神經(jīng)系統(tǒng)變性病第二節(jié)阿爾茨海默病

神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病

阿爾茨海默病癡呆的案例神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病(neurodegenerativediseases)是一組原因不明的慢性進行性損害中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)等組織的疾病。許多變性疾病是神經(jīng)組織在衍化、發(fā)育、成熟、衰老等過程中發(fā)生于分子生物學(xué)水平的一系列復(fù)雜變化,進而體現(xiàn)為構(gòu)造和功能等方面的障礙。目前對這一系列的動態(tài)變化及其機制還未完全認識。近年來，伴隨分子生物學(xué)研究的進展，人們發(fā)覺同一種神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病能夠有不同的分子生物學(xué)變化，而不同的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病的發(fā)病能夠基于相同的分子生物學(xué)變化。概述概述第一節(jié)運動神經(jīng)元病第二節(jié)阿爾茨海默病第三節(jié)路易體癡呆第四節(jié)額顳葉癡呆第五節(jié)癡杲的鑒別診療第六節(jié)多系統(tǒng)萎縮第二節(jié)阿爾茨海默病阿爾茨海默病(Alzheimer'sdisease,AD),是發(fā)生于老年和老年前期，以進行性認知功能障礙和行為損害為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變。臨床上體現(xiàn)為記憶障礙失語、失用、失認、視空間能力損害、抽象思維和計算力損害、人格和行為變化等。AD是老年期最常見的癡呆類型,約占老年期癡呆的50%~70%。伴隨對AD認識的不斷進一步，目前覺得AD在癡呆階段之前還存在一種極為主要的癡呆前階段，此階段已經(jīng)有AD病理生理變化，但沒有或僅有輕微臨床癥狀。流行病學(xué)流行病學(xué)調(diào)查顯示：65歲以上老年人AD患病率在發(fā)達國家約為4%-8%，我國約為3%-7%,女性高于男性。依此推算，我國目前約有AD患者600萬-800萬。伴隨年齡的增長,AD患病率逐漸上升,至85歲后來,每3-4位老年人中就有1位罹患AD。AD發(fā)病的危險原因有低教育程度、膳食原因、吸煙、女性雌激素水平降低、高血糖、高膽固醇、高同型半胱氨酸和血管病原因等。病因與發(fā)病機制AD可分為家族性AD和散發(fā)性AD。家族性AD：呈常染色體顯性遺傳,多于65歲前起病，最為常見的是21號染色體的淀粉樣前體蛋白(APP)基因、位于14號染色體的早老素1(PSEN1)基因及位于1號染色體的早老素2(PSEN2)基因突變。對于占AD患者90%以上的散發(fā)性AD,影響發(fā)病的主要風(fēng)險基因涉及載脂蛋白E(APOE)基因、簇集蛋白(CLU)基因補體受體1(CR1)基因和磷脂結(jié)合網(wǎng)格蛋白裝配蛋白(PICALM)基因,其中APOEe4等位基因攜帶者是散發(fā)性AD最為明確的高危人群。APOEe4攜帶者是散發(fā)性AD的高危人群，研究顯示攜帶一種APOEe4等位基因的人群，其罹患AD的風(fēng)險約為正常人的3.2倍，而攜帶有兩個APOE迅等位基因的人群，其罹患AD的風(fēng)險約為正常人的8-12倍有關(guān)AD的發(fā)病機制，既有多種學(xué)說,其中影響較廣的有β-淀粉樣蛋白(Aβ)瀑布學(xué)說,該學(xué)說覺得Aβ的生成與清除失衡是造成神經(jīng)元變性和癡呆發(fā)生的起始事件。Aβ是由淀粉樣蛋白前體蛋白(APP)剪切產(chǎn)生。APP是體內(nèi)廣泛存在的一種跨膜蛋白,a-、β-和y-分泌酶均參加其蛋白水解過程。在a-分泌酶的作用下,APP會被剪切成水溶性片段,而在β-和y-分泌酶的先后作用下,APP會被剪切成不溶性的Aβ40和Aβ42,這些不溶性的Aβ片段隨即造成下游的級聯(lián)致病過程。家族性AD的三種基因突變均可造成Aβ的過分生成，是該學(xué)說的有力佐證。而Down綜合征患者因體內(nèi)多了一種APP基因,在早年就出現(xiàn)Aβ沉積斑塊,也從側(cè)面證明了該學(xué)說。

另一主要的學(xué)說為tau蛋白學(xué)說,覺得過分磷酸化的tau蛋白影響了神經(jīng)元骨架微管蛋白的穩(wěn)定性,同步造成神經(jīng)原纖維纏結(jié)形成,進而破壞了神經(jīng)元及突觸的正常功能。近年來,也有學(xué)者提出了神經(jīng)血管假說，提出腦血管功能的失常造成神經(jīng)元功能障礙,Aβ清除能力下降,造成認知功能損害。除此之外,還有細胞周期調(diào)整蛋白障礙,氧化應(yīng)激,炎性機制和線粒體功能障礙等多種假說。病理AD的大致病理體現(xiàn)為腦的體積縮小和重量減輕,腦溝加深、變寬，腦回萎縮、顳葉尤其是海馬區(qū)萎縮明顯。組織病理學(xué)上的經(jīng)典變化涉及神經(jīng)炎性斑(嗜銀神經(jīng)軸突末梢包繞Aβ而形成)、神經(jīng)原纖維纏結(jié)(由過分磷酸化的tau蛋白于神經(jīng)元內(nèi)高度螺旋化形成)、神經(jīng)元缺失和膠質(zhì)增生。另外,在AD患者的腦組織內(nèi)還能夠觀察到大腦皮質(zhì)a-突觸蛋白形成的路易小體,海馬錐體細胞的顆粒空泡變性和淀粉樣腦血管病等。1、神經(jīng)炎性斑(neuriticplaque,NP)：在AD患者的大腦皮質(zhì)、海馬、某些皮質(zhì)下神經(jīng)核團如杏仁核、前腦基底神經(jīng)核和丘腦中存在大量的NP。NP主要形成于神經(jīng)元細胞外，以Aβ沉積為關(guān)鍵。關(guān)鍵周圍是更多的Aβ和增大的軸突末梢。自20世紀70年代以來.相繼有研究者制定了診療AD所需大腦皮質(zhì)NP數(shù)量的神經(jīng)病理診療原則，目前廣泛使用的是美國學(xué)者Mira等1991年提出的半定量診療原則,用圖像匹配的措施估計三個腦葉新皮質(zhì)嚴重受累區(qū)NP的數(shù)量。2、神經(jīng)原纖維纏結(jié)(nerofibrllarytangle,NFT)大腦皮質(zhì)和海馬存在大量NFT,NFT主要在神經(jīng)元胞體內(nèi)產(chǎn)生，有些可擴展到近端樹突干。含NFT的神經(jīng)元細胞一般已呈退行性變化，NFT最早在內(nèi)嗅皮質(zhì)和海馬區(qū)形成,后期遍及于大腦皮質(zhì),也常見于杏仁核、前腦基底神經(jīng)核某些下丘腦神經(jīng)核腦干的中縫核和腦橋的藍斑。AD最突出的神經(jīng)生化變化是大腦皮質(zhì)和海馬區(qū)乙酰膽堿水平的降低。這是因為膽堿能神經(jīng)元及膽堿能投射通路的選擇性缺失造成的,也是目前用于輕中度AD治療的膽堿酯酶克制劑作用的解剖基礎(chǔ)。臨床體現(xiàn)AD一般隱匿起病，連續(xù)進行性發(fā)展,主要體現(xiàn)為認知功能減退和非認知性神經(jīng)精神癥狀。按照最新分期，AD涉及兩個階段:癡呆前階段和癡呆階段。1、癡呆前階段此階段分為輕度認知功能障礙發(fā)生前期(pre-MCI)和輕度認知功能障礙期(MCI)。AD的pre-MCI期沒有任何認知障礙的臨床體現(xiàn)或者僅有極輕微的記憶力減退主訴，客觀的神經(jīng)心理學(xué)檢驗正常,這個概念目前主要用于臨床研究。AD的MCI期,即AD源性MCI,主要體現(xiàn)為記憶力輕度受損、學(xué)習(xí)和保存新知識的能力下降,其他認知域,如注意力、執(zhí)行能力、語言能力和視空間能力也可出現(xiàn)輕度受損，客觀的神經(jīng)心理學(xué)檢驗有減退,但未達成癡呆的程度,也不影響日常生活能力。2、癡呆階段即老式意義上的AD,此階段患者認知功能損害造成了日常生活能力下降,根據(jù)認知損害的程度能夠分為輕、中、重三期。(1)輕度:主要體現(xiàn)是記憶障礙。首先出現(xiàn)的是近事記憶減退,常將日常所做的事和常用的某些物品遺忘。伴隨病情的發(fā)展,可出現(xiàn)遠期記憶減退,即對發(fā)生已久的事情和人物的遺忘。部分患者出現(xiàn)視空間障礙,外出后找不到回家的路,不能精確地臨摹立體圖。面對生疏和復(fù)雜的事物輕易出現(xiàn)疲乏、焦急和悲觀情緒,還會體現(xiàn)出人格方面的障礙,如不愛清潔、不修邊幅、暴躁、易怒、自私多疑。(2)中度:除記憶障礙繼續(xù)加重外,工作，學(xué)習(xí)新知識和社會接觸能力減退,尤其是原已掌握的知識和技巧出現(xiàn)明顯的衰退。出現(xiàn)邏輯思維綜合分析能力減退、言語反復(fù)、計算力下降，明顯的視空間障礙，如在家中找不到自已的房間,還可出現(xiàn)失語、失用、失認等,有些患者還可出現(xiàn)癲癇、強直-少動綜合征。此時患者常有較明顯的行為和精神異常,性格內(nèi)向的患者變得易激惹、興奮欣快、言語增多,而原來性格外向的患者則可變得沉默寡言,對任何事情提不起愛好,出現(xiàn)明顯的人格變化。甚至做出某些喪失羞恥感(如隨處大小便等)的行為。(3)重度:此期的患者除上述各項癥狀逐漸加重外,還有情感淡漠哭笑無常、言語能力喪失、以致不能完畢日常簡樸的生活事項如穿衣、進食。終日無語而臥床,與外界(涉及親友)逐漸喪失接觸能力。四肢出現(xiàn)強直或屈曲癱瘓,括約肌功能障礙。此期患者?？刹l(fā)全身系統(tǒng)疾病的癥狀，如肺部及尿路感染壓瘡,以及全身性衰竭癥狀等,最終因并發(fā)癥而死亡。AD的癡呆前階段和癡呆階段是一種連續(xù)的病理生理過程。目前覺得在AD臨床癥狀出現(xiàn)前的15-23年腦內(nèi)就開始出現(xiàn)Aβ和Tau的異常沉積,當患者出現(xiàn)認知功能減退的臨床癥狀時,腦內(nèi)已經(jīng)有明顯的神經(jīng)元退行性變化和缺失。1、試驗室檢驗血,尿常規(guī),血生化檢驗均正常。腦脊液檢驗可發(fā)覺Aβ42水平降低，總tau蛋白和磷酸化tau蛋白增高。2、腦電圖AD的早期腦電圖變化主要是波幅降低和a節(jié)律減慢。少數(shù)患者早期就有腦電圖a波明顯降低,甚至完全消失,隨病情進展,可逐漸出現(xiàn)較廣泛的θ活動,以額、頂葉明顯。晚期則體現(xiàn)為彌漫性慢波。輔助檢驗3、影像學(xué)CT檢驗見腦萎縮、腦室擴大；頭顱MRI檢驗顯示雙側(cè)顳葉海馬菱縮。SPECT灌注成像和氟脫氧葡萄糖PET成像可見頂葉、顳葉和額葉,尤其是雙側(cè)顳葉的海馬區(qū)血流和代謝降低。使用多種Aβ標識配體(如PIB、AV45等)的PET成像技術(shù)可見腦內(nèi)的Aβ沉積。4、神經(jīng)心理學(xué)檢驗對AD的認知評估領(lǐng)域應(yīng)涉及記憶功能、語言功能、定向力、利用能力、注意力、知覺(視、聽、感知)和執(zhí)行功能七個領(lǐng)域。臨床上常用的工具可分為:①總體評估量表,如簡易精神情況量表(MMSE)、蒙特利爾認知測驗(MoCA)、阿爾茨海默病認知功能評價量表(ADAS-cog)、認知能力篩查量表(CASI)等；②分級量表,如臨床癡呆評估量表(CDR)和總體衰退量表(GDS)；③精神行為評估量表,如癡呆行為障礙量表(DBD)、漢密爾頓抑郁量表(HAMD)、神經(jīng)精神問卷(NPI)；④用于鑒別的量表,如Hachinski缺血量表。還應(yīng)指出的是,選用何種量表.怎樣評價測驗成果，必須結(jié)合臨床體現(xiàn)和其他輔助檢驗成果綜合得出判斷。5、基因檢驗有明確家族史的患者可進行APP、PSEN1、PSEN2基因檢測，致病突變的發(fā)覺有利于確診。6、生物標志物在AD診療中的價值伴隨AD研究的進一步，生物標志物在AD診療中的價值受到越來越廣泛的關(guān)注。一、按照生物標志物在AD診療中的作用能夠分為:①診療標志物:主要涉及腦脊液中Aβ42、總tau蛋白和磷酸化tau蛋白,使用Aβ標識配體的PET檢驗,以及APP、PSEN1、PSEN2基因的致病突變。診療標志物可用于AD的早期診療和確診。②疾病進展標志物:主要涉及腦構(gòu)造MRI檢驗顯示海馬體積縮小或內(nèi)側(cè)顳葉萎縮以及氟脫氧葡萄糖PET檢驗,進展標志物能夠用于監(jiān)測AD的病情進展情況。二、按照生物標志物的病理生理學(xué)意義能夠分為:①反應(yīng)Aβ沉積,涉及腦脊液Aβ42水平和使用Aβ標識配體的PET成像;②反應(yīng)神經(jīng)元損傷,涉及腦脊液總tau蛋白和磷酸化tau蛋白水平構(gòu)造MRI.氟脫氧葡萄糖PET成像、SPECT灌注成像等。應(yīng)用最廣泛的AD診療原則是由美國國立神經(jīng)病語言障礙卒中研究所和阿爾茨海默病及有關(guān)疾病學(xué)會(NINCDS-ADRDA)1984年制定,2023年美國國立老化研究所和阿爾茨海默協(xié)會(NIA-AA)對此原則進行了修訂,制定了AD不同階段的診療原則,并推薦AD癡呆階段和MCI期的診療原則用于臨床。在AD診療前,首先要擬定患者是否符合癡呆的診療原則。符合下列條件可診療為癡呆:(1)至少如下2個認知域損害,可伴或不伴行為癥狀:1)學(xué)習(xí)和記憶能力。2)語言功能(聽、說、讀、寫)。3)推理和判斷能力。4)執(zhí)行功能和處理復(fù)雜任務(wù)的能力。5)視空間功能，可伴或不伴有。6)人格、行為變化。(2)工作能力或日常生活能力受到影響。(3)無法用譫妄或精神障礙解釋。診療在擬定癡呆后，才可考慮是否符合AD的診療。AD的診療分下面幾種:1、AD癡呆階段的臨床診療原則:(1)很可能的AD癡呆:1)關(guān)鍵臨床原則:①符合癡呆診療原則；②起病隱襲,癥狀在數(shù)月至數(shù)年中逐漸出現(xiàn)；③有明確的認知損害病史；④體現(xiàn)為遺忘綜合征(學(xué)習(xí)和近記憶下降,伴1個或1個以上其他認知域損害),或者非遺忘綜合征(語言、視空間或執(zhí)行功能三者之一損害,伴1個或1個以上其他認知域損害)。2)排除原則:①伴有與認知障礙發(fā)生或惡化有關(guān)的卒中史,或存在多發(fā)或廣泛腦梗死,或存在嚴重的白質(zhì)病變；②有路易體癡呆的關(guān)鍵癥狀；③有額顳葉癡呆的明顯特征；④有原發(fā)性進行性失語的明顯性特征；⑤有其他引起記憶和認知功能損害的神經(jīng)系統(tǒng)疾病,或非神經(jīng)系統(tǒng)疾病,或藥物過量或濫用證據(jù)。3)支持原則:①在以知情人提供和正規(guī)神經(jīng)心理學(xué)檢驗得到的信息為基礎(chǔ)的評估中,發(fā)覺進行性認知下降的證據(jù)；②找到致病基因(APP、PSEN1或PSEN2)突變的證據(jù)。(2)可能的AD癡呆:有如下任一情況時,即可診療。1)非經(jīng)典過程:符合很可能的AD癡呆關(guān)鍵臨床原則中的第①和④條,但認知障礙忽然發(fā)生,或病史不詳,或認知進行性下降的客觀證據(jù)不足。2)滿足AD癡呆的全部關(guān)鍵臨床原則，但具有如下證據(jù):①伴有與認知障礙發(fā)生或惡化有關(guān)的卒中史,或存在多發(fā)或廣泛腦梗死，或存在嚴重的白質(zhì)病變；②有其他疾病引起的癡呆特征,或癡呆癥狀可用其他疾病和原因解釋。2.AD源性MCI的臨床診療原則(1)符合MCI的臨床體現(xiàn)：①患者主訴，或者知情者、醫(yī)師發(fā)覺的認知功能變化；②－個或多種認知領(lǐng)域受損的客觀證據(jù)，尤其是記憶受損；③日常生活能力基本正常；④未達癡呆原則。(2)發(fā)病機制符合AD的病理生理過程：①排除血管性、創(chuàng)傷性、醫(yī)源性引起的認知功能障礙；②有縱向隨訪發(fā)覺認知功能連續(xù)下降的證據(jù)；③有與AD遺傳原因有關(guān)的病史。在臨床研究中,AD的診療可同步參照上述的生物標志物。生物標志物的納入,一方面能夠提升AD癡呆和AD源性MCI診療的可靠度,另一方面還有利于開展pre-MCI期的研究,此階段患者尚無臨床癥狀，診療主要依賴生物標志物。AD患者認知功能進行性減退，針對AD患者神經(jīng)遞質(zhì)變化的藥物治療,以及其他非藥物治療和護理能夠減輕病情和延緩發(fā)展。1、生活護理有效的護理能延長患者的生命及改善患者的生活質(zhì)量,并能預(yù)防壓瘡、肺部感染等并發(fā)癥,以及摔傷、外出迷路等意外的發(fā)生。2、非藥物治療涉及職業(yè)訓(xùn)練、認知康復(fù)治療、音樂治療等。治療AD患者認知功能進行性減退，針對AD患者神經(jīng)遞質(zhì)變化的藥物治療,以及其他非藥物治療和護理能夠減輕病情和延緩發(fā)展。3