復(fù)方酮康唑凝膠的制備及質(zhì)控方法研究

復(fù)方酮康唑凝膠的制備及質(zhì)控方法研究

丙酮醇是咪唑類廣泛的抗真菌藥物，對不同類型的細菌、酵母菌和皮膚細菌都有很強的抑制作用。對局部和全身真菌感染的治療效果最好。曾有酮康唑霜劑、洗劑、滴耳劑、搽劑等的報道。本文在處方初步篩選的基礎(chǔ)上,采用酮康唑為主藥,輔以尿素溶解角質(zhì)層以利于酮康唑的滲透;同時以月桂氮艸卓酮作透皮促進劑;用高分子材料卡波姆-940為凝膠基質(zhì),用三乙醇胺調(diào)節(jié)稠度,甘油作保濕劑同時具有防腐作用,制成了復(fù)方酮康唑凝膠劑,并用高效液相色譜法(HPLC)測定其中酮康唑的含量,經(jīng)臨床應(yīng)用療效顯著,現(xiàn)報道如下。1儀器和試劑盒1.1紫外分光光度計和酸度計Agilent1100高效液相色譜儀(美國安捷倫公司);Cary-100紫外分光光度計(美國Varian公司);PB20酸度計(德國賽多利斯公司);BT25S精密電子天平(德國賽多利斯公司)。1.2制劑用量標準酮康唑?qū)φ掌?中國藥品生物制品檢定所,含量99.9%,批號:0294-9801);甲醇(色譜用);乙醇(分析純);重蒸餾水(本院制劑室自制);尿素(藥用);月桂氮ue2f9酮(藥用)。2準備和準備2.1uef3-月桂氮uef9酮康唑5.0g、尿素10.0g、月桂氮ue2f9酮2.0g、卡波姆-9401.0g、甘油30ml、三乙醇胺q.s純化水加至100g。2.2月桂氮ue2c9取卡波姆-940加甘油充分攪拌成糊狀,加入溶解好的尿素水溶液攪拌使成膠漿液,用三乙醇胺調(diào)節(jié)pH,加入月桂氮ue2f9酮攪勻。另取酮康唑加適量乙醇,水浴加熱(溫度≤70℃)使其溶解,然后在不斷攪拌下加入上述膠漿液中,最后加水至全量,攪勻即得。3酮康唑含量測定取酮康唑?qū)φ掌放涑梢欢舛鹊娜芤?在200～400nm范圍內(nèi)進行掃描,結(jié)果在242nm處酮康唑有最大吸收,空白基質(zhì)在此波長處也有吸收,干擾測定,故采用HPLC法測定酮康唑的含量。3.1測定條件及結(jié)果色譜條件:流動相:甲醇-水(75∶25),流速1.0ml/min,檢測波長242nm,在上述色譜條件下,配制酮康唑?qū)φ掌啡芤?10μg/ml),取復(fù)方酮康唑凝膠劑適量配制樣品溶液及不含酮康唑的附加成分的溶液,各進樣20μl,結(jié)果酮康唑的保留時間約為5.6min,理論塔板數(shù)為5182,與雜質(zhì)的分離度為3.5。結(jié)果見圖1。3.2標準曲線及線性范圍精密稱取酮康唑?qū)φ掌?0mg(含量99.9%)置于100ml量瓶中,乙醇水浴加熱使其溶解,加乙醇至刻度、搖勻,精密量取此液2、3、4、5、6、7、8ml置于100ml量瓶中,加乙醇至刻度、搖勻,然后在3.1項色譜條件下進樣20μl測定峰面積,將測得的峰面積(A)對濃度(C)進行線性回歸,結(jié)果回歸方程為A=27.465C-1.820(r=0.9999),線性范圍4.0~16.0μg/ml。3.3方法的測定時間取高、中、低3種濃度的標準溶液,分別在日內(nèi)及日間進行測定,每個濃度測5次,結(jié)果日內(nèi)相對標準偏差(RSD)為0.86%,日間RSD為1.02%。3.4測定濃度的測定按處方比例稱取各輔料和不同量酮康唑,分別制成低、中、高(相當于藥物含量80%、100%、120%)3種濃度的復(fù)方酮康唑凝膠各50g,精密稱取此凝膠樣品2g,用乙醇水浴加熱使酮康唑溶解,并加乙醇至100ml,搖勻過濾,取濾液按3.1項下的色譜條件進樣20μl進行測定,將測得的峰面積代入回歸方程計算濃度,結(jié)果見表1。3.5樣品含量的測定精密稱取樣品2g,用乙醇水浴加熱使酮康唑溶解,并加乙醇至100ml,搖勻過濾,取過濾液1ml,加乙醇稀釋成100ml,搖勻,按3.1項下的色譜條件進樣20μl進行測定,將測得的峰面積代入回歸方程計算濃度并計算樣品中酮康唑的含量,四批樣品的含量分別為97.23%、98.56%、102.45%、101.36%。3.6穩(wěn)定性試驗3.6.1耐寒試驗和耐寒試驗取包裝好的樣品4盒,其中2盒置60℃恒溫干燥箱恒溫6h,另2盒置-15℃冰箱24h,結(jié)果凝膠無分層現(xiàn)象。3.6.2凝膠無分層現(xiàn)象取樣品10g,裝入帶刻度的離心管中,2500r/min離心30min,結(jié)果凝膠無分層現(xiàn)象。3.6.3加速試驗:取包裝后成品3批,置于溫度為(30±2)℃、相對濕度為(60±5)%的環(huán)境下,分別在1、2、3、6個月末取樣考察性狀及含量變化等,結(jié)果未見酸敗、變色、分層等,含量均符合要求。4流動相的選擇復(fù)方酮康唑凝膠劑為我院制劑室自行研制的科研制劑。所用輔料為一種新型高分子材料,使用時對皮膚無刺激性,無油膩性,性質(zhì)穩(wěn)定,不污染衣服,外涂于皮膚表面可形成一層薄膜,延長藥物在皮膚上的停留時間,增加局部藥物濃度。由于制劑中加有透皮促進劑,可以增強藥物的滲透性,加之有邦迪固定,從而達到更高效的抗菌效果。治療期間未發(fā)現(xiàn)有不良反應(yīng)。酮康唑配成一定濃度(10μg/ml)的乙醇溶液,經(jīng)Cary-100紫外分光光度計掃描發(fā)現(xiàn),酮康唑在242nm處有最大吸收,故檢測波長選擇在242nm。經(jīng)實驗發(fā)現(xiàn),流動相中隨著甲醇比例的增加,出峰時間則提前,反之則延后,并且峰型變寬,經(jīng)多次實驗,選