEV1、FEV1/FCV、血液中PO2、PCO2等值。研究結(jié)果：B組（布地奈德組）治療前IL-8水平顯著高于對照組，治療2周后，IL-8顯者低于治療前水平。布地奈德組治療前vs對照組，402.15vs132.2，p<0.01；布地奈德組治療前vs治療后，402.15vs262.63，p<0.01；FengEZ,etal.Experimentalandtherapeuticmedicine6:747-752；p<0.01p<0.01IL-8(pg/mL)抗炎在中國慢阻肺治療中的重要意義體外實驗顯示，布地奈德有效控制慢阻肺炎癥，與脂多糖對照組相比顯著抑制中性粒細(xì)胞的遷移布地奈德（logM）研究設(shè)計：從未獲任何感染性疾病的不吸煙健康受試者靜脈血分離得到中性粒細(xì)胞，對其進(jìn)行鈣黃素AM熒光染色，與支氣管上皮細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞雙細(xì)胞層，在含有不同濃度的（10-10~10-4mol/L）的甾體激素類藥物（地塞米松、布地奈德或潑尼松龍）干預(yù)培養(yǎng)1h，測定培養(yǎng)前后的熒光值，利用殘余熒光值（Fx）與總熒光值（Ftotal）的比值，計算細(xì)胞遷移率，以脂多糖誘導(dǎo)遷移且不給藥組為對照組。研究結(jié)果：布地奈德組對中性粒遷移率隨濃度增大呈現(xiàn)鐘形曲線的趨勢，其中10-7mol/L時的抑制率最小，10-10、10-5、10-4mol/L時的中性粒細(xì)胞遷移率顯著低于脂多糖對照組。布地奈德組vs脂多糖對照組，*p<0.01，可以顯著抑制中性粒細(xì)胞的遷移率；OverveldFJV,etal.EuropeanJournalofPharmacology.2003,477:261-267vs.脂多糖組，*P<0.01中性粒細(xì)胞遷移率（%）抗炎在中國慢阻肺治療中的重要意義血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）B8F70100125*********755025####§###**##B8F8F8F7B9F7B9F8B8B9§§§§§§§§§vs.陽性對照：**P<0.01；***P<0.001vs.福莫特羅單藥：§P<0.05；§§P<0.01；§§§P<0.001；§§§§P<0.0001vs.布地奈德單藥：#P<0.05；##P<0.01；###P<0.001；####P<0.0001體外實驗顯示，布地奈德福莫特羅聯(lián)合使用較單用更強地抑制炎癥因子和氣道重構(gòu)因子布地奈德/福莫特羅聯(lián)合使用對CXCL8、CXCL10和VEGF的抑制具有協(xié)同作用，更強地抑制這些炎癥因子的釋放。SkevakiCL,etal.ClinExpAllergy2009;39:1700-1710趨化因子10（CXCL10）白介素8（CXCL8）####§§§§B8F70100125F8F7B9F7*********755025#######§##B8F8B9F8B8B9***CXCL8釋放（%）CXCL10釋放（%）750100125*********5025#########***####F8F7B9F7B8F7B8F8B9F8B8B9§§§§§§§§§§§§§§§§VEGF

釋放（%）抗炎在中國慢阻肺治療中的重要意義信必可與單用布地奈德或福莫特羅相比，顯著降低慢阻肺急性加重風(fēng)險與安慰劑組相比，急性加重減少（%）P=0.029P=0.035Szafranski研究1AZSD-039-0670研究2布地奈德/福莫特羅組（n=208）布地奈德組（n=198）福莫特羅組（n=201）SzafranskiW,etal.EurRespirJ2003;21(1):74-81.Clinicalstudyreport.AZSD-039-0670.Aplacebo-controlled12-monthefficacystudyofthefixedcombinationbudesonide/formoterolcomparedtobudesonideandformoterolasmonotherapiesinpatientswithChronicObstructivePulmonaryDisease(COPD).Effectivedate06September,2002.P=0.224P=0.895布地奈德/福莫特羅組（n=254）布地奈德組（n=257）福莫特羅組（n=255）P=0.308P=0.828Szafranski研究：隨機、雙盲、安慰劑對照、平行分組研究，N=8121AZSD-039-0670研究：隨機、雙盲、安慰劑對照、平行分組研究，N=10222抗炎在中國慢阻肺治療中的重要意義長期信必可治療，與氟替卡松/沙美特羅相比，與更少的所有慢阻肺急性加重相關(guān)LarssonK,etal.JInternMed

2013;273(6):584-94.所有急性加重配對（1:1）治療后的事件年發(fā)生率（/患者/年）布地奈德/福莫特羅（n=2734)

氟替卡松/沙美特羅（n=2734）P＜0.000126.6%PATHOS研究，基于人群的、回顧性、觀察性、配對（1:1）隊列研究，納入的慢阻肺人群包括確診為慢阻肺的任何年齡、性別的患者，無預(yù)先定義的排除標(biāo)準(zhǔn)。信必可在中國被批準(zhǔn)的適應(yīng)癥：1.哮喘：本品適用于需要聯(lián)合應(yīng)用吸入皮質(zhì)激素和長效β2-受體激動劑的哮喘病人的常規(guī)治療。

注意：本品（80微克/4.5微克/吸）不適用于嚴(yán)重哮喘患者。

2.慢性阻塞性肺?。璺危?/p>

：針對患有慢阻肺（FEV1≤預(yù)計正常值的50%）和伴有病情反復(fù)發(fā)作惡化的患者進(jìn)行對癥治療。

抗炎在中國慢阻肺治療中的重要意義信必可聯(lián)合噻托溴銨與單用噻托溴銨相比，顯著降低慢阻肺急性加重62%Cox-風(fēng)險比：0.38(95%CI0.25,0.57,P<0.001)信必可+噻托溴銨安慰劑+噻托溴銨

WelteTetal.AmJRespirCritCareMed2009;180:741–750.0.40.20.10.0平均急性加重次數(shù)/患者01530456075900.3隨機分組后天數(shù)次要終點CLIMB研究是一項為期12周的、隨機、雙盲、平行分組、多中心研究，納入660例吸入支氣管擴張劑前FEV1≤50%預(yù)計值、有需要全身使用糖皮質(zhì)激素和/或抗生素的急性加重史的COPD患者，隨機接受信必可320/9μgbid聯(lián)合噻托溴銨18μgqd（n=329）和單用噻托溴銨18μgqd治療（n=331），評估信必可聯(lián)合噻托溴銨治療COPD的有效性和安全性?？寡自谥袊璺沃委熤械闹匾饬x總結(jié)炎癥是慢阻肺發(fā)病機制的核心1，驅(qū)動了慢阻肺的發(fā)生和發(fā)展。近2/3中國門診或住院慢阻肺患者屬于C/D級2，更需要控制炎癥。信必可有效地控制慢阻肺炎癥3,4,5,6，降低急性加重風(fēng)險7,8,9,10，滿足中國慢阻肺優(yōu)化治療的臨床要求。O'DonnellR,etal.Thorax.2006May;61(5):448–454.陳亞紅等,中華結(jié)核和呼吸雜志2010;33(10):750-753.MILLER-LARSSONA,etal.AmJRespirCritCareMed2000;162:1455-61.FengEZ,etal.Experimentalandtherapeuticmedicine6:747-752.OverveldFJV,etal.EuropeanJournalofPharmacology.2003,477:261-267.ZhangXZ,etal.EuropeanJournalofPharmacology.2001,431:365-371.SzafranskiW,etal.EurRespirJ2003;21(1):74-81.Clinicalstudyreport.AZSD-039-0670.Aplacebo-controlled12-monthefficacystudyofthefixedcombinationbudesonide/formoterolcomparedtobudesonideandformoterolasmonotherapiesinpatientswithChronicObstructivePulmonaryDisease(COPD).Effectivedate06September,2002.LarssonK,etal.JInternMed

2013;273(6):584-94.WelteTetal.AmJRespirCritCareMed2009;180:741–750.抗炎在中國慢阻肺治療中的重要意義布地奈德/福莫特羅簡明處方資料Symbicort_V(3)2010-11-22布地奈德/福莫特羅簡明處方資料

[成分]本品為復(fù)方制劑，其組份為布地奈德和富馬酸福莫特羅。

[規(guī)格]（1）80微克/4.5微克/吸，60吸/支

（2）160微克/4.5微克/吸，60吸/支

[適應(yīng)癥]1.哮喘

本品適用于需要聯(lián)合應(yīng)用吸入皮質(zhì)激素和長效β2-受體激動劑的哮喘病人的常規(guī)治療。

注意：本品（80微克/4.5微克/吸）不適用于嚴(yán)重哮喘患者。

2.慢性阻塞性肺?。璺危?/p>

針對患有慢阻肺（FEV1≤預(yù)計正常值的50%）和伴有病情反復(fù)發(fā)作惡化的患者進(jìn)行對癥治療。

[用法用量]1.哮喘

對于本品，有兩種使用方法：

A．維持治療：本品作為常規(guī)維持治療，另配快速起效的支氣管擴張劑作為緩解藥。

B．維持、緩解治療：本品作為日常維持治療，和按需緩解治療。A．維持治療成年人（18歲和18歲以上）：160/4.5微克/吸或80/4.5微克/吸，1-2吸/次，一日2次。有些病人可能需要使用量達(dá)到4吸/次，一日2次。青少年（12-17歲）：160/4.5微克/吸或80/4.5微克/吸，1-2吸/次，一日2次。兒童（6歲和6歲以上）：80/4.5微克/吸，2吸/次，一日2次。

在常規(guī)治療中，當(dāng)一日2次劑量可有效控制癥狀時，應(yīng)逐漸減少劑量至最低有效劑量，甚至一日一次