內(nèi)科學(xué)急性白血病

白血病

HEMATOLOGYLeukemia造血干細(xì)胞的惡性克隆性疾病。其克隆中的白血病細(xì)胞增殖失控、分化障礙、凋亡受阻，而停滯在細(xì)胞發(fā)育的不同階段，急性白血病分化停滯在較早階段，慢性白血病分化停滯在較晚階段。在骨髓和其他造血組織中白血病細(xì)胞大量增生積聚，并浸潤(rùn)其他器官和組織，而正常造血受克制。HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversity定義病因病毒：如人類T細(xì)胞白血病/淋巴瘤病毒-Ⅰ（HTLV-Ⅰ）。EB病毒放射原因：如原子彈爆炸、放射治療等。化學(xué)原因：如苯、烷化劑、乙雙嗎啉、氯霉素等。遺傳原因：如Downs綜合征、Fanconi貧血等。HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversity發(fā)病機(jī)制外因致單個(gè)細(xì)胞原癌基因突變遺傳易感和免疫低下病毒感染、染色體畸變

一種或多種原癌基因激活ras抑癌基因失活p53凋亡克制基因過(guò)分體現(xiàn)bcl-2突變細(xì)胞凋亡受阻、惡性增殖HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversity白血病急性白血病Acuteleukemia慢性白血病ChronicleukemiaALL(lymphoid)AML;ANLL(myeloid)CMLCLL毛細(xì)胞、幼淋巴細(xì)胞白血?。ㄗ匀徊〕毯统墒斐潭龋ㄊ芾奂?xì)胞系列）HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversity分類急性白血病分型

FAB分型

法美英三國(guó)協(xié)作組

基于形態(tài)學(xué)及細(xì)胞化學(xué)

WHO分類

基于形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)、分子遺傳學(xué)HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversityAMLFAB分類AML(ANLL):Acutemyeloidleukemia，Acutenon-lymphocyticleukemia

急性髓細(xì)胞白血病微分化型（M0）原始細(xì)胞>30%急性粒細(xì)胞白血病未分化型（M1）原粒>90%NEC急性粒細(xì)胞白血病部分分化型（M2）原粒30-89%NEC急性早幼粒細(xì)胞白血病（M3）早幼粒>30%NEC急性粒-單核細(xì)胞白血?。∕4）原始>30%NEC

單總>20%

（M4Eo）嗜酸>5%急性單核細(xì)胞白血?。∕5）原+幼單>30%NEC紅白血?。∕6）幼紅>50%原始細(xì)胞>30%NEC急性巨核細(xì)胞白血病（M7）原始巨>30%HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversityAMLFAB分類M0（急性髓細(xì)胞白血病微分化型）原始細(xì)胞在光鏡下核仁明顯。胞漿透明，嗜堿性，無(wú)嗜天青顆粒及Auer小體。髓過(guò)氧化物酶（MPO）及蘇丹黑B陽(yáng)性＜3%。在電鏡下，MPO（+），CD33或CD13等髓系標(biāo)志可呈（+）。一般淋巴系抗原為（－），但有時(shí)CD7+、TdT+。M1（急性粒細(xì)胞白血病未分化型）未分化原粒細(xì)胞（I型+II型）占骨髓非紅系細(xì)胞的90%以上，至少3%細(xì)胞為過(guò)氧化物酶染色（+）。M2（急性粒細(xì)胞白血病部分分化型）M2a：原粒細(xì)胞（I型+II型）占骨髓非紅系細(xì)胞的30%～89%，單核細(xì)胞＜20%，其他粒細(xì)胞＞10%。M2b：原始細(xì)胞和早幼粒細(xì)胞明顯增多，以異常中性中幼粒細(xì)胞為主，胞核常有核仁，明顯核漿發(fā)育不平衡。此類細(xì)胞＞30%。HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversityM3（急性早幼粒細(xì)胞白血?。┕撬柚幸远囝w粒的早幼粒細(xì)胞為主，此類細(xì)胞在非紅系細(xì)胞中≥30%。可查到染色體t（15；17）易位和PML/RARα融合基因。

M3a：粗顆粒型

M3b：細(xì)顆粒型M4（急性粒-單核細(xì)胞白血病）

M4a：原始和早幼粒細(xì)胞為主，各類單核細(xì)胞≥30%(NEC)。

M4b：原始和幼稚單核細(xì)胞為主，原始和早幼粒細(xì)胞≥20%(NEC)。

M4c：原始細(xì)胞既具有粒細(xì)胞又具有原始細(xì)胞形態(tài)特征＞20%(NEC).。

M4Eo：除M4各特點(diǎn)外，嗜酸性粒細(xì)胞在非紅系細(xì)胞中≥5%?？刹榈絠nv/del(16)。HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversityM5(急性單核細(xì)胞白血病)M5a：未分化型。骨髓中原單核細(xì)胞≥80%(NEC)。M5b：部分分化型。骨髓中原始和幼稚單核細(xì)胞＞30%(NEC)。原單核細(xì)胞＜80%。M6（急性紅白血?。┕撬柚杏准t細(xì)胞＞50%，且有形態(tài)學(xué)異常。非紅系細(xì)胞中原始粒細(xì)胞（I型+II型）或者原始和幼稚單核細(xì)胞＞30%。M7（急性巨核細(xì)胞白血?。┕撬柚性季藓思?xì)胞≥30%。電鏡證明或者單克隆抗體證明(CD41，CD61，CD42陽(yáng)性)。干抽；活檢網(wǎng)狀纖維增多。闡明：原始細(xì)胞漿中無(wú)顆粒為I型，出現(xiàn)少數(shù)顆粒為II型。HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversityALLFAB分類

ALL，Acutelymphocyticleukemia

L1：原始和幼稚淋巴細(xì)胞以小細(xì)胞(直徑≤12um)為主。L2：原始和幼稚淋巴細(xì)胞以大細(xì)胞(直徑＞12um)為主。L3：Burkitt型，原始和幼稚淋巴細(xì)胞以大細(xì)胞為主，大小較一致，空泡，嗜堿性。HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversityAML-WHO分類1、伴重現(xiàn)性遺傳學(xué)異常的AMLt(8;21)；AML1/ETO,t(15;17)；PML/RARα,inv(16)；t(16;16)或CBFβ/MYH11,11q23(MLL)2、伴多系病態(tài)造血的AML：有或無(wú)MDS病史3、治療有關(guān)性AML和MDS：烷化劑；鬼臼毒素；其他4、不能按上述分類的AML：M0、M1、M2、M4、M5、M6、M7急性嗜堿性粒細(xì)胞白血病急性全髓增生伴骨髓纖維化HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversityALL-WHO分類1、前B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。?xì)胞遺傳學(xué)亞型）

t(9;22)(q34;q11)BCR/ABL11q23MLL重組

t(1;19)(q23;p13)E2A/PBX1t(12;21)(p12;q22)ETV/CBFα2、前T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病3、Burkitt’s細(xì)胞白血病HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversityWHOvsFAB1、骨髓原始細(xì)胞≥20%診療急性白血病。2、骨髓原始細(xì)胞<20%但伴重現(xiàn)性遺傳學(xué)異常者診療急性白血病。3、診療綜合臨床、核型、基因，更全方面、合理，有利于治療選擇和預(yù)后判斷。HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversity臨床體現(xiàn)正常骨髓造血受克制的體現(xiàn)貧血：進(jìn)行性發(fā)展。發(fā)燒：常見部位感染多、感染源多樣復(fù)雜。出血：皮膚黏膜或內(nèi)臟出血。是AL死亡的主要原因。急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)易并發(fā)DIC。器官和組織浸潤(rùn)的體現(xiàn)淋巴結(jié)、肝脾腫大：ALL多見。骨骼和關(guān)節(jié)痛：胸骨下端局部壓痛（特征性）。眼部：粒細(xì)胞肉瘤、綠色瘤。口腔和皮膚：M4、M5牙齦增生腫脹。中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病(CNS-L)：ALL-CR時(shí)常見。睪丸：ALL-CR后。其他臟器受累。HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversity急性白血病的診療（MICM）臨床體現(xiàn)血象\骨髓象\細(xì)胞化學(xué)(Morphology)免疫學(xué)（Immunology）細(xì)胞遺傳學(xué)（Cytogenetics）分子生物學(xué)（Molecularbiology)其他：BM培養(yǎng)、生化HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversity外周血特點(diǎn)血象多呈2低1高：血色素、血小板低下，白細(xì)胞增高。能夠是全血降低。高白細(xì)胞白血?。篧BC>100×109/L。白細(xì)胞不增多性白血病：WBC<10×109/L。涂片分類：見到原始、幼稚細(xì)胞。HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversity骨髓象特點(diǎn)增生明顯活躍至極度活躍，白血病性原始細(xì)胞占非紅系細(xì)胞20%以上。裂孔現(xiàn)象。低增生性白血病(10％)。

Auer小體，髓系白血病可見。HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversity急淋急粒急單細(xì)胞大小較一致極不一致較大核漿比率＞111或＜1核染質(zhì)粗粒，核仁及膜周圍濃集細(xì)少或網(wǎng)狀，分布均勻纖細(xì)網(wǎng)狀，疏松，分布不均核仁1-2個(gè)，規(guī)則而清楚2-5個(gè)，輪廓不明顯1-4個(gè)，較大，明顯嗜苯胺藍(lán)顆粒很少有少有較多見，細(xì)小、彌散樣Auer小體無(wú)特征常有可有骨髓形態(tài)學(xué)檢驗(yàn)

各型急性白血病形態(tài)鑒別HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversity急淋急粒急單POX(過(guò)氧化物酶)（-）分化差（-）~（+）;分化好（+）~（+++）

（-）~（+）PAS(糖原反應(yīng))（+）成塊或顆粒狀（-）或（+），彌漫性淡紅色（-）或（+）呈彌漫淡紅色或顆粒狀NSE(非特異性酯酶)（-）（-）~（+）NaF<50%（+）NaF抑制>=50%NAP(堿性磷酸酶)增加減少或（-）正?；蛟黾庸撬栊螒B(tài)學(xué)檢驗(yàn)

各型急性白血病細(xì)胞化學(xué)鑒別HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversity骨髓形態(tài)學(xué)檢驗(yàn)ALLPASPOXHEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversity骨髓形態(tài)學(xué)檢驗(yàn)M3POXHEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversity

M1M2骨髓形態(tài)學(xué)檢驗(yàn)HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversity

M4骨髓形態(tài)學(xué)檢驗(yàn)M5HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversityM6M7HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversityL1L3HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversityAL免疫分型1.多種WBC表面有不同的分化抗原，(總稱為分化抗原簇，ClusterofDifferentiation，CD)，且不同類型的WBC及不同分化階段的WBC其CD不同。2.多種白血病細(xì)胞表面也有CD，而且與正常WBC的CD相同或相近。3.免疫學(xué)分類措施：用已知的多種WBC制備相應(yīng)的單克隆抗體（MoAb）標(biāo)定白血病各分化階段的WBC--判斷白血病細(xì)胞種類及分化階段。HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversity4.臨床應(yīng)用

①是形態(tài)學(xué)分類的輔助措施，敏感性與特異性高，與形態(tài)學(xué)分類相結(jié)合，白血病診療的反復(fù)性可提升到99%。

②形態(tài)學(xué)不易辨別的白血?。喝鏏LL與AML的鑒別；ALL中T，B細(xì)胞的鑒別；混合型白血病的診療。

③因白血病細(xì)胞無(wú)特異性免疫學(xué)標(biāo)識(shí)，所以不能單獨(dú)用于白血病診療。

HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversity常見各系白血病有關(guān)抗原T細(xì)胞系B細(xì)胞系髓細(xì)胞系NK細(xì)胞系血小板紅細(xì)胞幼稚細(xì)胞CD2

CD3

CD4CD5

CD7CD8CD38CD10

CD19CD20

CD22CD23FMC7cCD79a

SmIgCymCD11bCD13CD14CD15CD16CD33CD64CD117cMPOCD16CD56CD57CD41CD42aCD42bCD61CD62pCD71GlyACD34CD38CD117AC133HLA-DRHEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversityHEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversity急性淋巴細(xì)胞白血病的免疫分型免疫表型兒童%成人%FAB分型B系CD19+HLA-DR+8876早前B-ALLCD10-普通B-ALLCD10+6551前B-ALLCD10+，CyIg+成熟B-ALLCD10+-,SIg+L3T系CyCD3+,CD7+1224前T-ALLCD2-,CD3+T-ALLCD2\CD5\CD8\CD4+-HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversityHEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversity白血病常見的染色體和基因變化臨床類型染色體改變基因改變M2T(8;21)(q22;q22)AML1/ETOM3T(15;17)(q22;q21)PML/RARaM4EoInv/del(16)(q23)MLL/ENLM5T/del(11)(q23)MYC/ENLL3（B-ALL）T(8;14)(q24;q32)MYC-IgHCML、ALL、AMLT(9;22)(q34;q11)Bcr/ablHEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversityHEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversityHEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversity急性白血病鑒別診療類白血病反應(yīng)傳染性單核細(xì)胞白血病急性粒細(xì)胞缺乏癥恢復(fù)期三系減低的疾?。喝鏜DS；AA等主要鑒別點(diǎn)：骨髓中原始細(xì)胞百分比HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversity急性白血病的治療一般治療化學(xué)治療髓外白血病的治療骨髓移植HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversity急性白血病的一般治療緊急處理高白細(xì)胞血癥：WBC>100X109/L時(shí)，白細(xì)胞清除、預(yù)處理化療、水化堿化防治感染成份輸血：糾正貧血、控制出血防治高尿酸性腎?。核?、堿化維持營(yíng)養(yǎng)HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversity

早期、充分、聯(lián)合、間歇、個(gè)體化

HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversity化療原則（1）早期與充分

任何腫瘤發(fā)覺(jué)越早，治療效果越好，與腫瘤細(xì)胞負(fù)荷量大小有關(guān)，某些藥在一定劑量范圍內(nèi)，劑量增長(zhǎng)1倍，白血病細(xì)胞殺傷率增長(zhǎng)10倍。即在劑量允許范圍內(nèi)，藥物劑量越大，療效越好。（2）聯(lián)合

a.CCSA與CCNSA聯(lián)合；

b.作用于不同周期的藥物聯(lián)合（G0、G1、S、G2、M）

c.經(jīng)過(guò)聯(lián)合，減輕藥物毒副作用，增長(zhǎng)療效（3）間歇與分階段

①每療程化療7～10天，可使各個(gè)細(xì)胞周期的白血病細(xì)胞充分殺滅，間歇1～2周，使G0期細(xì)胞進(jìn)入增殖周期，同步利于正常造血恢復(fù).

②白血病診療時(shí)，體內(nèi)白血病細(xì)胞1010-13，CR時(shí)為108-9，此時(shí)體內(nèi)仍有大量白血病細(xì)胞，因而需反復(fù)鞏固強(qiáng)化治療，維持緩解，預(yù)防復(fù)發(fā)。

（4）個(gè)體化化療HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversityALL：VP、VDP、VDLP、MVLP，腦白預(yù)防CR率：小朋友80-90%成人50%ANLL：DA（3+7）、IA、HA、MA、HOAP

M3：

ATRA(維甲酸)、As2O3、糾正DIC誘導(dǎo)治療、完全緩解CR、維甲酸綜合癥、鞏固強(qiáng)化治療概念化療誘導(dǎo)緩解方案HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversityALLCR后治療化療為主：強(qiáng)化鞏固和維持治療3年；HD-MTX或HD-Ara-c；自體HSCT；髓外白血病防治（HD、照射、鞘內(nèi)給藥）長(zhǎng)久生存率：成人30%+-小朋友80%異基因HSCT：復(fù)發(fā)難治ALL、ALL-CR2、高危ALL-CR1長(zhǎng)久生存率：50%+-復(fù)發(fā)HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversityAML緩解后治療M3：ATRA與化療交替維持2-3年，復(fù)發(fā)用砷劑非M3不主張長(zhǎng)久維持治療，HD-Arac4-6療程高危AML（-5/5q-,-7/7q-,+8,11q23)：首選HSCT預(yù)后很好染色體（t(8,21),inv/del/t(16)):HD-Arac，復(fù)發(fā)后HSCT特殊治療：FLAG方案，小劑量化療，HSCT+DLI，單抗(抗CD33）HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversity微量殘留白血病(MRD)的檢測(cè)檢測(cè)方法標(biāo)記物敏感性免疫學(xué)：免疫熒光標(biāo)記流式細(xì)胞術(shù)（多色）檢測(cè)異?？乖磉_(dá)如ALL：TDT/CD19/CD10/CD3410-4遺傳學(xué)染色體顯帶技術(shù)染色體10-210-3熒光原位雜交FISH分子生物學(xué)PCR、RT-PCT、特征性融合基因、單克隆基因重排、基因過(guò)度表達(dá)或突變10-6HEMATOLOGYSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversity急性白血病的療效判斷緩解原則rem