艾得辛(T-614)-不只是傳統(tǒng)的DMARDs

艾得辛（T-614）

--不只是傳統(tǒng)的DMARDs概要Ⅱ期臨床試驗（隨機、雙盲、安慰劑對照）

-有效性、安全性分析1Ⅲ期臨床試驗（隨機、雙盲、甲氨蝶呤對照）

-有效性、安全性分析2艾拉莫德臨床應(yīng)用展望32Description2Description1艾拉莫德，又名T-614或iguratimod，是一種新型的緩解病情的抗風(fēng)濕藥物（DiseaseModifiedAnti-rheumatoidDrugs，簡稱DMARDs），適應(yīng)癥為活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。通用名：艾拉莫德片分子式：C17H14N2O6S分子量：374.37生產(chǎn)企業(yè)：先聲藥業(yè)有限公司商品名：艾得辛?產(chǎn)品類別：1.1類新藥（未在國內(nèi)外上市的藥品，全球首發(fā)上市藥品）.SCENE艾拉莫德--小分子的抗風(fēng)濕新藥艾拉莫德結(jié)構(gòu)式3概要Ⅱ期臨床試驗（隨機、雙盲、安慰劑對照）

-有效性、安全性分析1Ⅲ期臨床試驗（隨機、雙盲、甲氨蝶呤對照）

-有效性、安全性分析2艾拉莫德臨床應(yīng)用展望34SafetyandefficacyofT-614inthetreatmentofpatientswithactiverheumatoidarthritis:adoubleblind,randomized,placebo-controlledandmulticentertrial

研究單位：上海第二醫(yī)科大學(xué)附屬仁濟醫(yī)院鮑春德上海長海醫(yī)院韓星海安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院徐建華山東大學(xué)齊魯醫(yī)院李興福浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院吳華香南京鼓樓醫(yī)院孫凌云

開始時間：2004年9月結(jié)束時間：2005年11月Ⅱ期臨床試驗5研究目的觀察艾拉莫德片治療活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床療效和安全性試驗設(shè)計多中心、隨機、雙盲、安慰劑平行對照設(shè)計研究時間主要研究單位：上海交通大學(xué)附屬仁濟醫(yī)院參加研究單位:6家國家藥物臨床試驗機構(gòu)（風(fēng)濕免疫科）數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計:

上海第二醫(yī)科大學(xué)統(tǒng)計教研室2004年9月-2005年11月Ⅱ期臨床試驗-試驗方案6Division2關(guān)節(jié)功能為II-III級，篩查時病情為活動性Division1確診為RADivision3其他入選標(biāo)準(zhǔn)SCENE入選標(biāo)準(zhǔn)Ⅱ期臨床試驗-入選標(biāo)準(zhǔn)7采用美國風(fēng)濕病協(xié)會1987年提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為RA:

1.晨僵持續(xù)1小時以上；2.三個關(guān)節(jié)腫脹；3.腕、掌指、近端指間關(guān)節(jié)腫脹；4.關(guān)節(jié)炎癥對稱性；5.典型的RA手部X線表現(xiàn)；6.類風(fēng)濕結(jié)節(jié)；7.類風(fēng)濕因子陽性。

為前四條者至少持續(xù)六周，病人至少滿足其中四條標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)SCENEⅡ期臨床試驗-入選標(biāo)準(zhǔn)8關(guān)節(jié)功能為II-III級，篩查時病情為活動性同時符合以下五項中的四項1.休息時中等程度疼痛；2.晨僵持續(xù)時間≥1小時；3.關(guān)節(jié)腫脹≥3個；4.關(guān)節(jié)壓痛≥5個；5.血沉（魏氏法）≥28mm/h。標(biāo)準(zhǔn)SCENEⅡ期臨床試驗-入選標(biāo)準(zhǔn)9其他標(biāo)準(zhǔn)年齡18-65歲，男女不限；孕期女性患者同意在試驗期間采用有效的避孕措施；自愿簽署知情同意書。標(biāo)準(zhǔn)SCENEⅡ期臨床試驗-入選標(biāo)準(zhǔn)10最近接種活疫苗者；有相關(guān)試驗物（包括試驗、對照和賦形劑）過敏史；有嚴(yán)重心、腎等重要臟器和血液（WBC<4×109/L、HGB<80g/L、PLT<70×109/L）內(nèi)分泌系統(tǒng)病變及病史者；孕婦、哺乳期婦女及近期打算受孕的男性或女性；免疫缺陷、未控制的感染及活動性胃腸道疾病患者；試驗前已接受疾病慢作用物治療,停未滿一個月者；ALT、AST超過正常上限1.5倍者，肌酐異常者；有大量飲酒史者；精神病患者；近三個月內(nèi)參加過其它新臨床試驗者。

排除標(biāo)準(zhǔn)Ⅱ期臨床試驗-排除標(biāo)準(zhǔn)11合并用藥規(guī)定試驗前已經(jīng)使用糖皮質(zhì)激素的,劑量≤強的松10mg/日且已超過一個月,可以繼續(xù)使用；受試者在使用本研究藥物之前未使用NSAIDs者，入組后因不能耐受疼痛者，由負(fù)責(zé)觀察醫(yī)師判斷并可給予英太青（雙氯芬酸鈉緩釋膠囊，50mg,bid

）受試者在使用本研究藥物之前已經(jīng)使用NSAIDs者,允許在試驗中繼續(xù)使用，在病情得到控制后可以減少其用量直至完全停用。禁用藥物在試驗過程中禁止合并使用其它緩解病情的抗風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥物及雷公藤等影響本病療效考核的藥物。SCENEⅡ期臨床試驗-合并用藥規(guī)定12療效評價指標(biāo)主要療效評價指標(biāo)-ACR20美國風(fēng)濕病學(xué)會(ACR)標(biāo)準(zhǔn)：患者壓痛及腫脹關(guān)節(jié)數(shù)均有20%的改善的同時，下列5項中至少3項有20%的改善：休息痛、日常生活能力、醫(yī)生評價、病人評價、血沉或C反應(yīng)蛋白是目前國際公認(rèn)的、使用最多的療效評價指標(biāo)次要療效評價指標(biāo)ACR50、ACR70各個單項療效指標(biāo)、實驗室指標(biāo)NSAIDs的加/撤藥率SCENEⅡ期臨床試驗-療效評價指標(biāo)13艾拉莫德50mg/天(N=96)艾拉莫德25mg/天(N=96)安慰劑(N=96)FAS：93例PPS：82例FAS：92例PPS：76例FAS：95例PPS：81例24周0周RA患者(N=288)FAS：包括所有隨機化入組、使用過試驗用藥品的病例PPS：所有符合試驗方案、依從性好、試驗期間未用禁止用藥、完成CRF的病例Ⅱ期臨床試驗-實驗方案14治療前三組間患者單個指標(biāo)上的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義Ⅱ期臨床試驗-患者基本情況分析15病例中斷原因分析三組間因各種原因脫落的患者數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義三組間疾病進展(療程超過12周)的中止率的比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，安慰劑組高于試驗1和2組（*p=0.0420）單位：人*Ⅱ期臨床試驗-患者基本情況分析16從6周開始到24周，艾拉莫德組的ACR20均優(yōu)于安慰劑組從18周開始50mg組優(yōu)于25mg組三組間比較（CMH法)P6周=0.0012；P12周=0.0008；P18周＜0.0001；P24周＜0.0001主要療效評價指標(biāo)-ACR20Ⅱ期臨床試驗-療效評價（FAS集）17ACR20時間-效應(yīng)分析6-24周艾拉莫德組的ACR20均顯著優(yōu)于安慰劑組從18周開始50mg組ACR20優(yōu)于25mg組時間-效應(yīng)分析顯示艾拉莫德的起效時間約為6周Ⅱ期臨床試驗-療效評價（FAS集）18從第6周開始到24周，50mg組的ACR50均優(yōu)于安慰劑組，和25mg組無顯著性差異三組間比較（CMH法)P6周=0.0188；P12周=0.0314；P18周=0.0029；P24周＜0.0001次要療效評價指標(biāo)-ACR50Ⅱ期臨床試驗-療效評價（FAS集）19從第18周開始到24周，50mg組的ACR70均優(yōu)于安慰劑組，和25mg組無顯著性差異三組間比較（CMH法)P6周=0.1543；P12周=0.1387；P18周=0.0315；P24周=0.0028；次要療效評價指標(biāo)-ACR70Ⅱ期臨床試驗-療效評價（FAS集）20三組間單個療效評價指標(biāo)改善程度的分析（治療24周-0周）p=0.048p-=0.008艾拉莫德顯著對單個療效評價指標(biāo)的改善程度均顯著優(yōu)于安慰劑組Ⅱ期臨床試驗-療效評價（FAS集）21次要療效評價-實驗室指標(biāo)(治療24周-0周)ESRmm/hP值24周-0周CRPmg/LP值24周-0周RFU/mlP值24周-0周Placebo4±290.070.0±15.30.70-9.2±1560.06T-614(25mg/D)-4±250.06-2.1±12.10.002-36.9±1640.006T-614(50mg/D)-12±330.0003-1.8±20.00.0005-63.5±1400.0004P組間0.00030.00840.44艾拉莫德能顯著改善患者的實驗室指標(biāo)Ⅱ期臨床試驗-療效評價（FAS集）22三組間不良事件及重要不良事件發(fā)生情況P=0.54Ⅱ期臨床試驗-安全性評價23三組間不良反應(yīng)發(fā)生情況艾拉莫德組不良反應(yīng)發(fā)生率均顯著高于安慰劑組（p=0.038），兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義Ⅱ期臨床試驗-安全性評價24

主要的不良反應(yīng)%三組間主要不良反應(yīng)發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義Ⅱ期臨床試驗-安全性評價25整個試驗期間ALT、AST上升超過2倍情況指標(biāo)組別上升例數(shù)比例（%）P值組間比較ALT試驗組1000.54試驗組212.30安慰劑組21.11AST試驗組111.231.0試驗組200安慰劑組11.15三組間ALT或AST>2倍者差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義Ⅱ期臨床試驗-安全性評價26

艾拉莫德組的療效均顯著優(yōu)于安慰劑組，其中50mg組優(yōu)于25mg組

三組均未發(fā)生嚴(yán)重不良事件，不良事件和重要不良事件發(fā)生率的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義

艾拉莫德治療活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎起效時間較快，需4-6周

艾拉莫德對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者實驗室指標(biāo)的改善顯著優(yōu)于安慰劑組，其中50mg組優(yōu)于25mg組同時服用NSAIDs和艾拉莫德的患者在胃腸道和心血管方面均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)

鑒于50mg組良好的療效和安全性，在Ⅲ期臨床試驗期間推薦使用該劑量，擬進一步評價艾拉莫德片治療活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的有效性和安全性Ⅱ期臨床試驗小結(jié)27概要Ⅱ期臨床試驗（隨機、雙盲、安慰劑對照）

-有效性、安全性分析1Ⅲ期臨床試驗（隨機、雙盲、甲氨蝶呤對照）

-有效性、安全性分析2艾拉莫德臨床應(yīng)用展望328Multicenter,Randomized,Double-Blind,ControlledTrialofTreatmentofActiveRheumatoidArthritisWithT-614ComparedWithMethotrexate研究單位：上海第二醫(yī)科大學(xué)附屬仁濟醫(yī)院鮑春德四川大學(xué)華西醫(yī)院楊南萍蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院陳志偉哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院趙陰環(huán)安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院徐建華華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院同濟醫(yī)院何培根浙江大學(xué)第二附屬醫(yī)院吳華香南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院張繆佳上海長海醫(yī)院韓星海山東大學(xué)齊魯醫(yī)院李興福中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院古潔若廣州醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院陶怡開始時間：2006年10月結(jié)束時間：2008年1月Ⅲ期臨床試驗29研究目的評價艾拉莫德片治療活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床療效和安全性試驗設(shè)計多中心、隨機、雙盲雙模擬、陽性藥物（MTX）平行對照設(shè)計研究時間主要研究單位：上海交通大學(xué)附屬仁濟醫(yī)院參加研究單位:12家國家藥物臨床試驗機構(gòu)（風(fēng)濕免疫科）數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計:南京醫(yī)科大學(xué)流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)學(xué)系2006年-2008年Ⅲ期臨床試驗-試驗方案30Division2關(guān)節(jié)功能為II-III級，篩查時病情為活動性Division1入選標(biāo)準(zhǔn)確診為RADivision3其他入選標(biāo)準(zhǔn)SCENEⅢ期臨床試驗-入選標(biāo)準(zhǔn)31采用美國風(fēng)濕病協(xié)會1987年提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為RA:

1.晨僵持續(xù)1小時以上；2.三個關(guān)節(jié)腫脹；3.腕、掌指、近端指間關(guān)節(jié)腫脹；4.關(guān)節(jié)炎癥對稱性；5.典型的RA手部X線表現(xiàn)；6.類風(fēng)濕結(jié)節(jié)；7.類風(fēng)濕因子陽性。

為前四條者至少持續(xù)六周，病人至少滿足其中四條標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)SCENEⅢ期臨床試驗-入選標(biāo)準(zhǔn)32關(guān)節(jié)功能為II-III級，篩查時病情為活動性同時符合以下五項中的四項1.休息時中等程度疼痛；2.晨僵持續(xù)時間≥1小時；3.關(guān)節(jié)腫脹≥3個；4.關(guān)節(jié)壓痛≥5個；5.血沉（魏氏法）≥28mm/h。標(biāo)準(zhǔn)SCENEⅢ期臨床試驗-入選標(biāo)準(zhǔn)33其他標(biāo)準(zhǔn)年齡18-65歲，男女不限；孕期女性患者同意在試驗期間采用有效的避孕措施；自愿簽署知情同意書。標(biāo)準(zhǔn)SCENEⅢ期臨床試驗-入選標(biāo)準(zhǔn)34最近接種活疫苗者；有相關(guān)試驗物（包括試驗、對照和賦形劑）過敏史；有嚴(yán)重心、腎等重要臟器和血液（WBC<4×109/L、HGB<80g/L、PLT<70×109/L）內(nèi)分泌系統(tǒng)病變及病史者；孕婦、哺乳期婦女及近期打算受孕的男性或女性；免疫缺陷、未控制的感染及活動性胃腸道疾病患者；試驗前已接受疾病慢作用物治療,停未滿一個月者；ALT、AST超過正常上限1.5倍者，肌酐異常者；有大量飲酒史者；精神病患者；近三個月內(nèi)參加過其它新臨床試驗者。

排除標(biāo)準(zhǔn)Ⅲ期臨床試驗-排除標(biāo)準(zhǔn)35合并用藥規(guī)定試驗前已經(jīng)使用糖皮質(zhì)激素的,劑量≤強的松10mg/日且已超過一個月,可以繼續(xù)使用；受試者在使用本研究藥物之前已經(jīng)使用NSAIDs者,允許在試驗中繼續(xù)使用，在病情得到控制后可以減少其用量直至完全停用。禁用藥物在試驗過程中禁止合并使用其它緩解病情的抗風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥物及雷公藤等影響本病療效考核的藥物。SCENEⅢ期臨床試驗-合并用藥規(guī)定36療效評價指標(biāo)主要療效評價指標(biāo)-ACR20美國風(fēng)濕病學(xué)會(ACR)標(biāo)準(zhǔn)：患者壓痛及腫脹關(guān)節(jié)數(shù)均有20%的改善的同時，下列5項中至少3項有20%的改善：休息痛、日常生活能力、醫(yī)生評價、病人評價、血沉或C反應(yīng)蛋白是目前國際公認(rèn)的、使用最多的療效評價指標(biāo)次要療效評價指標(biāo)ACR50、ACR70各個單項療效指標(biāo)、實驗室指標(biāo)NSAIDs的撤藥率、受試者退出率SCENEⅢ期臨床試驗-療效評價指標(biāo)37試驗組2艾拉莫德50mg/D(N=163)試驗組1艾拉莫德25mg/D(N=164)MTX10mg/W(N=165)FAS:163PPS:147胃鏡：39FAS:163PPS:142胃鏡：42FAS:163PPS:145胃鏡：34試驗組1/2艾拉莫德

50mg/DMTX15mg/W0

周起始劑量4周負(fù)荷劑量24

周RA患者(N=492)Ⅲ期臨床試驗-試驗方案38三組間因各種原因脫落的患者數(shù)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義Ⅲ期臨床試驗-脫落病例分析39試驗組患者的ESR、CRP和RF均顯著改善(P＜0.01），且程度與MTX組相似試驗組1:起始4周給予25mg/天；試驗組2:起始4周給予50mg/天Ⅲ期臨床試驗-療效評價（FAS集）46P=0.0014試驗組患者IgA的改善程度均優(yōu)于MTX組（P=0.0014)試驗組患者的IgG和IgM顯著改善，且改善程度與MTX組相似Ⅲ期臨床試驗-療效評價（FAS集）47Ⅲ期臨床試驗-安全性評價三組間的不良反應(yīng)發(fā)生率均無統(tǒng)計學(xué)意義48*****

試驗組與MTX組相比，P＜0.05**試驗組1與MTX組比較，P＜0.01Ⅲ期臨床試驗-安全性評價49整個試驗期間膽紅素上升超過2倍情況指標(biāo)組別上升例數(shù)比例（%）P值組間比較Tbil試驗組100.000.33試驗組210.67MTX組00.00整個試驗期間未發(fā)生膽紅素上升超過3倍的病例Ⅲ期臨床試驗-安全性評價50胃鏡結(jié)果分析分組總數(shù)發(fā)生人數(shù)比例（%）P值其中用NSAIDS人數(shù)其中用NSAIDS(%)新發(fā)生病變試驗組134000.29600試驗組2420000MTX組32131100基礎(chǔ)病變加重試驗組13412.940.0561100試驗組24212.381100MTX組32515.6240Ⅲ期臨床試驗-安全性評價51一例新發(fā)生病變者（MTX組）同時使用了NSAIDs基礎(chǔ)病變加重分析試驗組2例均同時使用NSAIDsMTX組5例中有2例同時使用NSAIDsⅢ期臨床試驗-安全性評價52起始劑量為50mg組的療效（ACR20）和MTX相近，且抗炎作用和MTX差異無統(tǒng)計學(xué)意義雖然一過性轉(zhuǎn)氨酶升高是艾拉莫德最常見的不良反應(yīng)，但起始劑量為50mg組的發(fā)生率顯著低于MTX組，與起始劑量為25mg組相近

和II期試驗結(jié)果一致，艾拉莫德治療活動性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎起效時間需4-6周三組間的嚴(yán)重不良事件、不良事件發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義胃鏡結(jié)果證實艾拉莫德組發(fā)生胃腸道異常者均同時服用NSAIDS，且發(fā)生率均顯著低于MTX組艾拉莫德組與MTX組在心血管方面的不良反應(yīng)發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義Ⅲ期臨床試驗小結(jié)53臨床試驗證實艾拉莫德對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎療效顯著且安全性良好，可能是一種新型的改變病情的抗風(fēng)濕藥物（DMARDs）SCENE結(jié)論日本最新臨床介紹衛(wèi)材官網(wǎng):Theadditionalclinicalstudyconduct