一 分子免疫學

分子免疫學

任課老師：張岳民——一個富有傳奇色彩的科學詞匯起源：Immunis：exemptfrom‘charges’控訴,稅役引申：Immune[i’mju:n]：exemptfromdiseases現(xiàn)代：以特異性識別機體的各種抗原性成分為基礎，協(xié)助機體對自身某些細胞和外來的異物（主要為病原成分）進行選擇性清除，以維持自身的結(jié)構(gòu)與功能穩(wěn)定。ImmuneImmunology免疫學：研究機體自我識別和對抗原性異物排斥反應的一門科學。免疫系統(tǒng)：人體內(nèi)存在一個負責免疫功能的完整的解剖體系即免疫系統(tǒng)，與神經(jīng)和內(nèi)分泌等其他系統(tǒng)一樣，這個系統(tǒng)有著自身的運行機制并可以與其他系統(tǒng)相互配合，相互制約，共同維持機體在生命過程中總的生理平衡。免疫系統(tǒng)的生理功能免疫防御（immunologicaldefence）:機體排斥外源性抗原異物的能力。免疫自穩(wěn)（immunologicalhomeostasis）:機體識別和清除自身衰老殘損組織、細胞的能力，是機體籍以維持正常內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的重要機制。免疫監(jiān)視（immunologicalsurveillance）:機體殺傷和清除異常突變細胞的能力，機體籍以監(jiān)視和抑制惡性腫瘤在體內(nèi)生長。免疫系統(tǒng)三大功能及其表現(xiàn)功能正常表現(xiàn)

免疫防御(immunologic抗感染defense)免疫穩(wěn)定(immunologic消除炎癥或衰老細胞homeostasis)免疫監(jiān)視(immunologic控制癌變細胞surveilance)第一節(jié)免疫學簡史

（HistoryofImmunology)

盡管免疫學是近年才確立的一門新學科，但其發(fā)展歷史可追溯到很久以前。在約兩千年前古代人們就了解到長期接觸某種傳染病的人對該病有抵抗力，并陸續(xù)在實踐基礎上開始了應用免疫學方法預防傳染病的偉大創(chuàng)舉，作為成果之一是在1980年從地球上消滅了曾令人類極為恐怖的天花瘟疫。

1979年10月26日：世界衛(wèi)生組織宣布天花病被消滅1980年：全球消滅天花證實委員會要求各國停止預防天花的免疫種痘。人類廣泛應用免疫學方法防治的第一種病是天花，據(jù)文獻追記最早在唐朝我國民間已利用人痘苗來防治；11世紀(宋真宗時)宰相王旦就曾接請人給兒子王素種過人痘.到16世紀初(明隆慶時)，我國醫(yī)生已廣泛用天花的干痂(人痘)作為免疫原,成功預防了天花，但其術仍為醫(yī)家秘傳．清康熙時(1662-1722)，醫(yī)家朱純嘏公開了種痘術(<<痘疹定論>>1713)，其后有關技術才廣為人知，傳播于天下，并很快傳入歐洲，啟發(fā)后人發(fā)明了牛痘。一、天花疫苗的發(fā)明ProgressionofSmallpoxDay7Day3Day5天花病毒(Poxvirus)中國的人痘制作方法：人工將人痘（生苗）傳代7次，得到熟苗，抗原性得以保留而毒性盡除，使用無危險而有效。傳播：最早是俄羅斯，而后傳入朝鮮、日本，后經(jīng)俄羅斯傳入土耳其。1721年，經(jīng)英國駐土耳其大使夫人Montagu（馬大姑）將其傳入英國。歐洲的牛痘18世紀歐洲天花流行，牛羊不能幸免。擠奶工人感染牛痘，但不會全身感染發(fā)病，愈后再不會的天花。英國鄉(xiāng)村醫(yī)生Jenner(真能)的發(fā)現(xiàn)：牛痘膿液注射預防天花。菌苗的發(fā)現(xiàn)細菌學的發(fā)展：Leeuvenhoek,1676麻風分枝桿菌（1874）炭疽芽胞桿菌（1877）肺炎鏈球菌（1880）結(jié)核分枝桿菌（1882）破傷風梭菌（1884）雞霍亂桿菌菌苗的發(fā)明：“真能”的啟發(fā)，pasteur(排死它)巴斯德1880，減毒菌苗炭疽桿菌減毒株：排死它1881，高溫培養(yǎng)法狂犬病毒疫苗：排死它1885，Meister1940，巴斯德研究所。中國的狂犬病治療：公元4世紀中國科學家葛洪(283-363年，我國東晉)在論及狂犬病時就提出了可與現(xiàn)代免疫方法相吻合的療法（"殺所咬犬取腦,敷之,后不復發(fā)"<<肘后方>>）吞噬現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)俄國學者ElieI.I.Metchnikoff1883發(fā)現(xiàn)了吞噬細胞的吞噬作用，認為是機體免疫功能的關鍵所在，提出了“細胞免疫”學說，1908年諾貝爾獎毒素和抗毒素的發(fā)現(xiàn)P.P.EmileRoux和A.E.J.Yersin1888,研究白喉發(fā)病機理時發(fā)現(xiàn)外毒素。EmilA.VonBechring1890將具有抗毒素的免疫血清注入正常動物，該動物能免疫白喉。并成功救治了一名患有白喉的MM.是第一次用人工被動免疫的方法治療疾病的病例。1901年諾貝爾獎。PanlEhrlich在此研究基礎上提出體液免疫學說，1908年諾貝爾獎。免疫損傷和免疫耐受現(xiàn)象免疫損傷現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)因免疫應答而引起的組織損傷效應稱為無保護作用，后改稱超敏反應或變態(tài)反應。免疫耐受現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)

對外來的異物不產(chǎn)生免疫應答的現(xiàn)象

天然耐受現(xiàn)象和人工誘導免疫耐受性異卵雙生的?？贵w產(chǎn)生的學說和免疫系統(tǒng)的研究1900年Ehrilich的抗體生成的側(cè)鏈學說：抗毒素分子是細胞表面的一種受體，外毒素進入機體后與之結(jié)合，刺激細胞產(chǎn)生更多的抗毒素分子，這些分子自細胞表面脫落進入血液，即是抗體。1955年Jerne的天然抗體選擇學說：在機體循環(huán)內(nèi)存在著很低濃度的針對各種抗原的抗體，當機體接觸某一抗原是，此抗原即與相應的特異抗體反應，形成的抗原抗體復合物可刺激更多細胞產(chǎn)生針對該抗原的特異性抗體。1959年Burnet綜合上述兩個學說的關鍵：細胞抗原受體和抗原抗體選擇性結(jié)合，提出了抗體形成的克隆選擇學說：外來抗原選擇具有互補結(jié)構(gòu)的受體淋巴細胞，使之激活、增殖和產(chǎn)生特異性抗體，而在發(fā)育過程中針對自身抗原的克隆則被抑制和消除?？贵w獨特型網(wǎng)絡學說：機體免疫系統(tǒng)是一個建立在識別自身抗原基礎上來識別外來抗原的系統(tǒng)，抗體分子的可變區(qū)（v）結(jié)構(gòu)域具有雙重特性，它通過抗原結(jié)合部位與抗原結(jié)合，又借助于獨特型決定簇引發(fā)免疫應答。對免疫系統(tǒng)的認識Glick1957發(fā)現(xiàn)早期摘除雞的法式囊組織可影響抗體的產(chǎn)生Miller1961和Good1962發(fā)現(xiàn)在哺乳動物體內(nèi)早期摘除胸腺嚴重影響機體的免疫功能。Gowan1965證明淋巴細胞是具有免疫功能的分化細胞。科學家在淋巴細胞中區(qū)分了T和B淋巴細胞兩大亞群，并證明了二者在產(chǎn)生抗體時的協(xié)同作用。Cooper證明了淋巴細胞在周圍淋巴組織的分布。Dumonde1969發(fā)現(xiàn)了淋巴因子。

法氏囊（BursaofFabricius）BruceGlickandCharlieChang通過以上眾多的研究：建立了中樞免疫器官（胸腺、法式囊）、外周免疫器官（脾、淋巴結(jié)）、免疫活性細胞（T、B細胞）和免疫活性介質(zhì)（抗體、淋巴因子、補體）等組成的免疫系統(tǒng)概念。認識到免疫系統(tǒng)具有抗感染、免疫穩(wěn)定和免疫監(jiān)視等一系列生理功能，了解到無保護反應、免疫耐受性和自身免疫等異常免疫現(xiàn)象，獲得了對免疫系統(tǒng)的免疫機能的全面認識。淋巴結(jié)的基本結(jié)構(gòu)HEV髓質(zhì)淋巴竇皮質(zhì)淋巴竇毛細血管

小梁

輸入淋巴管

輸出淋巴管靜脈動脈髓索生發(fā)中心髓質(zhì)被膜淋巴結(jié)淋巴結(jié)被膜外側(cè)有數(shù)條輸入淋巴管，門處有動、靜脈神經(jīng)和輸出淋巴管。實質(zhì)分為皮質(zhì)和髓質(zhì)?？拷荒さ臏\層皮質(zhì)區(qū)有生發(fā)中心（左）。右圖顯示生發(fā)中心的顯微結(jié)構(gòu)。免疫學發(fā)展歷史總結(jié)及現(xiàn)狀1）現(xiàn)代免疫理論奠基Owen發(fā)現(xiàn)異卵雙生牛的天然免疫耐受現(xiàn)象(1945)，明確自身識別問題，伯耐特(Burnet，1949)提出免疫耐受理論，梅德華(Medawar，1953)實驗證實胚胎期耐受理論。耶那(Jerne，1955)提出天然抗體選擇學說，完成免疫網(wǎng)絡學說(1974)，伯耐特等(Burnet&Talmage,1957)完善克隆選擇學說等2）免疫系統(tǒng)確立Good和Miller(1961-62)明確胸腺的重要作用；免疫細胞認識及白細胞分化(CD)抗原明確(20世紀70年代末以來)、細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導等。泡特和誒德曼(Porter&Edelman,1959-62)發(fā)現(xiàn)抗體分子結(jié)構(gòu)；大量免疫細胞因子及其作用網(wǎng)絡被認識(20世紀60年代末以來)。3)免疫遺傳學研究主要組織相容性復合體(MHC)與免疫關系被明確(斯奈勒Snell,1948；道塞特Dausset,1958-62；伯納瑟拉夫Benacrraf,1963)。利根川進(Tonegawa,1978)進一步闡明免疫球蛋白基因重排機制及MHC基因結(jié)構(gòu)(1980)；其后在T細胞受體分離成功基礎上明確其基因結(jié)構(gòu)并克隆(1983-86)。4）免疫機制的深入了解多爾梯和津克耐格爾(Doherty&Zinkernagel,1974)發(fā)現(xiàn)有關免疫識別細胞機制（免疫限制性）;免疫細胞個體發(fā)育階段性(陽性選擇和陰性選擇)被明確；免疫活性(T、B)細胞協(xié)作(Clamanetal,1966)明確，其后樹突狀細胞、巨噬細胞等抗原提呈作用等被發(fā)現(xiàn)，第二信號系統(tǒng)作用得到了明確；免疫細胞活化、凋亡及失（無）能機制(1990)基本闡明等5）免疫應用技術突破耶魯(Yalow,1960)等建立放射免疫技術，科隆和米爾斯坦(Kohler&Milstein,1975)建立單克隆抗體雜交瘤技術等。馬雷(Murray,1954)和湯瑪斯(Thomas,1956)成功地進行了器官/細胞移植，近年高效免疫抑制劑的發(fā)現(xiàn)與應用等。免疫細胞因子及其受體基因陸續(xù)被克隆等，使現(xiàn)代免疫治療基本完善。第二節(jié)