搬遷、改造與利舊項(xiàng)目風(fēng)險(xiǎn)評估及驗(yàn)證【2015年1月】

搬遷、改造與利舊項(xiàng)目風(fēng)險(xiǎn)評估及驗(yàn)證204目錄1、搬遷、改造與利舊項(xiàng)目考慮要點(diǎn)2、搬遷、改造與利舊的流程及風(fēng)險(xiǎn)評估應(yīng)用3、關(guān)鍵系統(tǒng)如何改造、設(shè)計(jì)4、搬遷、改造與利舊項(xiàng)目驗(yàn)證5、案例分析205第一部分搬遷、改造與利舊項(xiàng)目考慮要點(diǎn)206新建項(xiàng)目與改造項(xiàng)目差異性分析

對比項(xiàng)目

建設(shè)周期

資金投入

對設(shè)計(jì)的影響

對施工的影響

對現(xiàn)有生產(chǎn)的影響

對設(shè)備的影響

法規(guī)符合性對日后運(yùn)行維護(hù)的影響

新建項(xiàng)目報(bào)建手續(xù)審批復(fù)雜，建設(shè)周期長資金投入大按現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)涉及，符合法規(guī)的要求影響不大影響不大影響不大容易通過認(rèn)證檢查運(yùn)行容易，磨合期較短，維護(hù)周期長叉

改造項(xiàng)目無需報(bào)建，建設(shè)周期短投入的資金有限受原有建筑的限制，設(shè)計(jì)難度大，對工藝的布局有較大的影響施工難度大影響現(xiàn)有產(chǎn)品的生產(chǎn)受建筑面積、層高、樓板負(fù)荷的限制，對設(shè)備的要求

較高存在先天缺陷，容易發(fā)生問題新舊設(shè)備交

207，運(yùn)行難度大；利舊設(shè)備多，維修維護(hù)工作量大搬遷改造項(xiàng)目考慮內(nèi)容?

搬遷改造項(xiàng)目的依據(jù)?

搬遷改造項(xiàng)目的導(dǎo)向?

搬遷改造項(xiàng)目的局限?

搬遷改造項(xiàng)目的執(zhí)行方式?

還應(yīng)該考慮：

–

企業(yè)生存現(xiàn)狀；–

近期目標(biāo)與長遠(yuǎn)規(guī)劃；–

改造（搬遷或利舊）成本與收益；–

GMP合規(guī)性與改造難度；–

初步的改造可行性評估等。208搬遷、改造項(xiàng)目的評估：需求標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)定?

法規(guī)、指南要求?

產(chǎn)品特性?

產(chǎn)能規(guī)劃要求?

工藝及布局要求209中國GMP要求?

第三十八條

廠房的選址、設(shè)計(jì)、布局、建造、改造和維

護(hù)必須符合藥品生產(chǎn)要求，應(yīng)當(dāng)能夠最大限度地避免污

染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)，便于清潔、操作和維護(hù)。?

第三十九條

應(yīng)當(dāng)根據(jù)廠房及生產(chǎn)防護(hù)措施綜合考慮選址，

廠房所處的環(huán)境應(yīng)當(dāng)能夠最大限度地降低物料或產(chǎn)品遭

受污染的風(fēng)險(xiǎn)。210EU

GMP要求?

EU

GMP

第一部分

藥品基本要求?

第三章

廠房與設(shè)備?

第五章

生產(chǎn)?

第八章

投訴，質(zhì)量缺陷和產(chǎn)品召回?

2015年3月1日實(shí)施http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-4/index_en.htm211EU

GMP要求-廠房與設(shè)備修訂概要?

3.6節(jié)中增加防止交叉污染的措施應(yīng)與其風(fēng)險(xiǎn)級

別相適應(yīng)，同時(shí)規(guī)定了需使用專用設(shè)施的生產(chǎn)

情況。212EU

GMP要求-廠房與設(shè)備修訂概要?

質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是本次EU

GMP修訂的核心。將

質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理放在了同生產(chǎn)質(zhì)量管理、質(zhì)量控

制、質(zhì)量保證同等的位置。213產(chǎn)品特性123劑型：液體、乳劑、粉末或半固體、固體產(chǎn)品特性：是否促進(jìn)微生物生長產(chǎn)品特性：是否有潛在毒性或毒性，生產(chǎn)時(shí)可能對人員造成傷害

214產(chǎn)能規(guī)劃要求?

產(chǎn)量或規(guī)模?

批量?

批或階段性生產(chǎn)周期?

灌裝重量和體積?

生產(chǎn)線轉(zhuǎn)換頻率?

清潔?

消毒?

滅菌要求215工藝及布局要求

包裝（鋁塑、瓶，安瓿等）

規(guī)?；虍a(chǎn)量的要求產(chǎn)品如何進(jìn)出生產(chǎn)區(qū)域

是否有亞批或連續(xù)工藝

（例如：滅菌隧道）潛在的交叉污染，對敏感

成分需早期考慮通過設(shè)計(jì)或其他控制方法

降低風(fēng)險(xiǎn)216第二部分搬遷、改造與利舊項(xiàng)目流程及風(fēng)險(xiǎn)評估應(yīng)用217設(shè)備生命周期

計(jì)劃與需求

階段

設(shè)計(jì)階段開發(fā)測試階段確認(rèn)階段報(bào)廢階段使用階段218意圖法規(guī)、指南的要求風(fēng)險(xiǎn)評估的結(jié)果應(yīng)該做什么已經(jīng)做了

什么

詳細(xì)的風(fēng)險(xiǎn)評估評估制藥企業(yè)改造項(xiàng)目實(shí)施流程示

差距分析

決策硬件改造按新建項(xiàng)目流程替換：新建

制藥項(xiàng)目

PQS及驗(yàn)證實(shí)施軟件彌補(bǔ)

建立新的控制

措施和規(guī)程

驗(yàn)證活動(dòng)改造項(xiàng)目

QPP

改造URSFSDSDQ/RA

需要做什

么？GMP差距

分析報(bào)告成本利益核算分析IQOQ

改造項(xiàng)目

總結(jié)報(bào)告

PV

CVPQ

歷史性的

文檔記錄操作者、供應(yīng)商等面談的結(jié)果現(xiàn)有廠房設(shè)施、系統(tǒng)、設(shè)備現(xiàn)有制藥質(zhì)量體系現(xiàn)有人員、工藝現(xiàn)有原、輔材料……

退役替換

or

改造補(bǔ)救補(bǔ)救：改造

制藥項(xiàng)目差距分析結(jié)

果風(fēng)險(xiǎn)評估結(jié)

果

硬件改造

or

軟件彌補(bǔ)放行B放行A改造項(xiàng)目立項(xiàng)建造實(shí)施可追溯

性軟件硬件FAT/SAT219設(shè)定需求

/標(biāo)準(zhǔn)

（R/S）差距分析改造、搬遷設(shè)備搬遷、改造項(xiàng)目的評估流程

回顧驗(yàn)證狀態(tài)

再驗(yàn)證周期性再驗(yàn)證回顧驗(yàn)證狀態(tài)變更性再驗(yàn)證220

現(xiàn)有項(xiàng)目與新要求有哪些差距

或存在哪些風(fēng)險(xiǎn)？哪些差距或風(fēng)險(xiǎn)是不能接受的？

（關(guān)鍵的）

需要哪些控制措施？（改造、新建或SOP控制）風(fēng)險(xiǎn)審核風(fēng)險(xiǎn)交流風(fēng)險(xiǎn)評估不可接受風(fēng)險(xiǎn)控制風(fēng)險(xiǎn)識別風(fēng)險(xiǎn)分析審核活動(dòng)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理理念的引入

啟動(dòng)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序

建立控制標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序的輸出/結(jié)果風(fēng)險(xiǎn)管理工具風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)風(fēng)險(xiǎn)控制

風(fēng)險(xiǎn)接受回顧標(biāo)準(zhǔn)是否能控制風(fēng)險(xiǎn)？

221差距分析?

項(xiàng)目組將利舊、改造的設(shè)施、系統(tǒng)或設(shè)備的實(shí)

際情況：材質(zhì)、運(yùn)行或性能參數(shù)等與需求/標(biāo)準(zhǔn)

（R/S）逐一核對，確認(rèn)該項(xiàng)目滿足新用途的要

求，如果滿足要求則利舊該設(shè)施、系統(tǒng)或設(shè)備；

如果不滿足要求則改造、新建或采購新的設(shè)施、

系統(tǒng)或設(shè)備。222主題響應(yīng)所發(fā)現(xiàn)差距建議風(fēng)險(xiǎn)水平物流稱量間的物料穿越某操作間將操作間作為物流通道更改物流流向和通道設(shè)置H工藝操作將物料打開包裝后，放入罐中處理過程屬于開放環(huán)境，會(huì)對物料造成二次污染增加操作時(shí)的物料保護(hù)M差距分析實(shí)例223搬遷風(fēng)險(xiǎn)評估設(shè)備人環(huán)境法搬遷活動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)評估搬遷方資質(zhì)

搬遷方技能

搬遷方人員數(shù)量

搬遷過程控制

搬遷計(jì)劃或方案

搬遷變更備案應(yīng)用的搬遷設(shè)備

計(jì)劃搬遷設(shè)備狀態(tài)的評估

設(shè)備的拆卸、包裝、驗(yàn)收

搬遷路徑確認(rèn)

搬遷過程控制224活動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)說明風(fēng)險(xiǎn)等級控制措施利舊設(shè)備驗(yàn)證狀態(tài)搬遷前利舊設(shè)備不在驗(yàn)證狀態(tài)設(shè)備使用和退役前需要進(jìn)行驗(yàn)證高對搬遷設(shè)備的驗(yàn)證狀態(tài)進(jìn)行確認(rèn)，進(jìn)行再驗(yàn)證或驗(yàn)證狀態(tài)評估精密儀表1.搬遷前的校準(zhǔn)狀態(tài)需要確認(rèn)2.搬遷后的校準(zhǔn)狀態(tài)需要確認(rèn)防止精密儀表在搬遷過程中受到影響高搬遷前后需要校準(zhǔn)搬遷風(fēng)險(xiǎn)評估實(shí)例225第三部分關(guān)鍵系統(tǒng)如何改造、設(shè)計(jì)226改造項(xiàng)目設(shè)計(jì)流程各房間設(shè)備尺寸工藝設(shè)備表工藝流程(已有)工藝設(shè)備表優(yōu)化CIP/SIP方案房間尺寸確定塊狀布置圖平面布置確定房間凈化級別空調(diào)房間表空調(diào)原理示意圖空調(diào)設(shè)備表建筑結(jié)構(gòu)方案總投資估算

工期編制機(jī)電系統(tǒng)規(guī)格

227廠房設(shè)施的改造、設(shè)計(jì)對舊廠房改造，在擬改造廠房總圖位置既定的條件下，要綜合評估周邊環(huán)境對其未來藥品生產(chǎn)的影響和其將進(jìn)行的藥品生產(chǎn)對周邊環(huán)境的影響。228

廠房設(shè)施的改造、設(shè)計(jì)總圖布置需要考慮以下幾點(diǎn)：1.2.3.4.擬改造廠房周邊是否有對藥品生產(chǎn)產(chǎn)生干擾的污染源？污染度如何？同時(shí)結(jié)合擬生產(chǎn)產(chǎn)品是否為青霉素類高致敏性藥品、β—內(nèi)酰胺類、避孕藥、激素和抗腫瘤類的藥品評價(jià)其對周圍車間廠房乃至全場總圖布置產(chǎn)生的影響。結(jié)合全廠已有的人物流走向，按未來工藝生產(chǎn)對應(yīng)的生產(chǎn)類別所需滿足的消防要求，綜合評價(jià)改建的可行性，改建應(yīng)不破壞廠區(qū)既定的功能分區(qū)和公用工程的供應(yīng)方便。適當(dāng)考慮改建工程的施工場地，改建期間為避免影響正?，F(xiàn)有生產(chǎn)而采取的一些臨時(shí)措施。清除廠房周圍的垃圾堆，填埋污水池、排水溝等污染源等，對廠房周圍進(jìn)行綠化。

229廠房設(shè)施的改造、設(shè)計(jì)由于現(xiàn)有廠房與建筑的外形已定，對新的工藝布置是一種限制，設(shè)計(jì)需要考慮以下幾點(diǎn)：

充分考慮原有廠房的結(jié)構(gòu)層高，明確承重墻位置；

考慮未來生產(chǎn)的特殊性；

以現(xiàn)行的GMP為標(biāo)準(zhǔn)，不應(yīng)擅自簡化或省略相應(yīng)設(shè)施。230

廠房設(shè)施的改造、設(shè)計(jì)充分考慮原有廠房的結(jié)構(gòu)層高，明確承重墻位置：??以針劑生產(chǎn)項(xiàng)目為例，現(xiàn)主要生產(chǎn)設(shè)備均用生產(chǎn)聯(lián)動(dòng)線，對廠房的空間（長度、寬度）要求較高，磚混結(jié)構(gòu)和“柱網(wǎng)”間距小的框架結(jié)構(gòu)廠房內(nèi)難以改建，這也是針劑改建項(xiàng)目不多的原因之一。以固體制劑生產(chǎn)項(xiàng)目為例，其各個(gè)生產(chǎn)單元步驟相對獨(dú)立，可適當(dāng)利用舊廠房的原有分隔布置，但應(yīng)結(jié)合選用設(shè)備情況（如一步造粒、沸騰干燥等外形）核算層高與面積，并提請考慮這些大設(shè)備的進(jìn)場安裝及維修路線。

231廠房設(shè)施的改造、設(shè)計(jì)基于擬改建的廠房多半已使用不少年月，同時(shí)原有使用功能各異，因此需對廠房的可用性做一番評價(jià)，主要考慮以下幾點(diǎn)：1.

由于近年來結(jié)構(gòu)及規(guī)范已有更新，應(yīng)根據(jù)現(xiàn)行規(guī)范，按新的功能要求對原廠房進(jìn)行復(fù)核計(jì)算。2.

在老廠房結(jié)構(gòu)既定的條件下，一般不可能全面滿足擬改建項(xiàng)目的工藝布置要求，需要評估存在的風(fēng)險(xiǎn)。3.

在改建項(xiàng)目中，一般地面都會(huì)重做。對于底層而言，一般在考慮排水管后施工不會(huì)有大問題。232重要功能區(qū)域的改造、設(shè)計(jì)

生產(chǎn)區(qū)布置倉儲(chǔ)區(qū)布置包裝區(qū)布置

233生產(chǎn)區(qū)布置設(shè)計(jì)注意事項(xiàng)（a）操作單元的邏輯流。（b）建筑物空間的隔離和圍堵策略應(yīng)用，減少交叉污染。（c）合理進(jìn)行潔凈分區(qū)。（d）工藝設(shè)備本身及清洗的空間需求。（e）工藝設(shè)備支持系統(tǒng)的空間需求。（f）在不影響工藝流程、工藝操作、設(shè)備布置的前提下相鄰潔凈操作間，如果潔凈級別相同或空氣凈化參數(shù)相同，可在隔墻上開門、開窗或設(shè)傳送帶用來傳遞物料。（g）發(fā)塵量大或高溫高濕的操作間，應(yīng)考慮設(shè)計(jì)緩沖間，并應(yīng)有相應(yīng)的除塵、通風(fēng)、排濕的裝置。（h）多層廠房的人流、物流電梯應(yīng)分開。潔凈區(qū)內(nèi)不宜設(shè)置電梯。（i）易與其他物料發(fā)生化學(xué)反應(yīng)或交叉污染的物料，其生產(chǎn)區(qū)域和通道應(yīng)與其他物料獨(dú)立設(shè)置。（j）合理布置人員支持空間（如休息室）設(shè)備維護(hù)保養(yǎng)空間。生產(chǎn)區(qū)布置234包裝區(qū)布置設(shè)計(jì)注意事項(xiàng)（a）應(yīng)考慮半成品、包裝材料、成品會(huì)存放在現(xiàn)場周轉(zhuǎn)面積，避免混淆的發(fā)生。（b）應(yīng)當(dāng)避免半成品運(yùn)輸過程中產(chǎn)生污染，避免包裝后工序的外包材對前工序暴露的藥品和內(nèi)包材的污染。（c）包裝機(jī)頭部位存在暴露工序同一房間不同包裝線之間不同產(chǎn)品潛在的交叉污染，所以盡量不再一個(gè)房間布置多條包裝線。（d）包裝線盡可能設(shè)置在鄰近生產(chǎn)車間和中心儲(chǔ)存庫。（e）設(shè)置與產(chǎn)品生產(chǎn)相適應(yīng)的潔凈等級房間存儲(chǔ)模具。（

f

）辦公室和維修間不能有發(fā)塵作業(yè)，盡可能遠(yuǎn)離生產(chǎn)區(qū)。包裝區(qū)布置235倉儲(chǔ)區(qū)布置設(shè)計(jì)注意事項(xiàng)（a）根據(jù)企業(yè)產(chǎn)品種類、規(guī)格、貯存周期，設(shè)置相應(yīng)的原輔材料、包裝材料、成品的貯存區(qū)域，避免已放行物料和未放行物料的混淆。（b）在入庫檢驗(yàn)和生產(chǎn)過程中產(chǎn)生或發(fā)現(xiàn)的不合格品沒有設(shè)置適用的不合格區(qū)。避免合格物料與不合格物料混淆。（c）根據(jù)物料安全性、物理化學(xué)特性對貯存的環(huán)境要求，設(shè)置相應(yīng)的溫度及濕度空調(diào)。（d）進(jìn)廠物料進(jìn)貨區(qū)域設(shè)置緩沖清潔區(qū)，避免物料外包裝污染。（e）倉貯區(qū)應(yīng)有防止昆蟲或其它動(dòng)物進(jìn)入的措施。（f）應(yīng)避免物料儲(chǔ)存、轉(zhuǎn)運(yùn)、發(fā)放過程中因破損造成污染。（g）非GMP相關(guān)物料，建議和GMP相關(guān)物料單獨(dú)設(shè)置，建設(shè)GMP庫房建設(shè)規(guī)模，降低庫房管理成本。倉儲(chǔ)區(qū)布置236流型關(guān)鍵流型的設(shè)計(jì)

物流人流

廢物流

產(chǎn)品流設(shè)備流

237設(shè)計(jì)原則物流設(shè)計(jì)

（a）綜合考慮物流路線合理性，最小化

交叉污染。包括更有邏輯性、更直接、

更順暢等。（b）避免潔凈設(shè)備/部件和未清洗設(shè)備/部件共用同一儲(chǔ)存區(qū)域。（c）運(yùn)輸距離最短。（d）采取合適的保護(hù)措施，避免交叉污染。

238人員對產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)參觀人員維護(hù)人員等人流設(shè)計(jì)

人流規(guī)劃

涉及的人員包括：

一般員工

生產(chǎn)人員產(chǎn)品對人員及生產(chǎn)環(huán)境

的風(fēng)險(xiǎn)

239產(chǎn)品流設(shè)計(jì)合理的產(chǎn)品流，主要是包裝后的產(chǎn)品去庫房的距離最短，且不與人流交叉。庫房與生產(chǎn)區(qū)的外包裝區(qū)域相鄰是最佳的方案，尤其是對于大輸液車間、固體制劑車間，其產(chǎn)品的運(yùn)輸量較大，采用這樣的布局，會(huì)減少運(yùn)輸?shù)某杀尽?40設(shè)備流設(shè)計(jì)無論是新建廠房還是舊廠房改造，都要考慮設(shè)備的進(jìn)出通道，以便進(jìn)行安裝，有些設(shè)備經(jīng)過幾年的運(yùn)行需要更換，合理設(shè)置設(shè)備檢修通道，可以實(shí)現(xiàn)設(shè)備的安裝與維護(hù)。241廢物流設(shè)計(jì)制藥車間內(nèi)生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的固體廢棄物（如包裝材料、廢活性炭等），需要通過一個(gè)合理的路徑，傳出車間，存放在廠區(qū)的廢物庫待處理。其原則盡可能不與人流、產(chǎn)品流交叉，不對潔凈區(qū)環(huán)境造成任何影響。242

空調(diào)系統(tǒng)設(shè)計(jì)-分區(qū)原則a)

潔凈空調(diào)系統(tǒng)和舒適性空調(diào)系統(tǒng)（包括CNC區(qū)域空調(diào)系統(tǒng)）應(yīng)分開。

主要是系統(tǒng)阻力、控制水平、設(shè)計(jì)參數(shù)相差很大。b)

運(yùn)行時(shí)間不一致的區(qū)域空調(diào)系統(tǒng)應(yīng)分開。c)室內(nèi)設(shè)計(jì)溫濕度相差較大的區(qū)域，空調(diào)系統(tǒng)應(yīng)分