ICH及CDE穩(wěn)定性指導(dǎo)原則

ICH及CDE化學(xué)穩(wěn)定性指導(dǎo)原則劉瑞錦2016年11月9日ICHGuidelines說明ICH的論題主要分為四類，因此ICH根據(jù)論題的類別不同而進行相應(yīng)的編碼分類：1.“Q”類論題：Q代表QUALITY，指那些與化工和醫(yī)藥，質(zhì)量保證方面的相關(guān)的論題。2.“S”類論題：S代表SAFETY，指那些與實驗室和動物實驗，臨床前研究方面的相關(guān)的論題。3.“E”類論題：E代表EFFICACY，指那些與人類臨床研究相關(guān)的課題。4.“M”類論題：M代表MULTIDISCIPLINARY,指那些不可單獨劃入以上三個分類的交叉涉及的論題。同時M又細分為5個小類

M1:常用醫(yī)學(xué)名詞（MedDRA）

M2:藥政信息傳遞之電子標準

M3:與臨床試驗相關(guān)的臨床前研究時間的安排

M4:常規(guī)技術(shù)文件(CTD)

M5:藥物詞典的數(shù)據(jù)要素和標準Q1A-Q1FStability穩(wěn)定性

Q1A(R2)StabilityTestingofNewDrugSubstancesandProducts

新原料藥和制劑的穩(wěn)定性試驗Q1BStabilityTesting:PhotostabilityTestingofNewDrugSubstancesandProducts

新原料藥和制劑的光穩(wěn)定性試驗Q1CStabilityTestingforNewDosageForms新劑型的穩(wěn)定性試驗Q1DBracketingandMatrixingDesignsforStabilityTestingofNewDrugSubstancesandProducts

原料藥和制劑穩(wěn)定性試驗的交叉和矩陣設(shè)計Q1EEvaluationofStabilityData穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的評估Q1FStabilityDataPackageforRegistrationApplicationsinClimaticZonesIIIandIV

在氣候帶III和IV，藥物注冊申請所提供的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)

Q1A（R2）

新原料藥和制劑的穩(wěn)定性指導(dǎo)原則穩(wěn)定試驗?zāi)康模禾峁┰纤幓蛑苿┰诟鞣N環(huán)境因素（溫度、濕度和光）影響下，其質(zhì)量隨時間變化的情況，由此建立所推薦的儲藏條件和有效期

原料藥強降解試驗強降解試驗：僅需對一批樣品進行破壞，主要確定可能的降解產(chǎn)物，并驗證分析方法。試驗內(nèi)容取決于原料藥的性質(zhì)及其包含的制劑類型：（1）溫度（高于加速試驗溫度10℃，如50℃、60℃等）（2）濕度（如RH75%或更大）（3）氧化（4）光解（5）對原料藥在溶液或混懸液狀態(tài)時，在一較寬pH值范圍內(nèi)對水解的敏感程度進行試驗。

（1）批的選擇批次：至少三批；規(guī)模：大生產(chǎn)規(guī)模，合成路線和生產(chǎn)工藝必須和上市產(chǎn)品完全一致（2）包裝容器：模擬上市包裝。（3）檢驗項目及標準項目：在貯藏過程中容易發(fā)生變化，可能影響到安全性、有效性分析方法：必須經(jīng)過認證認可標準（限度）：限度制訂需有充分依據(jù)原料藥穩(wěn)定性試驗(4)試驗頻率長期試驗：第一年每3個月一次，第二年每6個月一次，以后每年一次，一直做到再試驗期。加速試驗：檢測時間為0、3、6月（如發(fā)生顯著變化，進行中間試驗）(5)試驗放置條件名稱放置條件申報時要求最短時間長期試驗25℃±2℃/RH60%±10%或30℃±2℃/RH65%±5%12個月中間試驗30℃±2℃/RH65%±5%6個月加速試驗40℃±2℃/RH75%±5%6個月長期試驗5℃±2℃12個月加速試驗25℃±2℃/RH60%±5%6個月長期試驗-20℃±5℃12個月一般試驗預(yù)期冷藏預(yù)期冷凍*貯存溫度低于-20°C的原料藥的穩(wěn)定性研究按照實際情況單獨設(shè)計

（1）批的選擇：與上市相同的處方、工藝、質(zhì)量、認可標準和包裝的三批樣品（最好來自于三批不同原料制備樣品）。（2）包裝容器：上市包裝（包括次包裝和容器上的標簽）。（3）規(guī)范：試驗項目、分析方法、認可標準（放行標準、貨架壽命期標準）。

制劑穩(wěn)定性試驗正式穩(wěn)定性試驗設(shè)計應(yīng)考慮：原料藥的性質(zhì)和原料藥的穩(wěn)定性研究結(jié)果，臨床處方研究的結(jié)果（應(yīng)說明：儲存中可能發(fā)生的變化、正式穩(wěn)定性試驗項目選擇的理由）?？刹捎靡慌鷺悠吩囼灴疾旃夥€(wěn)定性。

4）試驗頻率長期試驗：第一年每3個月一次，第二年每6個月一次，以后每年一次，一直做到貨架壽命期。加速試驗：檢測時間為0、3、6月（必要時增加樣本數(shù)或時間點）5）試驗放置：考察熱穩(wěn)定性、對濕度敏感性、溶劑損失、復(fù)溶或稀釋后使用的制劑。一般制劑、需冷藏或冷凍制劑穩(wěn)定性考察放置條件同原料藥。包裝在半滲透容器中的制劑的放置條件：名稱放置條件申報時要求最短時間長期試驗25℃±2℃/RH40%±5%或30℃±2℃/RH35%±5%12個月中間試驗30℃±2℃/RH65%±5%6個月加速試驗40℃±2℃不超過RH25%6個月穩(wěn)定性考察中的顯著變化

某批樣品的含量比初始測定值低5%或效價不合格；任何降解產(chǎn)物超過了它的規(guī)定限度；超出pH值限度；溶出度不符合規(guī)定；外觀或物理性質(zhì)，如：色澤、相分離、重懸浮性、每掀動一次的釋放劑量、粘結(jié)和硬度等不符合規(guī)定。

Q1B

新原料藥和新制劑的光穩(wěn)定性試驗試驗內(nèi)容：原料藥的試驗、除去內(nèi)包裝的制劑試驗（如需要）、除去外包裝的制劑試驗（如需要）、上市包裝的制劑試驗，僅需一批

光源光源1：任何可產(chǎn)生相似于D65/DID65發(fā)射標準的光源光源2：同時暴露在日光燈和近紫外燈下(光譜范圍320～400nm，最大發(fā)射能量350～370nm)對總照度的要求：照光不低于1.2×106Lux.hr，近紫外能量不低于200w.hr/m22.2.原料藥（1）強制降解試驗使用各種暴露條件，為“確認試驗”的試驗方法提供信息目的：對藥物總光敏性進行研究對象：藥物/它的簡單溶液（混懸液）批次：明顯光穩(wěn)定或光不穩(wěn)定1批、不明確加2批。（2）確認試驗提供生產(chǎn)和制劑處方中所必要的預(yù)防措施（是否需要避光）（3）樣品的放置樣品的物理性質(zhì)（升華、蒸發(fā)、熔融）小心存放，必要時冷藏和（或）密閉；與包裝材料的相互反應(yīng)（4）樣品分析考察內(nèi)容：物理性質(zhì)（外觀、溶液的顏色或澄清度），含量和降解物的變化；方法的認證：可以檢測出光降解物；取樣的均一性：遮光對照品同時測定；結(jié)果判斷：是否需要避光2.3.制劑（1）系列試驗除去內(nèi)包裝，完全暴露（祼片或裸膠囊）除去外包裝，以直接包裝進行試驗用上市包裝進行試驗（2）批次明顯光穩(wěn)定或光不穩(wěn)定1批、不明確加2批。（3）試驗程度已證明內(nèi)包裝完全避光，只需做制劑暴露試驗使用中暴露時間長的制劑（輸液、外用制劑）應(yīng)做試驗證明其使用時光穩(wěn)定性考慮樣品的物理性質(zhì)（升華、蒸發(fā)、融化）考慮樣品與包裝材料可能的反應(yīng)保證受最大面積的光照（分散成單層）保證得到均勻的光照（大包分小包）（5）樣品的分析檢查所有物理性質(zhì)（外觀、溶液的顏色、澄清度、固體制劑溶出度/崩解度）及含量、降解產(chǎn)物取樣的均一性：遮光對照品同時測定（6）結(jié)果的判斷根據(jù)變化程度：采用標簽（標明儲藏條件），采用特殊包裝（以保證在貨架內(nèi)質(zhì)量合格）

Q1C

新劑型穩(wěn)定性試驗試驗內(nèi)容：原料藥的試驗、除去內(nèi)包裝的制劑試驗（如需要）、除去外包裝的制劑試驗（如需要）、上市包裝的制劑試驗，僅需一批

新劑型穩(wěn)定性試驗新劑型的定義與有關(guān)當局已批準的藥品具有相同的有效成份而劑型不同的藥品。不同給藥途徑口服→非腸道給藥新的功能/系統(tǒng)立即釋放→修飾釋放相同給藥途徑而劑型不同膠囊→片劑，溶液劑→混懸劑穩(wěn)定性考慮原則遵循穩(wěn)定性試驗總指導(dǎo)原則經(jīng)申請，可減少申報數(shù)據(jù)（如長期與加速試驗減少為6個月）

Q1D

原料藥和制劑穩(wěn)定性試驗的交叉和矩陣設(shè)計

Q1E

穩(wěn)定性數(shù)據(jù)評估目的：根據(jù)至少三批樣品的試驗建立所有批次的再試驗期或貨架期及標簽上的貯存條件

通則制劑出廠應(yīng)盡可能含量為標示量的100%；應(yīng)對所有穩(wěn)定性試驗結(jié)果進行系統(tǒng)評估（物理、化學(xué)、微生物以及制劑特性項目，如溶出度、分散性等）并評估質(zhì)量平衡（破壞質(zhì)量平衡的因素、分析方法的專屬性）；每個項目分別評估，再作全面評估；符合0級動力學(xué)（含量、降解物、防腐劑含量）可用統(tǒng)計分析（線性回歸、合并性試驗）從正式穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)來確定關(guān)鍵質(zhì)控項目。穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的評估外推法根據(jù)一套已知數(shù)據(jù)來推斷未來數(shù)據(jù)的方法。申請超過長期試驗數(shù)據(jù)覆蓋時間外的再試驗期和貨架壽命（在加速試驗條件下無明顯變化下）、應(yīng)保證將來每一批在外推的效期內(nèi)符合規(guī)定。（1）在加速條件下無明顯變化長期和加速試驗的數(shù)據(jù)顯示無變化或無變異性時不進行統(tǒng)計分析，可用外推法延長有效期（不超過數(shù)據(jù)覆蓋范圍外12個月）（2）長期和加速試驗有較小變化需進行統(tǒng)計分析差異發(fā)生在批次、幾個因素組合之間：采用最短效期；差異發(fā)生在一個特定因素（如規(guī)格）：采用針對性的不同的貨架壽命。（3）在加速條件下產(chǎn)生明顯變化根據(jù)中間條件和長期穩(wěn)定性試驗結(jié)果進行分析。中間條件無明顯變化可用外推法延長有效期（不超過數(shù)據(jù)覆蓋范圍外6個月），若發(fā)生明顯變化則不可用外推法。穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的評估

Q1F

氣候帶Ⅲ和Ⅳ注冊用穩(wěn)定性數(shù)據(jù)氣候帶III：高溫、干燥氣候帶IV：高溫、高濕

研究放置條件上報數(shù)據(jù)的最少時間周期長期試驗30℃±2℃/65%RH±5%RH12個月加速試驗40℃±2℃/75%RH±5%RH6個月長期試驗30℃±2℃/35%RH±5%RH12個月加速試驗40℃±2℃/RH25%±5%6個月包裝在半滲透容器中的水性制劑高溫、高濕試驗超過推薦的儲藏條件的環(huán)境下運輸、儲藏一批樣品50℃/環(huán)境濕度—高溫3個月

25℃/RH80%—高濕在氣候帶Ⅳ（高濕）上市的固體制劑在25℃±2℃/RH80%進行穩(wěn)定性試驗CDEGUIDLINES

目的：穩(wěn)定性研究是基于對原料藥或制劑及其生產(chǎn)工藝的系統(tǒng)研究和理解，通過設(shè)計試驗獲得原料藥或制劑的質(zhì)量特性在各種環(huán)境因素（如溫度、濕度、光線照射等）的影響下隨時間變化的規(guī)律，并據(jù)此為藥品的處方、工藝、包裝、貯藏條件和有效期/復(fù)檢期的確定提供支持性信息。時間條件目的影響因素試驗10天最為劇烈考察原料藥和制劑對光、濕、熱、酸、堿、氧化等的穩(wěn)定性，了解其對光、濕、熱、酸、堿、氧化等的敏感性，主要的降解途徑及降解產(chǎn)物，并據(jù)此為進一步驗證所用分析方法的專屬性、確定加速試驗的放置條件及選擇合適的包裝材料提供參考。加速試驗6個月較為劇烈在高于長期貯藏溫度和濕度條件下的穩(wěn)定性，為處方工藝設(shè)計、偏離實際貯藏條件其是否依舊能保持質(zhì)量穩(wěn)定提供依據(jù)，長期留樣試驗時間最長，貫穿研究工作的始終模擬上市產(chǎn)品的儲存條件是確定有效期、儲存條件和包裝材料的最終依據(jù)。穩(wěn)定性研究的內(nèi)容對臨用現(xiàn)配的制劑，或是多劑量包裝開啟后有一定的使用期限的制劑，還應(yīng)根據(jù)其具體的臨床使用情況，進行配伍穩(wěn)定性試驗或開啟后使用的穩(wěn)定性試驗

（1）批的選擇

至少中試規(guī)模批次，其合成路線、處方及生產(chǎn)工藝應(yīng)與商業(yè)化生產(chǎn)的產(chǎn)品一致或與商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品的關(guān)鍵工藝步驟一致，試驗樣品的質(zhì)量應(yīng)與商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量一致；影響因素1批，穩(wěn)定性3批。（2）包裝容器：與商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品相同或相似。。（3）檢驗項目及標準項目：在貯藏過程中容易發(fā)生變化，可能影響到安全性、有效性，分析方法：必須經(jīng)過認證認可標準（限度）：限度制訂需有充分依據(jù)*高風險制劑（吸入制劑、注射劑、滴眼劑等）的穩(wěn)定性試驗應(yīng)考慮與包裝材料或容器的相容性試驗一并設(shè)計。原料藥穩(wěn)定性研究高溫：高于加速試驗溫度10℃以上（如50℃、60℃等），發(fā)生顯著性變化：40℃進行試驗高濕：25℃,92.5%RH等吸濕增重5%以上：25℃、RH75%±5%試驗光照：總照度不低于1.2×106Lux·hr、近紫外能量不低于200w·hr/m2酸堿氧化對原料藥在溶液或混懸液狀態(tài)時，在一較寬pH值范圍內(nèi)對水解的敏感程度進行試驗。原料藥影響因素試驗

其它：凍融試驗、低溫試驗等。

高溫、高濕試驗：通?？稍O(shè)定為0天、5天、10天、30天等光照：5，10天原料藥加速及長期試驗名稱放置條件考察間隔申報時要求最短時間長期試驗25℃±2℃/RH60%±10%或30℃±2℃/RH65%±5%第一年每3個月一次，第二年每6個月一次，