他汀治療的6原則

血脂管理的探討從VOYAGER研究看他汀治療“6原則”內(nèi)容我國血脂管理的現(xiàn)狀他汀“6原則”的存在VOYAGER研究的啟示強(qiáng)效降脂需兼顧安全心肌梗死出血性腦卒中缺血性腦卒中趙冬.《中華流行病學(xué)雜志》，2001，22：269-272.王文化.《中華流行病學(xué)雜志》，2001，23：352-355.中國缺血性卒中和冠心病流行病學(xué)變遷

1984-1999北京人群總膽固醇水平的升高

1984199919841999

男性女性TC(mmol/L)24%24%CirculationJCritchley,JLiuDZhao2004110:1236-1244IMPACTModel：

1984-1999北京冠心病死亡率變化增加了1608例死亡

危險(xiǎn)因素的增加

膽固醇

77%

糖尿病19%BMI

4%

吸煙1%

治療改善減少的死亡AMI治療 41%二級預(yù)防 20%心衰 10%心絞痛:CABG&PTCA2%降壓治療 24%20001984治療改善減少了642例死亡

CirculationJCritchley,JLiuDZhao2004110:1236-1244Atherothrombosis:

AGeneralizedandProgressiveProcessUnstable

angina

CriticallegischemiaACSAtherosclerosisAdaptedfromStaryHCetal.Circulation.1995;92:1355–74,andFusterVetal.VascMed.

1998;3:231–9.StableanginaIntermittentclaudicationAtherothrombosisMIIschemicstroke/TIACVdeath在中國心血管疾病及其危害觸目驚心！衛(wèi)生部心血管病防治研究中心.《中國心血管疾病報(bào)告2006》每1小時(shí)約57人新發(fā)心梗約228人新發(fā)卒中1/2心?；颊邌适趧恿?/3卒中患者伴有不同程度的殘疾或喪失勞動力我國的心血管死亡率在未來30年仍逐年上升王伊龍等.中國卒中雜志.2007;2(1):20-371200000-1000000-800000-600000-400000-200000-0-冠心病死亡率2000201020202030年32%68%35%65%31%69%29%71%65-84歲35-64歲↑32%↑26%↑30%LDL-C降幅與逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化斑塊密切相關(guān)1NissenSE,etal.NEnglJMed.2006;354(12):1253-63.2TardifJC,etal.Circulation.2004;110(21):3372-7.3NissenSE,etal.JAMA2006;295(13):1556-65.4NissenSE,etal.JAMA.2004;292(18):2217-25.5NissenSE,etal.JAMA.2004;291(9):1071-80.?ASTEROID和REVERSAL研究了他汀類藥物治療的有效性；A-PLUS、ACTIVATE和CAMELOT研究了非他汀類藥物的療效，但這些研究中含安慰劑對照組，包括既往應(yīng)用他汀類藥物治療的患者（分別為62%、80%和84%）*ASTEROID和REVERSAL中用PAV變化的均值表示。A-PLUS、ACTIVATE和CAMELOT研究用PAV變化的均值表示。動脈粥樣病變體積百分比*的變化（％）病變進(jìn)展-1.0-0.500.51.01.52.060708090100110120ASTEROID3瑞舒伐他汀A-Plus2安慰劑ACTIVATE1安慰劑CAMELOT4安慰劑REVERSAL5普伐他汀REVERSAL5阿托伐他汀

平均LDL-C(mg/dL)病變消退50瑞舒伐他汀40mg未在中國注冊瑞舒伐他汀尚未在中國注冊逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化斑塊的適應(yīng)癥LDL-Cmg/dL(mmol/L)WOSCOPS–PlAFCAPS-PlAFCAPS-RxWOSCOPS-RxASCOT-Rx4S-RxHPS-PlLIPID-Rx4S-PlCARE-RxLIPID-PlCARE-PlHPS-Rx05101520253040(1.0)60(1.6)80(2.1)100(2.6)120(3.1)140(3.6)160(4.1)180(4.7)事件率

(%)

二級預(yù)防

一級預(yù)防Rx–他汀治療Pl–安慰劑Pra–普伐他汀Atv–阿托伐他汀Sim–辛伐他汀200(5.2)PROVE-IT-PraPROVE-IT–AtvTNT–Atv10TNT–Atv80IDEAL-SimIDEAL-AtvASCOT-PLMEGA-RxMEGA-Pl循證研究：LDL-C水平和冠心病密切相關(guān)RosensenRS.ExpertOpinEmergDrugs.2004;9(2):269-79.LaRosaJC,etal.NEnglJMed.2005;352(14):1425-35.NakamuraH,etal.Lancet.2006;368(9542):1155-63.PedersenTR,etal.JAMA.2005;294(19):2437-45.循證研究：LDL-C水平和卒中密切相關(guān)LDL降低10%：總體卒中風(fēng)險(xiǎn)降低7.5%(2.3-12.5)一級預(yù)防降低卒中風(fēng)險(xiǎn)13.5%(7.7-18.8)LDL降低1mmol/L(39mg/dL)總體卒中風(fēng)險(xiǎn)降低21.1%(6.3-33.5)一級預(yù)防降低卒中風(fēng)險(xiǎn)35.9%(21.7-47.6)活性治療與對照組相比的卒中風(fēng)險(xiǎn)AmarencoP,LabreucheJ.LancetNeurol.20098(5):453-63.SPARCL：強(qiáng)化降脂預(yù)防卒中；CS：頸動脈狹窄中國成人血脂異常診治指南：治療目標(biāo)值

危險(xiǎn)等級藥物治療開始(mg/dL)治療目標(biāo)值(mg/dL)低危:（10年危險(xiǎn)性<5%）TC>280LDL-C>190TC<240LDL-C<160（4.1）中危:（10年危險(xiǎn)性5%-10%）TC>240LDL-C>160TC<200LDL-C<130（3.4）高危:冠心病或其等危癥,或10年危險(xiǎn)性10-15%TC>160LDL-C>100TC<160LDL-C<100（2.6）極高危:急性冠脈綜合征;或缺血性心血管病加糖尿病TC>160LDL-C>100TC<120LDL-C<80（2.0）*極高危病人＝缺血性心血管疾病(CHD)+1)急性冠脈綜合征2)糖尿病GrundySM,etal.Circulation.2004;110(2):227-39.2004NCEPATPIII：“更”積極的LDL-C目標(biāo)目標(biāo)4.1mmol/L

(160mg/dl)或最佳水平2.6mmol/L(100mg/dl)**或最佳水平1.8mmol/L(70mg/dl)*目標(biāo)2.6mmol/L(100mg/dl)LDL-C水平(mg/dL)*危險(xiǎn)度很高的患者及高TG、非HDL-C＜100mg/dL的患者的治療選擇;**治療選擇10070130160190高危險(xiǎn)度CHD或CHD等危癥(10年危險(xiǎn)度＞20%)中高危險(xiǎn)度≥2種危險(xiǎn)因素(10年危險(xiǎn)度10-20%)中危險(xiǎn)度低危險(xiǎn)度≥2種危險(xiǎn)因素(10年危險(xiǎn)度＜10%)＜2種危險(xiǎn)因素目標(biāo)3.4mmol/L(130mg/dl)目標(biāo)3.4mmol/L(130mg/dl)ACC/ADA共識：

高?；颊叩难刂屏Χ刃杓哟髮τ行难艽x危險(xiǎn)因素和血脂異常的患者，推薦的治療目標(biāo)值危險(xiǎn)程度目標(biāo)值LDL-C非-HDL-CApoB極高?；颊甙ǎ?)已知CVD；2)糖尿病，合并至少1個其它主要CVD危險(xiǎn)因素<70mg/dL(1.8mmol/L)<100mg/dL<80mg/dL高危患者包括：1)無糖尿病或已知的臨床CVD，但至少有兩個其它主要CVD危險(xiǎn)因素；2)糖尿病，但無其它主要CVD危險(xiǎn)因素<100mg/dL(2.6mmol/L)<130mg/dL<90mg/dL其它主要CVD危險(xiǎn)因素（血脂異常以外），包括：吸煙、高血壓、CAD早發(fā)的家族史BrunzellJD,etal.JAmCollCardiol.2008;51(15):1512-24.血脂控制的現(xiàn)狀——?dú)W美國家L-TAP2調(diào)查調(diào)查了9個國家和地區(qū)，包括美國、加拿大、墨西哥、巴西、西班牙、新西蘭、法國患者，其中冠心病患者30%，糖尿病患者31%WatersDD,etal.Circulation.2009;120(1):28-34.血脂控制的現(xiàn)狀——亞洲和我國Reality-Asia調(diào)查調(diào)查了亞洲6個國家和地區(qū)：中國、韓國、馬來西亞、新加坡、泰國和臺灣的437名醫(yī)生和2622例患者，66%(CHD或DM),24%(≥2個危險(xiǎn)因素),10%(0或1個危險(xiǎn)因素)HSKimetal.CurrMedResOpin.2008;24(7):1951-63血脂控制的現(xiàn)狀——

76%的亞洲國家醫(yī)生不愿意改變治療方案HSKimetal.CurrMedResOpin.2008;24(7):1951-63內(nèi)容我國降脂達(dá)標(biāo)率低醫(yī)生不愿意改變治療我國血脂管理的現(xiàn)狀他汀“6原則”的存在VOYAGER研究的啟示強(qiáng)效降脂需兼顧安全HSKimetal.CurrMedResOpin.2008;24(7):1951-63WatersDD,etal.Circulation.2009;120(1):28-34如何才能提高降脂達(dá)標(biāo)率？73%58%100%增加劑量（中國1）（歐美2）（目標(biāo)）CURVES研究：

常規(guī)起始劑量他汀可使LDL-C降低20%-36%,

此后劑量加倍，但收效甚微JonesP,etal.AmJCardiol.1998;81(5):582-7-10–-20–-30–-40–-50–-60–平均LDL-C變化（%）總體日劑量（mg）10mg20mg40mg80mg氟伐他汀普伐他汀洛伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀3步遞增法他汀存在難以逾越的他汀“6原則”他汀的起始劑量1st2nd3rd劑量加倍LDL-C的降幅%5-6%5-6%5-6%BaysH,DujovneC.ExpertOpinPharmacother.2003;4(5):779-90.他汀類藥物劑量加倍1次LDL-C的降幅僅增加5%-6%“6原則”是他汀治療“致命的弱點(diǎn)”KnoppRH.NEnglJMed.1999;341(7):498-511.

SteinE.AmJCardiol.2002;89(5A):50C-57C.010305080他汀劑量(mg)LDL-C降低(%)他汀“6原則”20407060降低6%進(jìn)一步降低18%的LDL-C8倍劑量！?。?倍劑量降低6%降低6%ACCESS研究：

即便劑量增加，大部分患者還是不能達(dá)標(biāo)BallantyneCMetal.AmJCardiol.2001;88(3):265-9.在第54周時(shí),n=2543CHD患者阿托伐他汀10–80mg辛伐他汀10–40mg洛伐他汀20–80mg氟伐他汀20–80mg普伐他汀10–40mgLDL-C達(dá)標(biāo)率(%)0204060805072.0%51.5%43.7%30.1%24.7%n=1286n=322n=303n=332n=300STELLAR研究：起始劑量他汀的降脂效應(yīng)已決定其約70%的最大效應(yīng)LDL-C自基線的改變

(%)0–10–20–30–40–50–6010mg*–5–15–25–35–45–5520mg?40mg?10mg20mg80

mg10mg20mg40mg80mg10mg20mg40mg瑞舒伐他汀10mg↓46%瑞舒伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀普伐他汀40mg*p<0.001與阿托伐他汀10mg;辛伐他汀10,20,40mg;普伐他汀10,20,40mg相比?p<0.002與阿托伐他汀20,40mg;辛伐他汀20,40,80mg;普伐他汀20,40mg相比?p<0.001與阿托伐他汀40mg;辛伐他汀40,80mg;普伐他汀40mg相比注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國注冊83%最大效應(yīng)72%最大效應(yīng)62%最大效應(yīng)68%最大效應(yīng)起始劑量的效應(yīng)JonesPH,etal.AmJCardiol.2003;92(2):152-60.REALITY-ASIA：他汀起始劑量的降脂效力是達(dá)標(biāo)的獨(dú)立預(yù)測因子P=0.0744P=0.0056P=0.0015等級1：非常低；等級2：低；等級3：中；等級≥4：高-極高HSKimetal.CurrMedResOpin.2008;24(7):1951-63普伐他汀氟伐他汀辛伐他汀洛伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀內(nèi)容我國降脂達(dá)標(biāo)率低醫(yī)生不愿意改變治療血脂管理的現(xiàn)狀阻礙他汀降脂達(dá)標(biāo)初始治療即需要強(qiáng)效他汀他汀“6原則”的存在VOYAGER研究的啟示強(qiáng)效降脂需兼顧安全VOYAGER研究設(shè)計(jì)一項(xiàng)大型薈萃分析，共分析了37項(xiàng)研究期>4周的高危患者接受瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀治療的隨機(jī)對照研究目的：探討三種他汀類藥物劑量增加與其降脂療效，及使患者達(dá)標(biāo)之間的關(guān)系入組患者n=32258高危患者n=21656糖尿?。╪=8859）致動脈粥樣硬化性血脂異常（n=6061）動脈粥樣硬化疾?。╪=15498）辛伐他?。?0mg、20mg、40mg、80mg阿托伐他汀：10mg、20mg、40mg、80mg治療瑞舒伐他汀：5mg、10mg、20mg、40mg注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國注冊NichollsSJ,etal.AmJCardiol.2010;105(1):69-76.VOYAGER：再次驗(yàn)證他汀“6原則”注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國注冊*p<0.001瑞舒伐他汀10mg與阿托伐他汀10mg、20mg及辛伐他汀10mg、20mg、40mg相比?p<0.001瑞舒伐他汀20mg與阿托伐他汀20mg、40mg及辛伐他汀20mg、40mg、80mg相比?p<0.001瑞舒伐他汀40mg與阿托伐他汀40mg、80mg及辛伐他汀40mg、80mg相比#p<0.05阿托伐他汀20mg與瑞舒伐他汀5mg相比

##p<0.05阿托伐他汀80mg與瑞舒伐他汀5mg、10mg相比?*?###51020401020408040801020劑量(mg)NichollsSJ,etal.AmJCardiol.2010;105(1):69-76.*p<0.001瑞舒伐他汀10mg與阿托伐他汀10mg和20mg;辛伐他汀10mg,20mg和40mg相比;?p<0.001瑞舒伐他汀20mg與阿托伐他汀20mg和40mg;辛伐他汀20mg和40mg相比;?p<0.001瑞舒伐他汀40mg與阿托伐他汀40mg和80mg;辛伐他汀40mg和80mg相比;^p<0.05與瑞舒伐他汀5mg相比;#p<0.05阿托伐他汀80mg與瑞舒伐他汀5mg和10mg相比

瑞舒伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀-60-50-40-30-20-100?*?#^^^自基線的變化

LSM%(SE)n=5183n=1860n=2027n=3595n=2174n=850n=1482n=30n=224n=1564n=287n=11251020401020408040801020劑量(mg)-38-44-50-55-35-41-46-50-25-33-39-46-6-6-5-4-5-4-8-6-7動脈粥樣硬化疾病亞組VOYAGER：

證明他汀“6原則”在高危患者中同樣存在NichollsSetal.AtherosclerSuppl2009;10(2):964(abstract)注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國注冊VOYAGER：比較瑞舒伐他汀(RSV)與阿托伐他汀(ATV)降低LDL-C的療效傾向于瑞舒伐他汀傾向于阿托伐他汀劑量與RSV5mg比較:與RSV10mg比較與RSV20mg比較:與RSV40mg比較治療組間LDL-C自基線平均變化百分比的差異(95%CI)n05-510-10-15-20-25152025ATV40mg80ATV40mg399ATV80mg1651ATV10mg861***ATV10mg17295***ATV20mg4583***ATV20mg4624***ATV40mg1316***ATV40mg2182***ATV80mg3358***ATV20mg77?ATV80mg79???ATV80mg406???***p<0.001與阿托伐他汀相比；?p<0.05與瑞舒伐他汀相比；???p<0.001與瑞舒伐他汀相比注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國注冊瑞舒伐他汀20mg/d與阿托伐他汀80mg/d降低LDL-C療效相似NichollsSJ,etal.AmJCardiol.2010;105(1):69-76.VOYAGER：比較瑞舒伐他汀(RSV)與辛伐他汀(SIM)降低LDL-C的療效與RSV5mg比較與RSV10mg比較與RSV20mg比較與RSV40mg比較SIM10mg0SIM40mg0SIM80mg0SIM80mg319SIM10mg321***SIM20mg6001***SIM40mg314***SIM20mg1090***SIM40mg1084***SIM80mg323***SIM80mg943***SIM40mg315***SIM20mg489***治療組間LDL-C自基線平均變化百分比的差異(95%CI)劑量n05-510