膀胱透明細(xì)胞腺癌1例報(bào)告及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

膀胱透明細(xì)胞腺癌1例報(bào)告及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

核電站膀胱的透明細(xì)胞癌是膀胱癌的一種罕見(jiàn)變異型，也被稱為中腎癌。臨床上僅見(jiàn)個(gè)別報(bào)道,其形態(tài)學(xué)很難與膀胱腎源性腺瘤鑒別。與一般尿路上皮癌不同,不僅女性患者占絕大多數(shù),而且該腫瘤細(xì)胞還特異性表達(dá)P504s和Pax-2。筆者對(duì)1例原發(fā)性膀胱透明細(xì)胞腺癌的臨床表現(xiàn)、組織學(xué)形態(tài)、免疫學(xué)表型進(jìn)行分析,并結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí),探討其診斷及鑒別診斷。1對(duì)象和方法1.1腎源性腫瘤伴畸變患者女性,74歲。自覺(jué)尿頻、尿急、排尿不暢,臨床以“泌尿系感染”行抗炎治療,療效欠佳。2010年3月上述癥狀逐漸加重并出現(xiàn)肉眼血尿。B超顯示右側(cè)腎盂結(jié)石及右側(cè)尿道內(nèi)口入膀胱處低回聲團(tuán)塊。纖維內(nèi)鏡檢查示膀胱三角區(qū)偏右見(jiàn)一扁平息肉樣腫物,大小3.0cm×2.0cm,腫物表面黏膜粗糙,局部充血腫脹,遂手術(shù)切除病變。病理診斷為(膀胱)腎源性腺瘤。隨后患者出現(xiàn)間斷性血尿,未引起足夠重視。復(fù)查B超見(jiàn)膀胱腫物較前增大,于2010年12月27日再次行膀胱鏡下腫塊活檢術(shù)。術(shù)后病理檢查,結(jié)合前次組織學(xué)形態(tài)及免疫組織化學(xué)標(biāo)記,考慮腎源性腺瘤伴癌變(癌變成分以透明細(xì)胞癌可能性大)。建議專家會(huì)診。會(huì)診報(bào)告為(膀胱)透明細(xì)胞腺癌。1.2方法1.2.1eid細(xì)胞pa的表達(dá)單克隆抗體(克隆號(hào))包括α-甲?；o酶A消旋酶(alpha-methylacyl-CoAracemase,AMACR/P504s)(13H4)、高分子質(zhì)量角蛋白(highmolecularweighcytokeratin,34βE12)、細(xì)胞角蛋白7(cytokeratin7,CK7)(OV-TL12/30+72.2)、CK20(Ks20.8)、廣譜細(xì)胞角蛋白[cytokeratin(pan),Ckpan](AE1/AE3)、波形蛋白(vimentin,V9)、p53蛋白(p53protein,p53)(D07)、p63(4A4)、分化抗原決定簇31(clusterofdifferentiation31,CD31)(JC/70A)、CD34(QBEnd/10)、鈣結(jié)合蛋白(calretinin,CR)(SP13)、絨毛蛋白(villin,CWWB1)、癌胚抗原M2A(oncofetalantigenM2A)(D2-40)、核增殖抗原Ki-67(nuclearproliferativeactivityantigenKi-67,SP6);多克隆抗體包括配對(duì)盒核轉(zhuǎn)錄因子2(trabscriptionfactorofthepairedboxfamily,Pax-2)(SP34)及EnVision檢測(cè)試劑盒、DAB顯色試劑盒均為美國(guó)Dako公司產(chǎn)品。1.2.2枸杞酸抗原的基因型檢測(cè)腫瘤標(biāo)本經(jīng)4%中性甲醛液固定,常規(guī)脫水,石蠟包埋,4μm切片,HE染色,光鏡觀察。免疫組織化學(xué)染色按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行,采用EnVision兩步法并經(jīng)pH9.0之EDTA修復(fù)液高溫高壓熱修復(fù)。常規(guī)脫蠟、水化后,枸櫞酸抗原修復(fù)緩沖液(0.01mmol/L,pH6.0)高溫高壓修復(fù)5min,滴加一抗后4℃冰箱過(guò)夜,次日常溫下復(fù)溫30min后,滴加二抗,孵育30min,經(jīng)PBS洗滌后DAB顯色、蘇木精復(fù)染、封片。PBS代替一抗作陰性對(duì)照片。陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)占總細(xì)胞數(shù)的比例>10%時(shí)即判為陽(yáng)性。Pax-2,p53及p63胞核著色為陽(yáng)性,而其余抗體胞膜或胞質(zhì)著色為陽(yáng)性。2結(jié)果2.1病理特征2.1.1眼客觀灰紅、灰白色破碎組織數(shù)塊,總體積約0.8cm×0.7cm×0.4cm,表面呈息肉狀,質(zhì)軟、脆,部分呈半透明狀。2.1.2病理組織學(xué)檢測(cè)癌組織大部分呈腺樣、腺管狀或囊管狀排列(圖1),部分實(shí)性片狀,少部分呈乳頭狀生長(zhǎng)(圖2),有的區(qū)域以上結(jié)構(gòu)混合存在。瘤細(xì)胞呈多角形或立方狀,胞質(zhì)嗜酸性或稀薄透明、空亮(富含糖原)(圖3)。細(xì)胞核濃染,異型性顯著,核周可見(jiàn)空暈(圖3),核仁明顯,分裂象活躍,核分裂象>10個(gè)/HFP(圖4)。有的區(qū)域腺上皮重疊擁擠,圍繞腺管呈倒伏狀生長(zhǎng)或單個(gè)突向腔內(nèi),形成鞋釘樣細(xì)胞(hobnailcell);胞核大而深染,胞質(zhì)少,略呈嗜酸性。部分區(qū)域類似乳腺的管狀腺瘤樣結(jié)構(gòu),其小管分化良好,但黏膜固有層和肌層可見(jiàn)上述結(jié)構(gòu)浸潤(rùn)(圖5)。無(wú)單個(gè)或單列的癌細(xì)胞浸潤(rùn)。罕見(jiàn)腫瘤性凝固性壞死。間質(zhì)血管豐富,水腫顯著,可見(jiàn)較多的中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。癌旁可見(jiàn)囊性/腺性膀胱炎的背景病變:表面黏膜充血水腫,急、慢性炎細(xì)胞浸潤(rùn),部分移行上皮腺性化生,分泌黏液,部分區(qū)域囊性擴(kuò)張,囊腔內(nèi)襯一層扁平細(xì)胞,個(gè)別囊腔被覆柱狀上皮,腔內(nèi)可見(jiàn)粉染樣物;有的區(qū)域上皮增生形成VonBrunn巢(圖6)。2.2求解化質(zhì)體化表達(dá)癌細(xì)胞P504s(圖7),Pax-2(圖8),CK及vimentin,CK20表達(dá)均呈陽(yáng)性:而34βE12,CK7,villin,p63,CR,CD34,CD31及D2-40均呈陰性,Ki-67約30%陽(yáng)性。2.3術(shù)后護(hù)理患者行第1次手術(shù)9個(gè)月后腫瘤復(fù)發(fā)。再次行腫塊切除術(shù),并給予膀胱灌注化療3個(gè)月余,目前患者一般情況良好。3性能與病理組織學(xué)檢測(cè)膀胱原發(fā)性CCA非常罕見(jiàn)。自1968年Dow等首次報(bào)道的第1例以來(lái),國(guó)內(nèi)、外報(bào)道不足百例。人們對(duì)于該腫瘤的組織發(fā)生曾存在爭(zhēng)論。一般認(rèn)為,膀胱透明細(xì)胞腺癌組織來(lái)源有3種:1)尿路上皮(移形上皮)的腺性化生并惡變:多位于膀胱三角區(qū),此處與泄殖腔發(fā)育有關(guān)。膀胱黏膜在長(zhǎng)期的慢性炎癥或其它致病因子的刺激下,移行上皮增生并逐漸向黏膜下呈花蕾狀、出芽狀生長(zhǎng),迷離或間質(zhì)化,被周圍纖維組織包繞分隔形成巢狀結(jié)構(gòu),即VonBrunn巢,巢狀上皮化生被立方腺上皮取代,分泌旺盛,發(fā)展為囊性膀胱炎,隨后立方腺上皮化生成柱狀細(xì)胞,轉(zhuǎn)變成腺性膀胱炎。如果附加致癌因子如人類乳頭瘤病毒(humanpapillomavirus,HPV)感染,Brunn巢可發(fā)生上皮內(nèi)瘤變,直至癌變。另外膀胱壁內(nèi)的胚胎腺殘余,如副中腎管、中腎管上皮也可發(fā)生癌變。很早人們就注意到腺性膀胱炎與膀胱腺癌有關(guān),如1958年Shaw等報(bào)道1例腺性膀胱炎發(fā)展為黏液腺癌,成為膀胱腺癌腫瘤發(fā)生學(xué)“炎-癌鏈”的最早范例。HPV感染常形成乳頭狀結(jié)構(gòu)和核周空暈現(xiàn)象。從本例觀察到的形態(tài)學(xué)來(lái)看,推測(cè)本例可能是在腺(囊)性膀胱炎的基礎(chǔ)上并發(fā)HPV感染后惡變而來(lái)。2)臍尿管殘余上皮癌變:腫瘤源于臍尿管索,多位于膀胱頂部或前壁。3)膀胱癌干細(xì)胞向透明細(xì)胞分化。最新的研究推測(cè)膀胱CCA來(lái)自于具有異質(zhì)性的膀胱癌干細(xì)胞向透明細(xì)胞腺癌方向分化。膀胱CCA發(fā)病年齡在22～83(平均57)歲。作者分析了所有搜集的病例,發(fā)現(xiàn)男性發(fā)病年齡明顯比女性早,男女比例為1∶2.5,與傳統(tǒng)的膀胱癌不同。本組報(bào)道的膀胱CCA為74歲女性患者,同文獻(xiàn)報(bào)道。P504s即α-甲酰基輔酶A消旋酶,參與脂肪酸和及其衍生物的β氧化過(guò)程,目前認(rèn)為可能與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切。眾所周知,P504s在前列腺癌和乳頭狀腎細(xì)胞癌組織中高表達(dá),在排除了前列腺癌累及膀胱或乳頭狀腎細(xì)胞癌轉(zhuǎn)移至膀胱的情況后,膀胱CCA中P504s呈陽(yáng)性在其病理診斷中是很有幫助的。Pax-2基因是一種配對(duì)盒家族轉(zhuǎn)錄因子,不僅在泌尿系統(tǒng)的發(fā)生及發(fā)育中扮演極為重要的角色,而且與泌尿道惡性腫瘤的發(fā)生也密切相關(guān)。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)Pax-2及其同源異構(gòu)體Pax-8是膀胱透明細(xì)胞腺癌和腎源性腺瘤的特異性診斷標(biāo)志物,在其他類型的膀胱泌尿上皮癌及前列腺癌中并不表達(dá)。鑒別診斷:1)膀胱腎源性腺瘤。多發(fā)生于30歲以下,男性多見(jiàn)。腫瘤小而淺表,組織學(xué)可形成特征性的小管狀結(jié)構(gòu),腺體稀疏、規(guī)則,其立方或鞋釘樣細(xì)胞較多而透明細(xì)胞數(shù)量少,胞質(zhì)淡染或嗜伊紅,腺管基膜完整。細(xì)胞異型性小,核分裂象罕見(jiàn)。Ki-67陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)低(<5%),且p53陰性;而膀胱透明細(xì)胞腺癌雖見(jiàn)分化良好的腺管,但可見(jiàn)間質(zhì)浸潤(rùn)。細(xì)胞核大深染,核仁顯著,核分裂象多見(jiàn)。Ki-67陽(yáng)性率高達(dá)10%～80%,p53陽(yáng)性。2)腎轉(zhuǎn)移性透明細(xì)胞癌。影像學(xué)檢查可見(jiàn)腎占位。組織學(xué)顯示:腫瘤細(xì)胞密集,腺樣結(jié)構(gòu)少見(jiàn),腫瘤性透明細(xì)胞數(shù)量多,其胞質(zhì)更空淡、寬廣,核圓小,核分裂象罕見(jiàn),一般無(wú)鞋釘樣細(xì)胞,幾乎不分泌黏液。而膀胱CCA的透明細(xì)胞僅占50%,腺瘤樣結(jié)構(gòu)很突出,圓形細(xì)胞少而多見(jiàn)立方或多邊形細(xì)胞,可見(jiàn)特征性的鞋釘樣細(xì)胞,核多為不規(guī)則形或卵圓形。免疫組織化學(xué)標(biāo)記CD10陽(yáng)性可提示腎透明細(xì)胞癌。3)普通尿路上皮癌。有時(shí)候普通尿路上皮癌尤其高級(jí)別和內(nèi)翻性生長(zhǎng)者難以與膀胱CCA鑒別,但膀胱CCAP504s,Pax-2和p63表達(dá)陰性,而普通尿路上皮癌則正相反。4)女性生殖器官浸潤(rùn)性透明細(xì)胞癌。可有原發(fā)性病灶及盆腔淋巴結(jié)腫大,如果是侵襲而來(lái),膀胱被覆上皮一般無(wú)異常,而膀胱CCA多有腺性膀胱炎或/和VonBrunn巢等背景病變。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為,約80%的膀胱腎源性腺瘤與泌尿生殖系統(tǒng)的手術(shù)、創(chuàng)傷或結(jié)石等病史有關(guān),是一種反應(yīng)性或化生性病變,而非腫瘤性病變。作者發(fā)現(xiàn)它和膀胱CCA不僅具有大致相似的形態(tài)學(xué)改變,而且有著基