容量和壓力超負荷與致室性心律失常作用

容量和壓力超負荷與致室性心律失常作用MichaelJ.Reiter心室擴張或牽拉經(jīng)常被描述為臨床室性心律失常的病因，而沒有更多地解釋兩者關系的本質。機械-電反饋（MEF）是這些作用的可能機制并且可能參與了人類室性心律失常。本文主要探討容量和壓力超負荷在促發(fā)室性心律失常中的可能作用，詳細描述這個假說并且試圖回答三個基本問題：在動物中機械-電反饋作用是如何促進室性心律失常的？在人類中存在同樣的現(xiàn)象嗎？在人類中這些作用具有致心律失常性嗎？機械-電反饋一詞涵蓋內容廣泛而包括了不同的現(xiàn)象。這些變化不僅表現(xiàn)在作用上，也在機械上，時間上以及其生理含義上。這些差別在這里不需要詳盡討論，只是要重申它們主要是機械敏感的離子通道活動的表現(xiàn)。引發(fā)機械-電反饋的首要機械刺激仍不清楚。是壓力還是容量超負荷是電生理變化的首要決定因素尚難以判斷。兩者可能都很重要，但具有不同作用。本文不是試圖區(qū)分這個差別，而考慮壓力和容量超負荷的相關性。試驗中觀察到什么機械-電反饋作用？有關牽張對于分離的細胞和組織的電生理特性的作用的描述可以追溯到60多年前。早在1943年，Bozler根據(jù)對海龜心室的觀察提出在收縮與電活動之間的代謝性相互作用。10年后，Dudel和Trautwein描述了牽張誘發(fā)除極。在1960年，Stauch注意到當蛙心室收縮從等張性轉變到等長性時QT間期縮短。爾后在離體蛙心室和離體肌肉中的研究表明牽張可以影響靜息電位和動作電位的時程（APD）并且能夠誘發(fā)室性期前收縮，但這些結果被認為與細胞損傷有關而非生理性關聯(lián)。牽張可能起到病理性作用的觀念是相對近期的事，它是主要以對離體心臟和完整動物模型的心室擴張的研究為基礎。這些觀察表明迅速短暫的擴張的作用與持續(xù)性擴張的作用性質不同。原位交叉循環(huán)或離體的犬心臟，和離體的兔心臟的研究顯示瞬時心室擴張可誘發(fā)舒張期除極。在培養(yǎng)的單層新生鼠心室肌細胞中用噴射的液體產(chǎn)生的機械刺激可以誘發(fā)相似的除極（用電壓敏感的染料通過光學記錄檢測）。牽張誘發(fā)的除極的大小取決于容量脈沖的量，同樣也取決于其快速和時機。激發(fā)的除極可能具有足夠的振幅而觸發(fā)異位搏動（圖1）非持續(xù)性心律失?；颍ㄉ僖姡┏掷m(xù)性心律失常和心室顫動（VF）。圖1在離體犬心臟中牽張誘發(fā)的除極（SID）顯示是心電圖（ECG）、單相動作電位記錄（MAP）和左室容量脈沖追蹤（左室容量）。S8表明在連續(xù)8個起搏序列中最后一個起搏刺激。在連續(xù)起搏序列之后，左室容量通過計算機化的服伺泵暫時性增加。左圖，左室容量暫時性增加10ml，在MAP記錄上可見牽張誘發(fā)的除極（SID）但未觸發(fā)心律失常。在1.5秒后有心室逸搏在中圖和右圖可見更大容量的脈沖，產(chǎn)生的除極振幅足夠大而觸發(fā)數(shù)個異位搏動。（復制于StacyGP,TaylorLK,HansenDE:Stretch-induceddepolarizationsasatriggerofarrhythmiasinisolatedcanineleftventricles.AmJPhysiol263:H613,1992）牽張誘發(fā)的除極可能由非選擇性牽張激活的陽離子通道（SACCAT）開放所介導，在靜息電位時被激活時可能攜帶內向除極電流。除極和牽張誘發(fā)的室性異位搏動可能被釓有效抑制。已經(jīng)顯示對于心房內的SACCAT有類似作用，盡管在心房內大多數(shù)牽激活的通道看起來是K+選擇性的。心房擴張能夠誘發(fā)心房顫動，而這種擴張-誘發(fā)的心房顫動可被從狼蛛毒液中分離的無毒肽所阻止。哺乳動物心室的逐漸持續(xù)性心室擴張的作用看起來有本質的不同。在1985年，Lerman和其同事闡明在交叉循環(huán)分離的犬心臟中，心室擴張與心肌不應期縮短有關。大約在同時，離體的兔心臟的試驗證實繼發(fā)于心室擴張動作電位時程和心外膜不應期降低。在這些試驗中，充滿液體的球囊被錨定在Langendorff灌注的離體心臟的左室（LV）（典型的）或右室內。起初球囊的容量被調整到正常舒張末期壓力（EDP）為0mmHg。在數(shù)秒內人工分級增加或減少球囊的容量。這些試驗顯示在離體心臟中機械電反饋的幾個重要特點：1.不應期的降低發(fā)生迅速（在球囊擴張的數(shù)秒內出現(xiàn)）并且（在急性試驗中的強制時間內）完全是可逆的。2.不應期的改變基本上與心室容量和壓力成線性關系。球囊容量的改變與左室舒張末期壓力（LVEDP）增加相關，LVEDP從0到-30mmHg，不應期相應下降5%到25%。3.心外膜不應期的改變與用心外膜單相動作電位（MAP）導管測量的動作電位時程相關。4.不應期縮短有區(qū)域性差別：當球囊錨定在左室內并擴張，右室內的不應期沒有改變。在左室心外膜上的不應期的變化也是各不相同的。當在離體兔心臟中左室擴張時使用多個MAP電極評估動作電位時程，絕大多數(shù)部位（盡管不是全部）顯示動作電位時程縮短。在恒定起搏的過程中動作電位時程的離散度大約增加27到40ms。超聲心動圖的心室容量與區(qū)域性不應期的關系提示有效不應期的降低與舒張期心壁張力的增加相關性最好。5.在急性試驗的時間框架內擴張對不應期的作用并未表現(xiàn)出適應性調節(jié)；也就是說不應期的變化保持不變，并不隨擴張的時限的變化而變化。后來在許多其它模型和物種中的觀察已經(jīng)基本的證實這些觀察。心肌壁張力增加導致動作電位時程和心室不應期一致降低。盡管動作電位時程的變化迅速與離子通道的作用一致，究竟涉及了哪種或哪幾種特定的通道尚不清楚。Zabel及其同事闡明SACCAT可能說明了動作電位時程的縮短，但有幾個觀察表明這個不可能是其主要的離子機制。首先，釓（Gd3+）在其可以阻滯SACCAT的濃度并不能防止動作電位時程的變化。其次，不應期和動作電位時程的降低依賴于心動周期：在較短的周長不應期下降得更明顯。單獨SACCAT的激活不能解釋這種周長依賴模式。牽張誘發(fā)動作電位時程縮短的觀察與以下內容有關，或被其促進，內部Ca2+增加可能意味著涉及Ca2+敏感通道，Ca2+依賴的K+通道，Na+-Ca2+交換，或牽張-調節(jié)電壓依賴性通道。牽張對于L型Ca2+通道和延遲整流鉀電流中的緩慢成分IKs的影響（兩者都可以解釋周長依賴性作用）增加了對于觀察變化的潛在驅動者的數(shù)目。試驗結果旨在闡明牽張對心肌傳導速度的影響是不一致的。當乳頭肌受到輕度牽張，傳導速度不變。當牽張程度更大時可觀察到傳導減慢。在薄心外膜內的完整的離體心臟中，沒有傳導速度的變化。然而，Sung及其同事采用光學標測離體灌注的兔心臟，發(fā)現(xiàn)LVEDP增加（到～30mmHg）明顯降低傳導速度大約16%。在這些試驗中，心室負荷增加動作電位時程（在復極80%時測量）。對這些有分歧的發(fā)現(xiàn)的解釋不是直接明顯的，但它可能與機械停搏和使用電動機械解離劑有關。動物模型提示在異?；蚵詳U張的心肌中或者交感張力高的情況下，急性擴張的作用可能更大。在狗中左室大小的增加使梗死心肌比正常心肌的心室的不應期下降更明顯。在豬模型中缺血使擴張引起的動作電位時程縮短更顯著。在離體狗心臟中，牽張誘發(fā)室性異位搏動的可能性依賴于初始容量（當初始的容量越大越可能出現(xiàn)異位搏動）。在狗中當存在起搏誘發(fā)的心肌病時更容易激發(fā)牽張誘發(fā)的室性心律失常。交感刺激加強了擴張在原位豬心臟中的作用：在注射多巴胺之前主動脈閉塞使動作電位時程僅下降2%，而注射過程中下降5%。在動物模型中心室擴張的致心律失常作用在離體的兔心臟中，通過在連續(xù)心室心外膜起搏過程中引入的期外刺激測定心室ERP。當心室擴張時，在測量ERP的過程中經(jīng)常誘發(fā)室性心律失常（當球囊容量是1.0mL或更大時占奪獲的期外刺激的35%左右，而當球囊容量是0.5mL或更小時低于3%左右）（圖2）。圖2在高容量下連續(xù)起搏測定有效不應期的過程中誘發(fā)的室性心律失常記錄圖中顯示的是連續(xù)20次起搏序列（S1）中的最后4個刺激，后面跟隨著一個期外刺激（S2）這個期外刺激奪獲了心肌，并誘發(fā)一陣持續(xù)性快速室性心律失常。（復制于ReitermJ,SynhorstDP,MannDE:Electrophysiologiceffectsofacuteventriculardilatationintheisolatedrabbitheart.CircRes62:554,1988）在心室擴張過程中期外刺激的可誘發(fā)性和自發(fā)性心律失常的缺乏提示可能是折返機制。Moe的假說主張顫動需要循環(huán)子波的最小數(shù)目，因此顫動的可誘發(fā)性反而與功能性折返途徑的最小尺寸有關（心肌波長=ERP×傳導速度）。傳導緩慢，不應期縮短，以及復極的各向異性增加等情況可促進折返的發(fā)生。離體兔心臟的可誘發(fā)性受到左室擴張（可降低心室不應期）、低鉀血癥（可減慢室內傳導速度）或兩者兼有的影響與心肌波長有關。擴張與低鉀血癥結合起來有利于室顫的發(fā)生。這與在犬模型中觀察到的房顫的誘發(fā)主要取決于心房的波長和標測的循環(huán)子波的數(shù)目相類似。在一個離體心臟沿著心外膜組織環(huán)的折返性室性心動過速模型中，擴張通過降低心肌的不應期增加了測量的可激動間期（包括空間和時間）。這種可激動間期的增加看似解釋了心律失常的加速以及當心室擴張時III類抗心律失常藥物有效性減小。心肌牽張降低了室顫的閾值，一種室顫傾向的測量方法（通過用一系列振幅逐漸增加的脈沖刺激心肌來測定）。已經(jīng)在離體的兔和鼠心臟中觀察到這種效應。在離體兔心臟、活體內犬心肌病模型，或麻醉的豬中擴張增加了除顫閾值（DFT）（圖3）。擴張降低了室顫間期中值，增加室顫周期長度的變異（與增加不應期的各向異性相一致），并增加了室顫的復雜性。圖3心室擴張對于離體Langendorff灌注的兔心臟的心外膜有效不應期（ERP）、室顫閾值（VFT）和除顫閾值（DEF）的作用橫坐標顯示的是左室球囊增加的容量（SV=開始時容量，此時EDP=0mmHg）。顯示的是擴張的左室有效不應期（LVERP）和不擴張的右室有效不應期（RVERP）。隨著左室容量增加（相應EDP增加0至35mmHg）LVERP從118±4ms下降到91±6ms。RVERP不變（118±4ms到112±6ms）。此外，還顯示了VFT和其回歸線。最初的VFT是6.4mA，擴張時下降到4.4mA。條圖顯示除顫閾值從89±5伏特到119±12伏特。注：這些數(shù)據(jù)不是來自同一試驗。在人類中存在類似的機械電反饋現(xiàn)象嗎？有效的自我平衡機制和測量的復雜性使得在人類中測定機械電反饋更加困難。然而，許多觀察提示在人類中存在機械電反饋與試驗中觀察到的現(xiàn)象有很多相似點。在兒童中進行球囊瓣膜成形術的過程中，Martin和Stanger觀察到校正的QT間期（QTc）在擴張后輕度延長。在瓣膜成形術后QTc延長持續(xù)16到24小時，而在隨后的1到15月后消失。在4例患者中連續(xù)心電圖記錄顯示瓣膜成形術后QT間期延長。QT延長看起來在～14小時達到高峰，到36小時后降低（但仍長于擴張前）。在1988年，Levine及其同事[38]研究了先天性肺動脈瓣狹窄患者球囊成形術的作用。在研究的32例患者中，成功的瓣膜成形術后QTc從409ms增加到441ms（8%）。單相動作電位時程（MAPD）在右室流出道被球囊膨脹阻塞過程中下降（6%左右）而成功擴張后增加（6%左右）。因此，從阻塞到成功擴張的總改變大約23ms，或者說11%。在球囊膨脹過程中觀察到期外收縮和舒張期除極。Taggart及其同事評價了在冠脈搭橋術中心室張力增加的電生理作用。在搭橋過程中，一過性夾閉主動脈使MAPD從325±31ms縮短到311±29ms，中斷旁路左室心外膜MAPD從288±29ms縮短到261±29ms（4%左右）。在非麻醉個體中，Nanthakumar及其同事采用植入的刺激T波感知起搏器研究直立傾斜。當右室容量減少時，觀察右室復極小幅度延長。盡管這些變化的幅度小（可能與測量的方法和容量操作有關），在給予自主神經(jīng)阻滯劑（阿托品0.03mg/kg靜注，普萘洛爾0.15mg/kg）后這些作用持續(xù)存在。使用血管擴張劑進行藥物減輕負荷看起來也與機械-電反饋一致的改變有關。在8例冠狀動脈病變左室功能不全和可誘發(fā)性室速患者中，卡托普利（48小時治療）增加了ERP（從231ms到249ms）和QTc間期。Ellenbogen及其同事研究了在移植（去神經(jīng)）心臟中下身負壓的作用。在這個研究中，適度改變與機械-電反饋一致，在起搏周長為400ms，負壓為30mmHg時ERP（基線值226±12ms）增加4%（234±21ms）。并不是所有的研究都顯示一致的作用。Kadish及其同事比較了以房室間期160ms進行房室（AV）順序起搏和房室同時起搏（AV間期=0ms）。在房室間期為160ms的房室順序過程中，左室容量（用超聲心動圖測量）更大，但與同時起搏相比右室ERP增加。這個差別在使用自主神經(jīng)阻滯劑時仍持續(xù)存在。然而，房室同時起搏與復雜的壓力-收縮關系（特別是右室心尖部起搏）有關，右室ERP與左室容量的相互關聯(lián)使得這個研究難以評估。在人類中機械-電反饋影響致心律失常作用嗎？由于在人類中機械電反饋的復雜性，關于機械電反饋是否可能引起心律失常這一疑問至今仍無答案并不足為奇。是否有臨床依據(jù)表明心室容量或壓力與室性心律失常的出現(xiàn)有關？或者說機械電反饋是一個沒有生理學意義的假象？這些問題需要考慮幾個潛在的重要并易混淆的問題。在人類中其作用幅度是否足以導致心律失常？一過性機械刺激，盡管可能引起孤立的異位搏動，但很可能引起持續(xù)性心律失常。心臟震蕩，機械沖擊看起來促使了室性心動過速，是一個重要例外情況。在實驗中，機械電反饋可能使不應期下降5%到25%（5到30ms）。在人類中的特定情況下可以見到定量的類似改變。已經(jīng)有效提出機械電反饋對動作電位時程的作用太小不足以引起室性心律失常。對這一觀念的支持出于以下研究，在動物模型中室性心律失?？赡鼙徽T發(fā)之前（單個期外刺激）需要離散度增加接近100ms。然而，Gough及其同事發(fā)現(xiàn)在相似的模型中，一個阻滯作用可能在兩點間的不應期產(chǎn)生相當小的差別（如40ms），并且他們指出重要的是不應期的分布而不是不均一性的絕對程度。此外，在附加的期外刺激或自發(fā)性異位搏動時不均一性增加；因此，量化“允許”室性心律失常所需要的電生理不均一性在這些情況下可以是不相關的。機械電反饋的作用在慢性擴張、心力衰竭及肥厚的情形下有關嗎？由于機械電反饋，充血性心力衰竭（CHF）和心肌肥厚最初看似與料想的根本不同（恰好相反）。心室肥厚和充血性心力衰竭與動作電位時程延長有關，主要因為各種鉀電流下調。動作電位時程延長可能有致心律失常作用（因為尖端扭轉性室速、后除極）并可能有助于復極的異質性增加（有益于折返）。把這些作用認為是獨特的而且互不相關是否合適？在慢性擴張的背景中急性擴張可能擴大復極的區(qū)域性差別看似很合理?？梢韵胂箅S充血性心力衰竭出現(xiàn)的不應期增加部分是對急性擴張最初導致動作電位時程縮短的代償反應。在充血性心力衰竭中觀察到的異常離子通道表達位于異常機械激活的區(qū)域可能是機械電反饋的表現(xiàn)。認為這兩個明顯分歧的現(xiàn)象是獨立的互不相關的可能是過度簡單化了。臨床觀察回顧與機械電反饋一致嗎或者說他們暗示著原因嗎？有很多情形下機械電反饋可能解釋臨床現(xiàn)象。充血性心力衰竭患者有較高的室性心律失常和猝死發(fā)生率，傾向于藥物誘發(fā)促進心律失常，以及抗心律失常藥物有效性下降，所有這一切與機械電反饋的實驗研究相一致。左室功能是臨床預后的最重要預測因子。左室射血分數(shù)是最常檢測的參數(shù)，但左室大小盡管評估的少一些（測量也更困難些）可能是一個更好的預測因子。在GrupppoItalianoperloStudiodellaSopravvivenzanell’InfartoMiocardico(GISSI)-3研究中，左室容量是一個比左室射血分數(shù)更好的關于預后或冠狀動脈疾病程度的預測因子。在特發(fā)性擴張型心肌病和充血性心力衰竭患者中，左室舒張末直徑是存活率的唯一的可變預測指標。在心功能為III至IV級的充血性心力衰竭患者中，它也能預測猝死，獨立于射血分數(shù)和病因。在人類中，除顫閾值看似隨著心室的擴張而增長，又一次與機械電反饋的實驗研究一致。在一些研究中，血流動力學失代償與嚴重室性心律失常和最初可耐受的心律失常退化的風險增加有關。Pires及其同事觀察了25例經(jīng)歷院外猝死的植入除顫器的患者的終末事件。16例死于快速心律失常。其中10例可辨認為意外，10例中的8例在死亡前充血性心力衰竭惡化。機械電反饋可能有助于心律失常惡化風險（圖4）。在這個人群中，首次電擊除顫的有效性下降，提示充血性心力衰竭影響除顫閾值。圖4機械電反饋（MEF）在心律失常惡化中的可能作用的假設關系說明室性心動過速（VT）的發(fā)生導致心肌不應期和波長縮短，是由于動作電位時程的頻率依賴性縮短所致。如果室速也導致心室壁張力增加引起機械電反饋，則使心肌的不應期進一步下降（由于基礎的心動過速而加?。Ｓ捎谶@些多個機制造成心肌波長縮短，可能導致心律失常加速使室速退化為心室顫動（VF）。藥物擴張血管的作用與機械電反饋一致。血管擴張劑降低死亡率和猝死的程度與其逆轉或防止心室擴張一致。在一些研究中，這些藥物延長不應期并減少室性心律失常。β阻滯劑治療降低總死亡率和猝死的效果最初看似與機械電反饋不一致，但是不然。β阻滯降低了心壁張力（通過降低收縮性）慢性增加左室射血分數(shù)，降低左室舒張末容量。然而，難以區(qū)別原因和效果，這些關系可能是僅依照情況而定的。評估容量或壓力操作效果的研究的結果是什么？導管（機械性）誘發(fā)室性期前收縮，不常出現(xiàn)的心臟震蕩以及在心肺復蘇過程中胸骨-胸部按壓有時可能引起室顫復發(fā)等提示在人類中快速機械變形的作用可能與在動物中觀察到的類似。持續(xù)牽張的影響尚不清楚。在動物和人類中都有一些研究表明在血壓與室性心律失常之間存在關聯(lián)。高血壓（壓力超負荷）可能在特定情狀下有致心律失常作用。Sideris研究了24例患者；半數(shù)被給予硝普鈉（NP）以降低血壓，半數(shù)接受阿拉明升高血壓。當血壓降低時，室性異位活動減少。這些試驗的相互關聯(lián)可以觀察到心室解除負擔可以抑制室性心律失常。心室輔助設備已被報道能不停頓的控制心輸出量，此外還可以控制不應期和室性心律失常。大多數(shù)趣聞，病例報道僅僅反映對室速的耐受性更好了。然而，一些研究提示機械性解除負荷可能抑制室性心律失常[52]。至少三個小型研究探討了在電生理評估過程中進行容量操作的作用，在容量負荷加載和解除負荷的過程中沒有觀察到室速的可誘發(fā)性發(fā)生變化在。Carlson及其同事研究了12例左室射血分數(shù)低于40%并有持續(xù)性室速病史的冠心病患者。在基礎水平和輸注硝普鈉的過程中進行電生理評估包括室速誘發(fā)。在輸注過程中，左室容量減小，