中山大學(xué)藥學(xué)綜合考研高含金量PPT

藥學(xué)評價(jià)中山大學(xué)藥學(xué)院

/

我國醫(yī)藥行業(yè)已經(jīng)沿著“仿制為主—創(chuàng)仿結(jié)合—創(chuàng)制為主”的路徑發(fā)展，目前正處于仿創(chuàng)結(jié)合階段。2009年度全國科學(xué)技術(shù)大會上，醫(yī)藥衛(wèi)生領(lǐng)域共有44項(xiàng)成果獲得獎勵(lì)，占獲獎項(xiàng)目總數(shù)的10％以上，其中包括國家技術(shù)發(fā)明獎3項(xiàng)，國家自然科學(xué)獎3項(xiàng)，國家科技進(jìn)步獎38項(xiàng)。2009年5月國家正式啟動了重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)。從近年中國審批的新藥數(shù)量來看，2002～2008年，包括化學(xué)藥、中藥、天然藥物、生物藥在內(nèi)的屬于1類新藥注冊的共有379個(gè)。未來8～10年是中國新藥研發(fā)的黃金時(shí)期，十年后，中國創(chuàng)制為主的行業(yè)格局有望初步形成。2010年8月18日發(fā)布的“國內(nèi)最佳研發(fā)產(chǎn)品線”十佳工業(yè)企業(yè)榜單。他們是：第一家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司第二家：江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司第四家：浙江海正藥業(yè)股份有限公司第五家：齊魯制藥有限公司第六家：揚(yáng)子江集團(tuán)有限公司第七家：魯南制藥集團(tuán)股份有限公司第八家：江蘇先聲藥業(yè)有限公司第九家：江蘇奧賽康藥業(yè)有限公司第十家：深圳一致藥業(yè)股份有限公司國內(nèi)最好的新藥研發(fā)機(jī)構(gòu)中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所（北京協(xié)和藥物研究所）是一個(gè)以中草藥和天然產(chǎn)物研究為基礎(chǔ)，應(yīng)用化學(xué)合成、生物合成等手段進(jìn)行新藥研究與開發(fā)為特色的研究機(jī)構(gòu)，主要以尋找和研究防治常見病、多發(fā)病和疑難病癥的藥物為方向，堅(jiān)持以創(chuàng)制新藥為重點(diǎn)，采用現(xiàn)代醫(yī)藥學(xué)理論和高新技術(shù)開展多學(xué)科綜合性研究，并初步建成大規(guī)模自動化藥物篩選體系。

是我國歷史最悠久的藥物研究機(jī)構(gòu)，她的前身是國立北平研究院藥物研究所，創(chuàng)建于1932年，1933年遷至上海，2003年又搬遷至浦東張江高科技園區(qū)。上海藥物研究所是以創(chuàng)新藥物的基礎(chǔ)研究、應(yīng)用基礎(chǔ)和應(yīng)用開發(fā)研究為主的綜合性研究所。通過生物學(xué)和化學(xué)兩大學(xué)科的密切合作，闡明生物活性物質(zhì)的結(jié)構(gòu)、活性及其相互關(guān)系；探索藥物作用的新機(jī)理、新靶點(diǎn)；完成新藥臨床前綜合評價(jià)及研究；大力推進(jìn)新藥成果轉(zhuǎn)化；為我國創(chuàng)新藥物能力的全面提升起到引領(lǐng)作用。

中國科學(xué)院上海藥物研究所

新藥評價(jià)新藥評價(jià)是指新藥從發(fā)現(xiàn)到批準(zhǔn)投產(chǎn)上市，從藥學(xué)、藥理學(xué)、毒理學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)等各方面的系統(tǒng)評價(jià)過程。上市后藥品應(yīng)用的管理監(jiān)督追蹤也是新藥評價(jià)過程的延續(xù)。所以，新藥評價(jià)的全過程是一項(xiàng)多學(xué)科、多部門協(xié)作才能完成的復(fù)雜的系統(tǒng)工程。主要內(nèi)容

基本概念與新藥的研發(fā)過程概述

新藥工藝研究和新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立

新藥藥效學(xué)研究

新藥毒理學(xué)及安全性評價(jià)研究

新藥非臨床藥代動力學(xué)研究

新藥臨床研究新藥評價(jià)的內(nèi)容：尋找并發(fā)現(xiàn)新藥后，就要根據(jù)新藥評價(jià)的內(nèi)容逐一進(jìn)行研究。根據(jù)我國《藥品注冊管理辦法》確定該完成哪些內(nèi)容的實(shí)驗(yàn)研究。新藥評價(jià)的內(nèi)容可按學(xué)科來分和藥品注冊管理辦法的具體要求來分。一.按評價(jià)學(xué)科分1.

藥學(xué)評價(jià)：2.

臨床前藥理學(xué)評價(jià)：3.

臨床前毒理學(xué)評價(jià)：4.

臨床藥理學(xué)評價(jià)：1.

藥學(xué)評價(jià)主要內(nèi)容名稱、結(jié)構(gòu)、分子式、理化性質(zhì)、合成路線和工藝、制劑處方和制作工藝、定性鑒別、含量測定、穩(wěn)定性試驗(yàn)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、起草說明等。2.

臨床前藥理學(xué)評價(jià)主要內(nèi)容1)

有主要藥效學(xué)，一般要求有兩種動物、兩種以上方法、兩個(gè)途徑（至少一種是臨床給藥途徑）、三個(gè)劑量、空白對照、陽性對照和模型對照等；2)

一般藥理學(xué)，一般要求2~3個(gè)有效劑量、臨床給藥途徑、至少觀察對神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)的影響；3)藥代動力學(xué)，一般要求3個(gè)劑量，提供常規(guī)藥動學(xué)參數(shù)、摸室類型和分布排泄試驗(yàn)。3.

臨床前毒理學(xué)評價(jià)主要內(nèi)容有急性毒性、長期毒性、特殊毒性、局部用藥毒性、過敏試驗(yàn)、刺激性試驗(yàn)、藥物依賴性試驗(yàn)。4.

臨床藥理學(xué)評價(jià)：臨床試驗(yàn)分為I、II、III、IV期。I期臨床試驗(yàn)：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價(jià)試驗(yàn)。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥代動力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。II期臨床試驗(yàn)：治療作用初步評價(jià)階段。其目的是初步評價(jià)藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究設(shè)計(jì)可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機(jī)盲法對照臨床試驗(yàn)。III期臨床試驗(yàn)：治療作用確證階段。其目的是進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，最終為藥物注冊申請的審查提供充分的依據(jù)。試驗(yàn)一般應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機(jī)盲法對照試驗(yàn)。IV期臨床試驗(yàn)：新藥上市后應(yīng)用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)，評價(jià)在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系以及改進(jìn)給藥劑量等。二.按新藥注冊申請進(jìn)行申報(bào)

藥品注冊申請包括:1.新藥申請、

2.仿制藥申請、

3.

進(jìn)口藥品申請

4.

補(bǔ)充申請

5.

再注冊申請1.新藥申請是指未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品的注冊申請。對已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應(yīng)癥的藥品注冊按照新藥申請的程序申報(bào)。2.仿制藥申請是指生產(chǎn)國家食品藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)上市的已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品的注冊申請；但是生物制品按照新藥申請的程序申報(bào)。3.

進(jìn)口藥品申請是指境外生產(chǎn)的藥品在中國境內(nèi)上市銷售的注冊申請。4.

補(bǔ)充申請是指新藥申請、仿制藥申請或者進(jìn)口藥品申請經(jīng)批準(zhǔn)后，改變、增加或者取消原批準(zhǔn)事項(xiàng)或者內(nèi)容的注冊申請。5.

再注冊申請是指藥品批準(zhǔn)證明文件有效期滿后申請人擬繼續(xù)生產(chǎn)或者進(jìn)口該藥品的注冊申請。

藥學(xué)評價(jià)

第一節(jié)概述藥學(xué)評價(jià)是從化學(xué)方面對新藥進(jìn)行研究和考察，以確保藥品的質(zhì)量，達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化。原料藥及其制劑是整個(gè)新藥評價(jià)的物質(zhì)基礎(chǔ)，質(zhì)量好壞，直接影響評價(jià)結(jié)果的真實(shí)性和可靠性。藥品中有害雜質(zhì)的存在會使毒性增加；藥品的劑型選擇不當(dāng)，藥效不能充分發(fā)揮，這些研究與今后藥品臨床應(yīng)用的安全性和有效性密切相關(guān)。因此，對新藥進(jìn)行藥學(xué)評價(jià)意義重大，而且工作必須做在前面。

藥學(xué)評價(jià)是新藥評價(jià)的基礎(chǔ)。尤如一座大樓，根基不牢，大樓便時(shí)刻有傾倒的危險(xiǎn)。藥品直接用于人體，其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)好壞直接影響到藥效的發(fā)揮和毒副作用的出現(xiàn)，因而對人體疾病的恢復(fù)和用藥安全關(guān)系極大，而藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的評價(jià)就是藥學(xué)評價(jià)的核心。此外，藥學(xué)評價(jià)還要為后續(xù)的其他評價(jià)工作提供充足的符合標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)用藥，可見其在新藥評價(jià)中舉足輕重的地位。藥學(xué)評價(jià)內(nèi)容多，難度大，

要求高，技術(shù)新

從內(nèi)容上看，藥學(xué)評價(jià)在整個(gè)新藥評價(jià)中占有很大的比重，而且需要藥學(xué)各學(xué)科，如有機(jī)化學(xué)、藥物化學(xué)、分析化學(xué)、植物化學(xué)、制劑工藝和中試生產(chǎn)等各方面的參與協(xié)作和緊密配合才能完成。從難度上講，藥學(xué)評價(jià)不僅牽涉很多學(xué)科，而且在各門單一學(xué)科上來講都不是輕而易舉的常規(guī)實(shí)驗(yàn)，正因?yàn)楦愕氖切滤幯芯浚栽诤芏喾矫娑即嬖谥R和技術(shù)上的突破，不僅在實(shí)驗(yàn)室小試上要進(jìn)行方法學(xué)的研究，而且在其它步驟上都會不同程度地涉及現(xiàn)代新技術(shù)的應(yīng)用和發(fā)展。

一、藥學(xué)評價(jià)的主要內(nèi)容

藥學(xué)評價(jià)的主要內(nèi)容是：①研究新藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、鑒別、檢查和含量測定方法等；②研制出安全、有效、可控、穩(wěn)定和使用方便的新藥劑型；③研制出適合于工業(yè)生產(chǎn)的原料藥及其制劑的技術(shù)工藝路線；④研究原料和制劑的穩(wěn)定性；⑤制訂原料藥及其制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；⑥提供臨床前評價(jià)和臨床試驗(yàn)所需要的藥品。

藥學(xué)評價(jià)需要多種學(xué)科(包括藥化、植化、分析化學(xué)、藥劑學(xué)以及中試生產(chǎn)等)的通力協(xié)作和共同努力。

二、藥學(xué)評價(jià)的程序

藥學(xué)評價(jià)工作大致分四個(gè)階段(一)

確定藥物研究苗頭階段(二)

臨床前評價(jià)階段(三)

臨床評價(jià)階段(四)生產(chǎn)審批前評價(jià)階段(一)

確定藥物研究苗頭階段研究的藥物是否合適，是新藥研制成敗的關(guān)鍵。因此，確定藥物苗頭應(yīng)持慎重的態(tài)度，一旦確定了藥物研究苗頭，化學(xué)工作必須跟上，進(jìn)入新藥臨床前評價(jià)階段。為判斷初評入選化合物是否有真正的藥物苗頭，藥學(xué)方面需進(jìn)行一系列工作。(一)

確定藥物研究苗頭階段1.

確定入選的化合物應(yīng)是同類化合物中的最佳者2.

考察入選化合物的簡要性質(zhì)3.

確定臨床用藥的形式4.

調(diào)研5.

探索可能應(yīng)用的劑型1.

確定入選的化合物應(yīng)是

同類化合物中的最佳者可通過已經(jīng)合成篩選(包括文獻(xiàn)資料)的同類化合物的構(gòu)效關(guān)系分析，也可以借助于定量構(gòu)效關(guān)系的數(shù)學(xué)模型，用于先導(dǎo)化合物的產(chǎn)生和先導(dǎo)化合物優(yōu)化。2.

考察入選化合物的簡要性質(zhì)

如溶解度、一般的穩(wěn)定性和吸濕性等。3.

確定臨床用藥的形式

應(yīng)通過比較入選化合物的游離堿、各種鹽類以及可能應(yīng)用的前體藥物(如酯和酰胺等)的理化性質(zhì)和生物學(xué)作用特點(diǎn)，判斷哪種藥物形式具有比較理想的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。游離堿與其各種鹽類的理化性質(zhì)十分懸殊，如溶解度、溶解速率、吸濕性、穩(wěn)定性、臭、味等，這些都將影響藥物的生物活性和實(shí)際應(yīng)用，有時(shí)前體藥物對克服新藥的某些缺點(diǎn)有獨(dú)到之處。4.

調(diào)研調(diào)研入選化合物的大規(guī)模生產(chǎn)的可能性和難易程度。5.

探索可能應(yīng)用的劑型要再結(jié)合入選化合物的藥效、毒性及其他生物學(xué)作用特點(diǎn)，全面衡量，綜合判斷。(二)

臨床前評價(jià)階段藥學(xué)評價(jià)的主要工作在這一階段進(jìn)行。應(yīng)完成新藥上臨床所需藥學(xué)方面的工作。為I期臨床評價(jià)或臨床驗(yàn)證作好準(zhǔn)備。

1.

原料藥方面

2.

制劑方面1.

原料藥方面(1)完成實(shí)驗(yàn)室小試研究(2)開始原料藥穩(wěn)定性的研究(3)新藥的系統(tǒng)分析研究(4)制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)1.

原料藥方面(1)完成實(shí)驗(yàn)室小試研究：進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室批量合成(或提取分離)，提供臨床前評價(jià)、制劑和分析研究所需要的原料藥；并積累充分的數(shù)據(jù)，為過渡到中試生產(chǎn)準(zhǔn)備資料。1.

原料藥方面(2)開始原料藥穩(wěn)定性的研究：從實(shí)驗(yàn)室批量制備的樣品中，取連續(xù)生產(chǎn)的l～3批樣品進(jìn)行初步穩(wěn)定性試驗(yàn)，包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)及室溫留樣考察試驗(yàn)。1.

原料藥方面(3)新藥的系統(tǒng)分析研究：包括測定理化性質(zhì)、鑒別、檢查及含量測定。必要時(shí)，對主要雜質(zhì)進(jìn)行分離和鑒定。1.

原料藥方面(4)制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：制訂臨床研究用藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說明，并提供I期臨床試驗(yàn)或臨床驗(yàn)證用的原料藥。2.

制劑方面(1)

確定劑型處方(2)

制劑質(zhì)量的研究(3)

制劑初步穩(wěn)定性和包裝材料的研究(4)

生物利用度研究(5)

制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)2.

制劑方面(1)

確定劑型處方：通過劑型評選、處方篩選和實(shí)驗(yàn)室研究，確定劑型處方，進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室批量試制，提供臨床前評價(jià)用的新藥制劑。同時(shí)，對制劑生產(chǎn)的工藝條件進(jìn)行研究，為過渡到中試生產(chǎn)準(zhǔn)備資料。2.

制劑方面(2)

制劑質(zhì)量的研究：研究主藥含量測定的方法。復(fù)方制劑各有效成份均需測定含量。2.

制劑方面(3)

制劑初步穩(wěn)定性和包裝材料的研究：從實(shí)驗(yàn)室批量試制的樣品中，取連續(xù)生產(chǎn)的1～3批樣品進(jìn)行初步穩(wěn)定性試驗(yàn)，包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)及室溫留樣考察(室溫考察至少3批)，根據(jù)劑型的特點(diǎn)和原料藥理化性質(zhì)，選好適宜的包裝材料和貯存條件。2.

制劑方面(4)生物利用度研究：開展制劑生物利用度或體外溶出度的研究。2.

制劑方面(5)

制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：制訂臨床研究用新藥制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案，并提供I期臨床試驗(yàn)或臨床驗(yàn)證用的制劑。(三)

臨床評價(jià)階段這一階段的藥學(xué)工作主要圍繞中試生產(chǎn)進(jìn)行。①進(jìn)行原料藥及其制劑的中試生產(chǎn)；②根據(jù)新藥臨床前研究的資料，結(jié)合中試生產(chǎn)的實(shí)際，制訂生產(chǎn)用藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案；③繼續(xù)原料藥和制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)——室溫留樣考察，并對中試生產(chǎn)的藥品進(jìn)行復(fù)驗(yàn)。(四)生產(chǎn)審批前評價(jià)階段

例見：《化學(xué)藥品注冊分類及申報(bào)資料要求》化學(xué)藥品注冊分類及申報(bào)資料要求

一、注冊分類1.未在國內(nèi)外上市銷售的藥品：

（1）通過合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑；

（2）天然物質(zhì)中提取或者通過發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑；

（3）用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑；

（4）由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物；

（5）新的復(fù)方制劑；

（6）已在國內(nèi)上市銷售的制劑增加國內(nèi)外均未批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥。2.改變給藥途徑且尚未在國內(nèi)外上市銷售的制劑。3.已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品：

（1）已在國外上市銷售的制劑及其原料藥，和/或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑；

（2）已在國外上市銷售的復(fù)方制劑，和/或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑；

（3）改變給藥途徑并已在國外上市銷售的制劑；

（4）國內(nèi)上市銷售的制劑增加已在國外批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥。4.改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑。5.改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。6.已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑?；瘜W(xué)藥品注冊分類及申報(bào)資料要求二、申報(bào)資料項(xiàng)目

（一）綜述資料

1.

藥品名稱。

2.

證明性文件。

3.

立題目的與依據(jù)。

4.

對主要研究結(jié)果的總結(jié)及評價(jià)。

5.

藥品說明書、起草說明及相關(guān)參考文獻(xiàn)。

6.

包裝、標(biāo)簽設(shè)計(jì)樣稿。

化學(xué)藥品注冊分類及申報(bào)資料要求二、申報(bào)資料項(xiàng)目（二）藥學(xué)研究資料

7.

藥學(xué)研究資料綜述。

8.

原料藥生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料；制劑處方及工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料。

9.

確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或者組份的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

10.

質(zhì)量研究工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

11.

藥品標(biāo)準(zhǔn)及起草說明，并提供標(biāo)準(zhǔn)品或者對照品。

12.

樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書。

13.

原料藥、輔料的來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告書。

14.

藥物穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

15.

直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

化學(xué)藥品注冊分類及申報(bào)資料要求二、申報(bào)資料項(xiàng)目（三）藥理毒理研究資料

16.

藥理毒理研究資料綜述。

17.

主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

18.

一般藥理學(xué)的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

19.

急性毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

20.

長期毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

21.

過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性試驗(yàn)資料和文獻(xiàn)資料。

22.

復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動力學(xué)相互影響的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

23.

致突變試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

24.

生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

25.

致癌試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

26.

依賴性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

27.

非臨床藥代動力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

化學(xué)藥品注冊分類及申報(bào)資料要求二、申報(bào)資料項(xiàng)目（四）臨床試驗(yàn)資料

28.

國內(nèi)外相關(guān)的臨床試驗(yàn)資料綜述。

29.

臨床試驗(yàn)計(jì)劃及研究方案。

30.

臨床研究者手冊。

31.

知情同意書樣稿、倫理委員會批準(zhǔn)件。

32.

臨床試驗(yàn)報(bào)告。

(1)

新藥的名稱（包括通用名、化學(xué)名、英文名、漢語拼音，并注明其化學(xué)結(jié)構(gòu)式、分子量、分子式等。新制定的名稱，應(yīng)當(dāng)說明命名依據(jù)），選題的目的和依據(jù)，國內(nèi)外該新藥有關(guān)研究現(xiàn)狀或生產(chǎn)使用情況的綜述；(2)

確證新藥化學(xué)結(jié)構(gòu)或組分的試驗(yàn)數(shù)據(jù)、圖譜、對圖譜的解析及有關(guān)文獻(xiàn)資料；(3)

原料藥試制路線、反應(yīng)條件、精制方法，制劑的處方、工藝及處方依據(jù)，輔料來源和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；(4)

理化常數(shù)、純度檢查、含量(效價(jià))測定等質(zhì)量研究工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料；(5)

原料藥及其制劑或復(fù)方制劑的初步穩(wěn)定性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料(樣品1—3批)；(6)

臨床研究用藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說明，并提供標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌罚?7)

臨床研究用樣品及其檢驗(yàn)報(bào)告書；(8)

生物利用度或溶出度試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料；(9)

原料藥及其制劑或復(fù)方制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)資料、結(jié)論(抗生素、生化藥品及易變質(zhì)藥品有效期以及有關(guān)文獻(xiàn)資料)；

第二節(jié)對原料藥的藥學(xué)評價(jià)

一.化學(xué)結(jié)構(gòu)的確證二.規(guī)范化的命名三.理化性質(zhì)的研究四.合成路線的優(yōu)選五.中試生產(chǎn)階段六.質(zhì)量研究七.穩(wěn)定性研究

一.化學(xué)結(jié)構(gòu)的確證凡合成、半合成藥物及由天然物中提取的單體或組分中的主要成分，首先應(yīng)確證其化學(xué)結(jié)構(gòu)，證明評價(jià)的新藥正是所預(yù)測的化學(xué)結(jié)構(gòu)。確證化學(xué)結(jié)構(gòu)一般采用的方法有：元素分析、官能團(tuán)分析、四大光譜分析(紫外吸收光譜、紅外吸收光譜、核磁共振譜和質(zhì)譜)及X—射線衍射等。必要時(shí)，針對新藥的特點(diǎn)，應(yīng)進(jìn)行其它特殊分析，如旋光光譜、熱分析等。二.規(guī)范化的命名藥品名稱應(yīng)明確、科學(xué)、簡短，以3～4字為宜；同類藥品名盡量采用已確定的詞干命名，藥品命名包括中文名和外文名；應(yīng)避免可能給患者以暗示的有關(guān)解剖學(xué)、生理學(xué)、病理學(xué)或治療學(xué)的藥品名稱，并不得用代號命名；對于沿用已久的藥名，無原則上不合理，不要輕易改動，如必須改動，應(yīng)列出曾用名。二.規(guī)范化的命名原料藥命名外文名應(yīng)盡量采用世界衛(wèi)生組織編訂的國際非專有藥名(InternationalNonproprietaryNamesforPharmaceuticalsubstances簡稱INN)，以便國際交流；中文名盡量與外文名相呼應(yīng)，名稱可采取音譯、意譯或音、意合譯。一般以音譯為主。無機(jī)化學(xué)藥品，如化學(xué)名常用，應(yīng)采用化學(xué)名，不常用，可用通俗名；有機(jī)化學(xué)藥品，化學(xué)名簡短者，用化學(xué)名(如苯甲酸)；已習(xí)慣用的通俗名符合藥用情況，盡量采用(如糖精鈉、甘油)；化學(xué)名冗長，可根據(jù)情況：可音譯(根據(jù)音節(jié)多少，全部音譯或簡縮音譯)，譯名要順口、易讀，也可采用意譯或音、意結(jié)合命名；對鹽類藥品、季銨鹽類藥品、生化藥品、放射性藥品、中藥提取出化學(xué)結(jié)構(gòu)確定的單體都規(guī)定了命名原則；配糖體綴合詞根命名以苷取代甙命名。三.理化性質(zhì)的研究

1.

形狀

2.

物理常數(shù)

3.

溶解度

4.

油水分配系數(shù)5.

解離度（pKa值）6.

晶型7.

立體異構(gòu)現(xiàn)象

1.

形狀它是藥品特性和質(zhì)量的重要表征。包括藥物的外觀、色澤、臭、味、結(jié)晶形狀、粒度大小、吸濕性、風(fēng)化性、揮發(fā)性等?？赏ㄟ^表觀觀察和相應(yīng)的方法測定。

2.

物理常數(shù)藥物的物理常數(shù)是判斷藥物真?zhèn)?、純度、質(zhì)量的重要依據(jù)。如藥品的熔點(diǎn)、凝點(diǎn)、餾程、相對密度、折光率、比旋度、粘度等。上述各項(xiàng)物理常數(shù)均應(yīng)按藥典規(guī)定的方法測定。

3.

溶解度溶解度是藥物的一種物理性質(zhì)，在一定程度上反映藥物的純度。4.

油水分配系數(shù)藥物油水分配系數(shù)是當(dāng)藥物在油相(非水相)和水相達(dá)平衡時(shí)，藥物在油相(非水相)中的濃度和在水相中的濃度之比。藥物要有適當(dāng)?shù)闹苄?，才能擴(kuò)散通過生物膜，而水溶性才有利于藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)，達(dá)到作用部位，產(chǎn)生藥物效應(yīng)，所以藥物需要有適當(dāng)?shù)挠退峙湎禂?shù)。油水分配系數(shù)與藥物的吸收和生物效應(yīng)有非常密切的關(guān)系。體外測定油水分配系數(shù)，是為了模擬生物體內(nèi)藥物在水相和生物相之間的分配情況。5.

解離度（pKa值）藥物的解離度影響藥物在體內(nèi)吸收和分布，與生物活性也有密切的關(guān)系，直接影響療效。測定pKa值可以作為推測藥物在體內(nèi)的吸收部位，體內(nèi)運(yùn)行和藥理作用強(qiáng)弱的參考數(shù)據(jù)。6.

晶型藥物的多晶型現(xiàn)象相當(dāng)普遍。同質(zhì)異晶體不僅理化性質(zhì)不同，生物利用度和生物活性也往往有明顯的差異。7.

立體異構(gòu)現(xiàn)象立體異構(gòu)包括幾何異構(gòu)和光學(xué)異構(gòu)。幾何異構(gòu)不僅物理性質(zhì)和部分化學(xué)性質(zhì)不同，有時(shí)藥理作用的差別也十分懸殊。例如，E—己烯雌酚具有雌激素作用，而Z—己烯雌酚幾乎無效光學(xué)異構(gòu)體盡管有相同的理化性質(zhì)，但藥理作用的強(qiáng)度往往差異很大。例如，D—(一)—異丙基腎上腺素的支氣管擴(kuò)張作用比L—(+)—異丙基腎上腺素強(qiáng)800倍?？菇Y(jié)核藥乙胺丁醇為光學(xué)右旋體，左旋體無效，內(nèi)消旋體的藥效僅為右旋體的1/12。四.合成路線的優(yōu)選為了找到一條最佳的合成路線，應(yīng)該從以下幾個(gè)方面考慮：①要求合成步驟短，每步產(chǎn)率高；②要求采用的設(shè)備、技術(shù)條件和工藝流程簡單，盡可能采用一般的技術(shù)和定型的常規(guī)設(shè)備；③原材料供應(yīng)應(yīng)該充足，立足國內(nèi)和價(jià)格低廉的原材料，盡量采用化工原料和工業(yè)級溶劑，這樣既可以價(jià)格便宜，又可保證大量供應(yīng)；④應(yīng)考慮生產(chǎn)安全和環(huán)境保護(hù)，盡量不使用有害氣體、有毒物質(zhì)的工藝和合成路線，盡量避免易燃易爆的危險(xiǎn)操作，同時(shí)應(yīng)考慮三廢處理；⑤注意原料、溶劑的回收和再利用。五.中試生產(chǎn)階段中試生產(chǎn)是藥物從實(shí)驗(yàn)室過渡到工業(yè)生產(chǎn)必不可少的重要環(huán)節(jié)，中試生產(chǎn)的主要任務(wù)是：①考核小試提供的合成工藝路線，在工藝條件、設(shè)備、原材料等方面是否有特殊要求，是否適合于工業(yè)生產(chǎn)；②驗(yàn)證小試提供的合成路線，是否成熟合理，主要經(jīng)濟(jì)技術(shù)指標(biāo)是否接近生產(chǎn)要求；③在放大中試研究過程中，進(jìn)一步考驗(yàn)和完善工藝路線，對每一反應(yīng)步驟和單元操作，均應(yīng)取得基本穩(wěn)定的數(shù)據(jù)；④根據(jù)中試研究資料制訂或修訂中間體和成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以及分析鑒定方法；五.中試生產(chǎn)階段⑤制備的中間體及成品的批次一般不少于五批，以便積累數(shù)據(jù)，完善中試生產(chǎn)資料；⑥根據(jù)原材料、動力的消耗和工時(shí)等初步進(jìn)行經(jīng)濟(jì)技術(shù)指標(biāo)的核算，提出產(chǎn)品生產(chǎn)的成本；⑦對各步物料進(jìn)行初步規(guī)劃，提出回收利用和三廢處理的措施；⑧提出整個(gè)合成路線的工藝流程，各個(gè)單元操作的工藝規(guī)程，安全操作要求及制度。六.質(zhì)量研究對新藥原料藥的質(zhì)量研究主要從以下三個(gè)方面著手，即：鑒別含量測定雜質(zhì)檢查1.

鑒別鑒別即為定性試驗(yàn)，用以鑒別藥物的真?zhèn)?。鑒別方法應(yīng)該是靈敏度高、專屬性強(qiáng)。2.

含量測定測定藥品中有效成份的含量是控制藥品內(nèi)在質(zhì)量，保證藥品療效的重要手段。含量測定應(yīng)盡可能選擇針對新藥結(jié)構(gòu)中主要基團(tuán)(或有效基團(tuán))專屬性的分析方法。要求測定方法準(zhǔn)確性好、精密度高。3.

雜質(zhì)檢查雜質(zhì)檢查及其限度控制是新藥研究的一個(gè)重要方面。雜質(zhì)包括生產(chǎn)中使用.的原料、試劑、殘留溶劑、中間體、反應(yīng)副產(chǎn)物以及外來雜質(zhì)(如生產(chǎn)中使用的金屬器皿、管道和不耐酸堿工具帶入)，由貯存過程中藥品分解產(chǎn)生的雜質(zhì)等。3.

雜質(zhì)檢查對一些不明雜質(zhì)，沒有適當(dāng)?shù)睦砘椒z查時(shí)，可利用生物方法測定，如異常毒性試驗(yàn)、細(xì)菌內(nèi)毒素試驗(yàn)、熱原試驗(yàn)、刺激性試驗(yàn)、過敏試驗(yàn)、降壓物質(zhì)試驗(yàn)以及無菌檢查等均可作為雜質(zhì)控制的指標(biāo)。七.穩(wěn)定性研究藥物穩(wěn)定性