第8章-組合化學(xué)課件

第8章組合化學(xué)與多樣性導(dǎo)向合成第8章組合化學(xué)與多樣性導(dǎo)向合成1本章內(nèi)容組合化學(xué)的基本原理和技術(shù)小分子生物活性數(shù)據(jù)庫(kù)高通量篩選多樣性導(dǎo)向合成4132應(yīng)用5本章內(nèi)容組合化學(xué)的基本原理和技術(shù)小分子生物活性數(shù)據(jù)庫(kù)高通量篩28.1組合化學(xué)CombinatorialChemistry

化學(xué)的中心任務(wù)創(chuàng)造新的有各種功能的化學(xué)物質(zhì)；發(fā)展有效方法獲得盡可能純的單一的化合物8.1組合化學(xué)CombinatorialChemist3化學(xué)方法篩選小分子藥物

研發(fā)時(shí)間：10年篩選8000---12000個(gè)化合物費(fèi)用：10億美元化學(xué)方法篩選小分子藥物4組合化學(xué)

將化學(xué)合成、組合理論、計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)結(jié)合一體,在短時(shí)間內(nèi)將不同構(gòu)建單元（buildingblock），根據(jù)組合原理，系統(tǒng)反復(fù)地共價(jià)連接，從而產(chǎn)生大批的分子多樣性群體，形成化合物庫(kù)，通過(guò)高通量藥效篩選，得到可能的有目標(biāo)性能的化合物結(jié)構(gòu)的一類策略和方法。

組合化學(xué)將化學(xué)合成、組合理論、計(jì)算機(jī)5CombinatorialChemistryGenerationofCompoundLibrariesHTSLibraryCombinatorialChemistryHTSLibr68.1.1組合化學(xué)的基本原理在同一個(gè)化學(xué)反應(yīng)體系中加入不同的結(jié)構(gòu)單元，利用這些結(jié)構(gòu)單元的排列組合，系統(tǒng)的合成大量的化合物。

1個(gè)化學(xué)家用組合化學(xué)方法2～6周的工作量=10個(gè)化學(xué)家用傳統(tǒng)化學(xué)方法花費(fèi)一年的時(shí)間來(lái)完成。

8.1.1組合化學(xué)的基本原理在同一個(gè)7組合化學(xué)的特點(diǎn)alargenumberofdifferentcompoundssimultaneouslyunderidenticalreactioninasystematicmanner組合化學(xué)的特點(diǎn)8傳統(tǒng)合成A + B AB

AB被單獨(dú)合成，反應(yīng)產(chǎn)物將通過(guò)重結(jié)晶、蒸餾或色譜法得到分離純化。傳統(tǒng)合成A + B ABAB被單獨(dú)合9組合化學(xué)A1-n +B1-n A1-nB1-n不同的構(gòu)建單元Ａ和Ｂ組合，產(chǎn)生組合化學(xué)文庫(kù)。組合化學(xué)A1-n +B1-n A1-nB1-n不同10CombinatorialSynthesisA1A2

A3

B1B2

B3

A1B1 A1B2 A1B3A2B1 A2B2 A2B3A3B1 A3B2 A3B3化合物庫(kù)CombinatorialSynthesisA1B111組合文庫(kù)組合文庫(kù)12組合化學(xué)反應(yīng)

產(chǎn)率高純度高依賴于一些技術(shù)，如固相合成。組合化學(xué)反應(yīng)13組合化學(xué)圍繞某一核心結(jié)構(gòu)，側(cè)鏈上變化不同的取代基Thegamewiththelargenumbers!!!組合化學(xué)圍繞某一核心結(jié)構(gòu)，側(cè)鏈上變化不同的取代基Thega14

影響合成化合物總量的因素：

反應(yīng)步驟數(shù)建構(gòu)單元數(shù)庫(kù)的大?。簬资綆资f(wàn)反應(yīng)步驟數(shù)建構(gòu)單元數(shù)庫(kù)的大小：幾十到幾十萬(wàn)15DynamicCombinatorialChemistrySomepossibledirectionsUsealigandtomakeanidealreceptorUseareceptortomakeanidealligandOptimiseaself-foldingstructureGenerateself-assembledaggregatesDynamicCombinatorialChemistr16DynamicCombinatorialChemistrySomepossibledirectionsUsealigandtomakeanidealreceptorUseareceptortomakeanidealligandOptimiseaself-foldingstructureGenerateself-assembledaggregatesDynamicCombinatorialChemistr17DynamicCombinatorialChemistrySomepossibledirectionsUsealigandtomakeanidealreceptorUseareceptortomakeanidealligandOptimiseaself-foldingstructureGenerateself-assembledaggregatesDynamicCombinatorialChemistr18DynamicCombinatorialChemistrySomepossibledirectionsUsealigandtomakeanidealreceptorUseareceptortomakeanidealligandOptimiseaself-foldingstructureGenerateself-assembledaggregatesDynamicCombinatorialChemistr198.1.2組合化學(xué)的核心技術(shù)平行合成組合合成固相有機(jī)反應(yīng)核心技術(shù)8.1.2組合化學(xué)的核心技術(shù)平行組合合成固相有機(jī)反應(yīng)核心20（1）組合合成

方法組分混分法混合試劑法（1）組合合成方法組分混分法21組分混分法建立在固相合成技術(shù)上的組合合成方法。過(guò)程：

將固相單體分成相等的幾份每一份固相分別與一個(gè)不同的氨基酸相連均勻混合所有組分組分混分法建立在固相合成技術(shù)上的組合合成22樹(shù)脂Splitv1.Coupling(3products)MixvSplitvv2.Coupling(9products)組分混分法樹(shù)脂Splitv1.CouplingMixvSplitv23

氨基酸：3種二肽：9種三肽：27種四肽：81種氨基酸：3種24BiomolecularSynthesizerBiomolecularSynthesizer25茶葉袋法

聚乙烯小袋作為固相樹(shù)脂珠合成的容器，小網(wǎng)眼方便試劑進(jìn)出。樹(shù)脂珠茶葉袋茶葉袋法聚乙烯小袋作為固相樹(shù)脂珠合成的26混合試劑法

1986年，Geysen提出組合庫(kù)的方法。每一步反應(yīng)都在構(gòu)建單元混合物的反應(yīng)器中進(jìn)行，要求反應(yīng)機(jī)理和反應(yīng)動(dòng)力學(xué)明確。

混合試劑法1986年，Geysen提出組合庫(kù)的方法。27（2）平行合成法（使用頻率最高）原理：一個(gè)底物和多個(gè)反應(yīng)物反應(yīng)。AC2C1BC3中間產(chǎn)物若干步進(jìn)一步合成新發(fā)現(xiàn)的先導(dǎo)化合物用來(lái)設(shè)計(jì)新底物模板底物X（2）平行合成法（使用頻率最高）原理：一個(gè)底物和多個(gè)反應(yīng)物反28傳統(tǒng)的合成法ACB純化、結(jié)構(gòu)驗(yàn)證純化、結(jié)構(gòu)驗(yàn)證傳統(tǒng)的合成法ACB純化、結(jié)構(gòu)驗(yàn)證純化、結(jié)構(gòu)驗(yàn)證29平行合成法特點(diǎn)：可在固相或液相中進(jìn)行；化合物庫(kù)不需純化，只需簡(jiǎn)單的結(jié)構(gòu)驗(yàn)證即可進(jìn)行篩選；快速、化合物數(shù)目大。平行合成法特點(diǎn)：可在固相或液相中進(jìn)行；30發(fā)現(xiàn)新的活性化合物且活性得到證實(shí)制備新的化合物庫(kù)新發(fā)現(xiàn)的先導(dǎo)化合物和構(gòu)效關(guān)系研究設(shè)計(jì)新底物模板發(fā)現(xiàn)新的活性化合物且活性得到證實(shí)制備新的化合物庫(kù)31（3）固相有機(jī)反應(yīng)Solid-PhaseOrganicSynthesis

目標(biāo)化合物通過(guò)結(jié)合鏈與不溶性的固相載體連接，在特定條件下斷開(kāi)，得到溶液中的化合物。樹(shù)脂樹(shù)脂樹(shù)脂（3）固相有機(jī)反應(yīng)Solid-PhaseOrganic32溶液得到的化合物生物活性篩選結(jié)構(gòu)分析純度測(cè)定溶液得到的化合物生物活性篩選結(jié)構(gòu)分析純度測(cè)定338.1.3組合化學(xué)的應(yīng)用臨床需求靶點(diǎn)化合物構(gòu)效關(guān)系靶標(biāo)組合分子庫(kù)新藥先導(dǎo)化合物候選藥物高通量篩選臨床測(cè)試藥理毒理分析隨機(jī)組合化合物庫(kù)組合化學(xué)優(yōu)化細(xì)胞和分子生物學(xué)8.1.3組合化學(xué)的應(yīng)用臨床靶點(diǎn)化合物構(gòu)效關(guān)34

人體蛋白的折疊形式600-8000種，特定的分子骨架結(jié)構(gòu)可能和一組相似的蛋白都發(fā)生作用。

特定骨架分子為模板的組合庫(kù)

研究小分子與蛋白質(zhì)的相互作用人體蛋白的折疊形式600-8000種，特35例子p56蛋白抑制劑化合物庫(kù)

p56是Src激酶家族中的一類蛋白，在受體介導(dǎo)的信號(hào)傳遞及細(xì)胞間通訊中具中心調(diào)節(jié)作用。

?；疦HNHROBMS-243117IC50=4nm化合物庫(kù)篩選IC50降低IC50：一定濃度的某種藥物誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡50%。例子p56蛋白抑制劑化合物庫(kù)

368.2小分子活性數(shù)據(jù)庫(kù)Chembank/目前收錄的有活性的小分子達(dá)1200萬(wàn)個(gè)8.2小分子活性數(shù)據(jù)庫(kù)Chembankhttp://378.3高通量篩選（HTS）

運(yùn)用自動(dòng)化的篩選系統(tǒng)在短時(shí)間內(nèi)，通過(guò)特定的生物模型來(lái)對(duì)成千上萬(wàn)個(gè)化合物進(jìn)行活性篩選。8.3高通量篩選（HTS）運(yùn)用自動(dòng)38高通量篩選自動(dòng)化數(shù)據(jù)處理控制軟件液體轉(zhuǎn)移設(shè)備敏感的檢測(cè)手段高通量篩選自動(dòng)化39

細(xì)胞靶點(diǎn)胚胎高通量篩選

細(xì)胞靶點(diǎn)胚胎高通量篩選408.3.1基于靶點(diǎn)的篩選模型用來(lái)研究與生物體內(nèi)重要過(guò)程相關(guān)的酶與底物、受體與拮抗劑或激動(dòng)劑，以及蛋白間相互作用等，篩選出能與特定靶標(biāo)結(jié)合的化合物，并評(píng)價(jià)其親和力的大小。8.3.1基于靶點(diǎn)的篩選模型用來(lái)研41（1）受體篩選模型受體與放射性配體結(jié)合。

受體共試化合物配體

同位素檢測(cè)溫孵（1）受體篩選模型受體與放射性配體結(jié)42（2）酶篩選模型被測(cè)化合物在緩沖液中孵化改變T、pH、酶的濃度控制反應(yīng)速率終止反應(yīng)，檢測(cè)底物和產(chǎn)物的變化（2）酶篩選模型被測(cè)化合物在緩沖液中孵化改變T、pH、43（3）離子通道篩選模型疼痛產(chǎn)生的機(jī)理是什么？（3）離子通道篩選模型疼痛產(chǎn)生的機(jī)理是什么？44鈉離子通道選擇性允許鈉離子通過(guò)，維持細(xì)胞興奮性，對(duì)神經(jīng)元等動(dòng)作電位產(chǎn)生和傳播起作用。

鈉離子通道遺傳突變時(shí)會(huì)產(chǎn)生相關(guān)的疾病綜合癥，如癲癇、紅斑狼瘡等。鈉離子通道選擇性允許鈉離子通過(guò)，維持細(xì)胞45找到特異結(jié)合天然生物毒素的鈉離子通道靶位點(diǎn)離子通道篩選模型用放射性配體競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合

篩選化合物

找到特異結(jié)合天然生物毒素的鈉離子通道靶位點(diǎn)離子通道篩選模型468.3.2細(xì)胞水平的篩選模型以細(xì)胞為對(duì)象觀察藥物對(duì)整個(gè)細(xì)胞的作用8.3.2細(xì)胞水平的篩選模型以細(xì)胞為對(duì)象478.3.3胚胎水平的篩選模型斑馬魚果蠅體積小繁殖速度快易觀測(cè)表型可實(shí)現(xiàn)高通量8.3.3胚胎水平的篩選模型斑馬魚果蠅體積小48

1999年，Schreiber通過(guò)高通量篩選到有絲分裂抑制劑。16320個(gè)化合物1個(gè)化合物抑制有絲分裂高通量篩選應(yīng)用1999年，Schreiber通過(guò)高通量篩49

越可能獲得品質(zhì)優(yōu)異的藥物篩選量越大比較的范圍越廣越可能獲得品質(zhì)優(yōu)異的藥物篩選量越大508.4多樣性導(dǎo)向合成(DOS)

關(guān)鍵：化合物庫(kù)中的生物相關(guān)性和多樣性

Schreiber于2000年提出,以高通量方式產(chǎn)生“類天然產(chǎn)物”

的化合物，正向合成分析。8.4多樣性導(dǎo)向合成(DOS)關(guān)鍵：化合物庫(kù)51正向合成分析法

合成是從單一的起始原料出發(fā)，以簡(jiǎn)便易行的方法合成結(jié)構(gòu)多樣、構(gòu)造復(fù)雜的化合物集合體,再對(duì)它們進(jìn)行生物學(xué)篩選。正向合成分析法合成是從單一的起始52多樣性導(dǎo)向合成設(shè)計(jì)原則

利用簡(jiǎn)單的起始原料盡量多的構(gòu)建出骨架多樣的特異分子。多樣性構(gòu)建單元的多樣性立體化學(xué)和三維結(jié)構(gòu)多樣性化合物骨架的多樣性

多樣性導(dǎo)向合成設(shè)計(jì)原則利用簡(jiǎn)單的起始原料盡53構(gòu)建單元的多樣性不同的基團(tuán)通過(guò)偶聯(lián)反應(yīng)連接到分子骨架上構(gòu)建單元的多樣性不同的基團(tuán)通過(guò)偶聯(lián)反應(yīng)54骨架支化的多樣性策略

基于試劑的策略（分化過(guò)程）

同一試劑試劑X試劑Y試劑Zσσσ

基于底物結(jié)構(gòu)多樣性（折疊過(guò)程）骨架支化的多樣性策略基于試劑的策略同一試劑試劑X55

基于反應(yīng)物多樣性的方法OBBnOOHMeMeBnOOOAcMeMe二烷基硼酸酯NaOHMeMeOHOHBnO··三噁烷基于反應(yīng)物多樣性的方法OBBnOOHMeMeBnOOOAc56

基于底物結(jié)構(gòu)多樣性產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)取決于反應(yīng)底物的結(jié)構(gòu)，與反應(yīng)條件無(wú)關(guān)；在溫和的反應(yīng)條件下生成活潑的中間體，再與化學(xué)基團(tuán)反應(yīng)生成不同骨架的產(chǎn)物。產(chǎn)物基于底物結(jié)構(gòu)多樣性產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)取決于反應(yīng)底物的結(jié)構(gòu)，與反應(yīng)條578.5組合化學(xué)與多樣性導(dǎo)向合成在藥物研發(fā)中的應(yīng)用Schultz發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞分化操縱子干細(xì)胞：一類具有自我復(fù)制能力的多潛能細(xì)胞，在一定條件下可以分化成多種功能細(xì)胞。

8.5組合化學(xué)與多樣性導(dǎo)向合成在藥物研發(fā)中的應(yīng)用Schul58第8章-組合化學(xué)課件59研究策略多樣性導(dǎo)向合成引入不同的雜環(huán)構(gòu)建化合物庫(kù)篩選藥物研究策略多樣性導(dǎo)向合成引入不同的雜環(huán)構(gòu)建化合物庫(kù)篩選60目前的問(wèn)題化合物以肽和寡核苷酸為基礎(chǔ)，不具備藥物分子的潛質(zhì)；組合化學(xué)構(gòu)建的分子庫(kù)多樣性差。目前的問(wèn)題化合物以肽和寡核苷酸為基礎(chǔ)，不具備藥物分子的潛質(zhì)；61NIHRoadmap/RoadmapforMedicalResearchinthe21stCenturyIncludes:MolecularLibrariesandImagingNIHwillassembleahugecombinatoriallibraryasasourceofnewdrugcandidatesPubChemDatabase

/NIHRoadmaphttp://nihroadmap.n62CombiChemWebSitesCombiChemLab

CombinatorialChemistryandHighThroughputScreening

/ombichem.htmlCombiChemWebSitesCombiChemL63

21世紀(jì)是綠色化學(xué)的世紀(jì)。綠色化學(xué)要求將原子重新巧妙組合，實(shí)現(xiàn)零排放的原子經(jīng)濟(jì)反應(yīng)，生產(chǎn)環(huán)境友好產(chǎn)品。組合化學(xué)是實(shí)現(xiàn)綠色化學(xué)的必經(jīng)之路。

21世紀(jì)是綠色化學(xué)的世紀(jì)。綠色化學(xué)要求將原子重641

新材料的開(kāi)發(fā)

已報(bào)道許多以組合化學(xué)方法開(kāi)發(fā)的新材料

如抗磁材料、磷光材料、介電材料、鐵電材料、半導(dǎo)體、催化劑、沸石和聚合物及復(fù)合材料等。

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新材料的開(kāi)發(fā)

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催化劑篩選催化劑傳統(tǒng)的篩選法是試湊法，工作量大，效率不高。

美國(guó)Purdue大學(xué)開(kāi)發(fā)一種自動(dòng)制備并檢測(cè)沸石分子篩的系統(tǒng)，每個(gè)式樣板有8～19個(gè)反應(yīng)室（150-300微升），每次可同時(shí)試驗(yàn)6塊板，產(chǎn)品用離心方法回收，形成的組合庫(kù)用X-射線散射技術(shù)檢測(cè)或用電子顯微鏡篩選，僅消耗很少試劑就取得很多數(shù)據(jù)。

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催化劑篩選催化劑傳統(tǒng)的篩選法是試663

新藥物的合成與篩選美國(guó)及歐洲已涌現(xiàn)一批組合化學(xué)公司，杜邦制藥公司的研究者將組合化學(xué)（隨機(jī)設(shè)計(jì)，合理篩選）與合理藥物設(shè)計(jì)（合理設(shè)計(jì)，隨機(jī)篩選）兩種不同的方法聯(lián)用設(shè)計(jì)合成了新奇的膠原酶抑制劑。能夠抑制引起癌轉(zhuǎn)移和關(guān)節(jié)炎的膠原酶,有利于獲得更加有效的抑制癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移和治療關(guān)節(jié)炎的新藥。

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新藥物的合成與篩選美國(guó)及歐洲已涌67

Haskell-Luevano,C.

1999年以組合化學(xué)法固態(tài)合成951個(gè)化合物。用顯色生物試驗(yàn)在10μM測(cè)試，顯示對(duì)黑色素細(xì)胞刺激激素受體的活性。選擇其中二種重新合成、純化和鑒定，一種鑒定結(jié)構(gòu)為2的，