中國缺血性腦卒中

中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級(jí)預(yù)防指南

目前腦血管病已成為我國城市和農(nóng)村人口的第一位致殘和死亡原因，且發(fā)病有逐年增多的趨勢(shì)。流行病學(xué)研究表明，中國每年有150萬～200萬新發(fā)腦卒中的病例，校正年齡后的年腦卒中發(fā)病率為（116～219）/10萬人口，年腦卒中死亡率為（58～142）/10萬人口。目前我國現(xiàn)存腦血管病患者700余萬人，其中約70%為缺血性腦卒中，有相當(dāng)?shù)谋壤橛卸喾N危險(xiǎn)因素，是復(fù)發(fā)性腦卒中的高危個(gè)體。隨著人口老齡化和經(jīng)濟(jì)水平的快速發(fā)展及生活方式的變化，缺血性腦卒中發(fā)病率明顯上升，提示以動(dòng)脈粥樣硬化為基礎(chǔ)的缺血性腦血管病[包括短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）]發(fā)病率正在增長(zhǎng)。近10年來隨著大量的有關(guān)腦血管病二級(jí)預(yù)防的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）研究結(jié)果的公布，腦血管病的治療有了充分的證據(jù)，許多國家都出臺(tái)了相應(yīng)的治療指南。盡管國外大量的研究資料為我們提供了具有重要參考價(jià)值的信息，但考慮到西方人群與中國人群在種族、身體條件、用藥習(xí)慣、價(jià)值取向、文化背景、法律法規(guī)、社會(huì)福利體系等諸多方面還存在著很多的差異，出臺(tái)適合中國國情的有中國特色的指南十分必要，也十分迫切。由此而制訂的指南更應(yīng)切合我國的實(shí)際情況而不是盲目套用其他國家的指南。為此，2008年7月成立了中國缺血性腦血管病二級(jí)預(yù)防指南撰寫專家組，匯集了神經(jīng)內(nèi)科、心內(nèi)科、內(nèi)分泌科、重癥監(jiān)護(hù)病房、呼吸科、介入科、流行病學(xué)等多個(gè)學(xué)科的專家編寫此指南。在寫作過程中，強(qiáng)調(diào)在循證醫(yī)學(xué)原則指導(dǎo)下，參考國際規(guī)范，結(jié)合中國國情和臨床可操作性制定，在有充分可靠證據(jù)時(shí)使用證據(jù)，無可依靠的證據(jù)時(shí)，則采用當(dāng)前最好證據(jù)或經(jīng)驗(yàn)達(dá)成的共識(shí)。專家們整理了2008年10月以前發(fā)表的國內(nèi)外大量的臨床研究證據(jù)（其中包括部分基于中國人群的研究證據(jù)）以及相關(guān)的專家共識(shí)、治療指南，在此基礎(chǔ)上，經(jīng)過廣泛的討論和意見征求、幾易其稿，并在討論過程中增加最新的研究證據(jù)，正式出臺(tái)了本指南。此指南的目的是為缺血性腦卒中及TIA的幸存者提供預(yù)防上述事件復(fù)發(fā)的二級(jí)預(yù)防循證醫(yī)學(xué)建議，二級(jí)預(yù)防應(yīng)該從急性期就開始實(shí)施。由于多數(shù)預(yù)防方法同時(shí)適用于TIA和缺血性腦卒中患者，除非明確列出，否則將同時(shí)適用于二者。。腦卒中二級(jí)預(yù)防的關(guān)鍵在于對(duì)腦卒中病因的診斷及危險(xiǎn)因素的認(rèn)識(shí)，醫(yī)生應(yīng)充分利用現(xiàn)有的有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的檢查手段，對(duì)患者進(jìn)行全面的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及病因診斷，針對(duì)不同病因，并根據(jù)危險(xiǎn)因素的多寡和嚴(yán)重程度，對(duì)不同復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者進(jìn)行分層，制定出具有針對(duì)性的個(gè)體化的治療方案由于缺血性腦卒中和TIA患者有著不同的病因、病理生理機(jī)制、血管損傷的部位及不同的危險(xiǎn)因素，且患者的依從性不同，決定了患者腦卒中再發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)也有所差別。因而，從二級(jí)預(yù)防的角度看，對(duì)腦卒中患者進(jìn)行科學(xué)的危險(xiǎn)分層尤為重要，比如，采用Essen腦卒中危險(xiǎn)評(píng)分或ABCD2評(píng)分法。只有科學(xué)地判斷患者的危險(xiǎn)程度，才能針對(duì)不同的患者需要采取正確有效的預(yù)防和治療措施及合適的治療強(qiáng)度。此指南適用于神經(jīng)科、內(nèi)科和其他相關(guān)科室的醫(yī)生，目的是為臨床醫(yī)師提供參考，并不能用來代替臨床思考。本指南中對(duì)推薦意見的推薦強(qiáng)度及證據(jù)的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)見文獻(xiàn)[1]。一、危險(xiǎn)因素控制腦血管病的危險(xiǎn)因素包括可預(yù)防的和不可預(yù)防的，應(yīng)積極控制可預(yù)防的危險(xiǎn)因素，減少腦血管病的發(fā)生或復(fù)發(fā)。針對(duì)吸煙、酗酒、肥胖、體力活動(dòng)少等危險(xiǎn)因素進(jìn)行的生活方式改變，可參見一級(jí)預(yù)防的資料，本文重點(diǎn)介紹危險(xiǎn)因素的藥物控制。1．高血壓：高血壓是腦卒中和TIA的主要危險(xiǎn)因素，無論收縮壓還是舒張壓升高均與腦卒中或TIA的發(fā)生密切相關(guān)，中國近年來由于社會(huì)經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展和人們生活方式的變化，高血壓的患病率有明顯增長(zhǎng)的趨勢(shì)。中國高血壓防治指南[2]指出，血壓與腦卒中發(fā)病危險(xiǎn)呈對(duì)數(shù)線性關(guān)系，基線收縮壓每增加10mmHg（lmmHg=0.133kPa），腦卒中發(fā)病相對(duì)危險(xiǎn)增加49%，舒張壓每增加5mmHg，腦卒中危險(xiǎn)增加46%。我國和日本人群高血壓對(duì)腦卒中發(fā)病影響強(qiáng)度為西方人群的1.5倍。2002年的調(diào)查中，中國人群高血壓知曉率僅為30.2%，治療率為24.7%，控制率為6.1%，與以往比較有所提高，但仍處于較差水平。同時(shí)期美國高血壓的知曉率、治療率和控制率已經(jīng)達(dá)到70%、59%和34%。近十幾年來的循證醫(yī)學(xué)研究證實(shí)了在腦卒中和TIA二級(jí)預(yù)防中抗高血壓治療可使患者獲益。一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)（包括7項(xiàng)已發(fā)表的RCT）顯示，抗高血壓藥治療能使所有復(fù)發(fā)性腦卒中、非致死性腦卒中、心肌梗死和所有血管事件顯著減少，致死性腦卒中和血管性死亡的降低盡管不顯著，但也呈下降趨勢(shì)[3]。但預(yù)防腦卒中復(fù)發(fā)有效性（PreventionRegimenForEffectivelyAvoidingSecondStrokes，PRoFESS）研究發(fā)現(xiàn)，較安慰劑相比，替米沙坦在腦卒中復(fù)發(fā)時(shí)間主要終點(diǎn)事件無明顯差異，腦卒中復(fù)發(fā)的差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[4]。選用何種藥物更利于預(yù)防腦卒中復(fù)發(fā)？依普沙坦和尼群地平應(yīng)用于二級(jí)預(yù)防來觀測(cè)腦卒中后的發(fā)生率和病死率試驗(yàn)（MorbidityandMortalityAfterStroke～EprosartanvsNitrendipineforSecondaryPrevention，MOSES）研究中，血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（依普沙坦）較鈣通道阻滯劑（尼群地平）腦血管事件的發(fā)生降低[5]。但是匯總3項(xiàng)試驗(yàn)的21094例患者（其中2項(xiàng)研究中包含有4000例腦卒中或TIA患者），鈣通道阻滯劑較血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑有明顯優(yōu)勢(shì)[6]。一些薈萃研究也顯示，在減少腦卒中事件方面，鈣拮抗劑較利尿劑或B受體阻滯劑能更好地減少腦卒中事件[7]。推薦意見：（1）對(duì)于缺血性腦卒中和TIA，建議進(jìn)行抗高血壓治療，以降低腦卒中和其他血管事件復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)（I級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)）。在參考高齡、基礎(chǔ)血壓、平時(shí)用藥、可耐受性的情況下，降壓目標(biāo)一般應(yīng)該達(dá)到≤140/90mmHg，理想應(yīng)達(dá)到≤130/80mmHg（Ⅱ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。（2）降壓治療預(yù)防腦卒中和TIA復(fù)發(fā)的益處主要來自于降壓本身（I級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)）。建議選擇單藥或聯(lián)合用藥進(jìn)行抗高血壓治療（Ⅱ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。具體藥物的選擇和聯(lián)合方案應(yīng)個(gè)體化。對(duì)于糖尿病患者，高血壓強(qiáng)化治療也能使心肌梗死、猝死、腦卒中和周圍血管病構(gòu)成的聯(lián)合終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。盡管大多數(shù)研究未達(dá)到130/80mmHg這一血壓控制目標(biāo)，但流行病學(xué)分析提示，在血壓降至120/80mmHg時(shí)心血管事件風(fēng)險(xiǎn)會(huì)持續(xù)下降。2．糖尿?。貉强刂茖?duì)2型糖尿病的微血管病變有保護(hù)作用，對(duì)大中血管病變同樣有重要作用，血糖控制不良與腦卒中復(fù)發(fā)有關(guān)（I級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)）。有關(guān)糖尿病與腦卒中預(yù)防的資料大多為一級(jí)預(yù)防研究。百普樂與達(dá)美康緩釋片對(duì)照評(píng)估（ActioninDiabetesandVasculardisease：PreteraxandDiamicronMRControlledEvaluation，ADVANCE）研究發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)格控制血糖使糖化血紅蛋白（HbA．c）<6.50～/0，血管事件的復(fù)合終點(diǎn)顯著下降‘8]。阿托伐他汀糖尿病合作研究（CollaborativeAtorvastatinDiabetesStudy，CARDS）顯示：至少有1個(gè)危險(xiǎn)因素（視網(wǎng)膜病、蛋白尿、吸煙或者高血壓），且低密度脂蛋白膽固醇（LDL～C）水平<160mg/L，而無心血管疾病史的2型糖尿病患者，使用他汀類藥物可以使腦卒中的發(fā)生率降低[9]。醫(yī)療研究委員會(huì)與英國心臟病基金會(huì)心臟保護(hù)研究（HeartProtectionStudy，HPS）顯示，糖尿病患者5963例中，在現(xiàn)有最佳治療之外加用他汀類藥物可以使腦卒中的發(fā)生率降低[10]。推薦意見：（1）糖尿病血糖控制的靶目標(biāo)為HbAlc<6.5%，但對(duì)于高危2型糖尿病患者血糖過低可能帶來危害（增加病死率，I級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)）。（2）糖尿病合并高血壓患者應(yīng)嚴(yán)格控制血壓在130/80mmHg以下，糖尿病合并高血壓時(shí)，降血壓藥物以血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑類在降低心腦血管事件方面獲益明顯（I級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)）。在嚴(yán)格控制血糖、血壓的基礎(chǔ)上聯(lián)合他汀類藥物可以降低腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)（I級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)）。3．脂代謝異常：膽固醇水平與缺血性腦卒中相關(guān)性較大。降低膽固醇水平主要通過行為生活方式改變和使用他汀類藥物。包括各種降脂治療（包括他汀類藥物、氯貝特、煙酸、膽汁酸多價(jià)螯合劑、飲食）的大型薈萃分析顯示，只有他汀類藥物可以降低腦卒中的危險(xiǎn)，他汀類藥物可以預(yù)防全身動(dòng)脈粥樣硬化性病變的進(jìn)展，降低腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[11]。強(qiáng)化降低膽固醇預(yù)防腦卒中（StrokePreventionbyAggressiveReductioninCholesterolLevels，SPARCL）研究發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)化他汀類藥物治療可顯著降低腦卒中和TIA的相對(duì)危險(xiǎn)。盡管他汀類藥物治療組患者的出血性腦卒中有所增加，但致死性出血性腦卒中則沒有明顯增加[12]。且作為一級(jí)預(yù)防的藥物，長(zhǎng)期的他汀類藥物治療在心腦血管顯著獲益的同時(shí)并不顯著增加腦出血的風(fēng)險(xiǎn)[13]。對(duì)膽固醇水平升高的缺血性腦卒中和TIA患者，應(yīng)進(jìn)行生活方式干預(yù)、飲食及藥物治療，使用他汀類藥物治療使LDL～C水平達(dá)到目標(biāo)值[14]。對(duì)于肝腎功能正常的老年人，調(diào)脂藥物的劑量一般不需要特別調(diào)整，但對(duì)老年人的調(diào)脂治療要個(gè)體化，起始劑量不宜過大，應(yīng)予以嚴(yán)密監(jiān)測(cè)[14]。推薦意見：（1）膽固醇水平升高的缺血性腦卒中和TIA患者，應(yīng)該進(jìn)行生活方式的干預(yù)及藥物治療。建議使用他汀類藥物，目標(biāo)是使LDL～C水平降至2.59mmol/L以下（I級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)）。（2）伴有多種危險(xiǎn)因素（冠心病、糖尿病、未戒斷的吸煙、代謝綜合征、腦動(dòng)脈粥樣硬化病變但無確切的易損斑塊或動(dòng)脈源性栓塞證據(jù)或外周動(dòng)脈疾病之一者）的缺血性腦卒中和TIA患者，如果LDL～C>2.07mmol/L，應(yīng)將LDL～C降至2.07mmol/L以下或使LDL～C下降幅度>40%（I級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)）。(3）對(duì)于有顱內(nèi)外大動(dòng)脈粥樣硬化性易損斑塊或動(dòng)脈源性栓塞證據(jù)的缺血性腦卒中和TIA患者，推薦盡早啟動(dòng)強(qiáng)化他汀類藥物治療，建議目標(biāo)LDL～C<2.07mmol/L或使LDL～C下降幅度>40%（Ⅲ級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù)（4）長(zhǎng)期使用他汀類藥物總體上是安全的。他汀類藥物治療前及治療中，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)肌痛等臨床癥狀及肝酶（谷氨酸和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶）、肌酶（肌酸激酶）變化，如出現(xiàn)監(jiān)測(cè)指標(biāo)持續(xù)異常并排除其他影響因素，應(yīng)減量或停藥觀察（供參考：肝酶>3倍正常上限，肌酶>5倍正常上限時(shí)停藥觀察，I級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)）；老年患者如合并重要臟器功能不全或多種藥物聯(lián)合使用時(shí)，應(yīng)注意合理配伍并監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)（Ⅲ級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù)（5）對(duì)于有腦出血病史或腦出血高風(fēng)險(xiǎn)人群應(yīng)權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)和獲益，建議謹(jǐn)慎使用他汀類藥物（Ⅱ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。二、大動(dòng)脈粥樣硬化性腦卒中患者的非藥物治療1．頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)：根據(jù)北美癥狀性頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除試驗(yàn)（NorthAmericanSymptomaticCarotidEndarterectomyTrial，NASCET）標(biāo)準(zhǔn)確定頸動(dòng)脈狹窄程度，頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)（carotidendarterectomy，CEA）降低了同側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈嚴(yán)重狹窄（70%~99%）患者再發(fā)致殘性腦卒中或死亡的風(fēng)險(xiǎn)，伴有中度同側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄（50%～69%）患者也可能從CEA中獲益。歐洲頸動(dòng)脈外科試驗(yàn)研究（Europeancarotidsurgerytrial，ECST）也得到了類似的結(jié)論。對(duì)于輕或中度狹窄的患者（<50%），手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)大于獲益。在發(fā)生腦血管事件后，CEA應(yīng)盡早進(jìn)行（理想是在2周內(nèi)）。不伴有器官功能衰竭或嚴(yán)重心臟病的高齡患者（>75歲）能從CEA中獲益。女性伴有癥狀性頸動(dòng)脈嚴(yán)重狹窄（>70%）的患者應(yīng)該進(jìn)行CEA，而程度更輕的患者應(yīng)進(jìn)行藥物治療。手術(shù)操作過程對(duì)于預(yù)防圍手術(shù)期腦卒中再發(fā)非常重要，歐洲腦卒中組織的指南規(guī)定，癥狀性頸動(dòng)脈狹窄70%~99%的患者，CEA僅能在圍手術(shù)期并發(fā)癥（所有腦卒中和死亡）發(fā)生率<6%的醫(yī)院施行，癥狀性頸動(dòng)脈狹窄50%～69%的患者，CEA僅能在圍手術(shù)期并發(fā)癥（所有腦卒中和死亡）發(fā)生率<3%的醫(yī)學(xué)中心施行[15]。頸動(dòng)脈狹窄患者CEA術(shù)前和術(shù)后均應(yīng)使用阿司匹林[16]。推薦意見：（l）癥狀性頸動(dòng)脈狹窄70%～99%的患者，推薦實(shí)施CEA（I級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)）。（2）癥狀性頸動(dòng)脈狹窄50%～69%的患者，根據(jù)患者的年齡、性別、伴發(fā)疾病及首發(fā)癥狀嚴(yán)重程度等實(shí)施CEA（I級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)），可能最適用于近期（2周內(nèi)）出現(xiàn)半球癥狀、男性、年齡≥75歲的患者（Ⅲ級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù)）。（3）建議在最近一次缺血事件發(fā)生后2周內(nèi)施行CEA（Ⅱ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。（4）不建議給頸動(dòng)脈狹窄<50%的患者施行CEA（I級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)）。（5）建議術(shù)后繼續(xù)抗血小板治療（I級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)）。2．顱內(nèi)外動(dòng)脈狹窄血管內(nèi)治療：頸動(dòng)脈血管成形及支架植入術(shù)（carotidarterystenting，CAS）是近年來出現(xiàn)的頸動(dòng)脈粥樣硬化狹窄的治療方法之一。多項(xiàng)研究提示，CAS可以有效治療癥狀性頸動(dòng)脈狹窄，但是沒有證據(jù)提示其在腦卒中二級(jí)預(yù)防中優(yōu)于CEA，目前沒有直接將CAS與最好的內(nèi)科治療進(jìn)行比較的研究。在頸動(dòng)脈和椎動(dòng)脈血管內(nèi)成形術(shù)試驗(yàn)（CarotidandVertebralTransluminalAngioplastyStudy，CAVATAS）中，CAS治療癥狀性頸動(dòng)脈狹窄具有與CEA相似的腦卒中二級(jí)預(yù)防的有效性，較少的腦神經(jīng)病變、頸部血腫的并發(fā)癥和較高的再狹窄率[17]。但2008年2月的一項(xiàng)薈萃分析顯示，CAS在30d內(nèi)腦卒中或死亡風(fēng)險(xiǎn)較CEA更高[18]。顱內(nèi)支架的可行性和安全性在由有經(jīng)驗(yàn)的介入醫(yī)生參與的臨床試驗(yàn)中得到了肯定，但是較高的再狹窄率仍是一個(gè)需要解決的問題[19]。推薦意見：（1）對(duì)于癥狀性頸動(dòng)脈高度狹窄（>70%）的患者，無條件做CEA時(shí)，可考慮行CAS（Ⅳ級(jí)推薦，D級(jí)證據(jù)）。如果有CEA禁忌證或手術(shù)不能到達(dá)、CEA后早期再狹窄、放療后狹窄，可考慮行CAS（Ⅱ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。對(duì)于高齡患者行CAS要慎重（Ⅱ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。（2）癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄患者行血管內(nèi)治療可能有效（Ⅱ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。（3）支架植入術(shù)前即給予氯吡格雷和阿司匹林聯(lián)用，持續(xù)至術(shù)后至少1個(gè)月，之后單獨(dú)使用氯吡格雷至少12個(gè)月（Ⅳ級(jí)推薦，D級(jí)證據(jù)）。三、心源性栓塞的抗栓治療房顫急性心梗和左心室血栓瓣膜性心臟病心肌病和心力衰竭（一）心房顫動(dòng)綜合分析指出，華法林減少心房顫動(dòng)患者的腦卒中復(fù)發(fā)率和所有血管事件約50%，同時(shí)增加出血的機(jī)會(huì)[20]，但沒有顱內(nèi)出血的報(bào)道。2002年發(fā)表的抗栓臨床試驗(yàn)協(xié)作組（AntithromboticTrialists'Collaboration，ATC）薈萃分析[21]顯示，心房顫動(dòng)患者應(yīng)用阿司匹林或氯吡格雷抗栓治療預(yù)防腦卒中有效，抗血小板治療使非致死性腦卒中的危險(xiǎn)下降了1/4。2005年公布的Ⅲ期、多中心、平行組、RCT氯吡格雷聯(lián)合厄貝沙坦預(yù)防心房顫動(dòng)患者血管事件（AtrialFibrillationClopidogrelTrialwithlrbesartanforPreventionofVascularEvents，ACTIVE）的先期試驗(yàn)ACTIVE～W的研究結(jié)果[22]顯示，華法林組比阿司匹林+氯吡格雷雙重抗血小板組的主要終點(diǎn)（腦卒中、心肌梗死、栓塞和血管性死亡）年發(fā)生率顯著低，兩組大出血發(fā)生率相似。2009年3月公布了ACTIVE二期研究（即ACTIVE～A）的研究結(jié)果表明，對(duì)于不能或不愿接受口服抗凝藥華法林的心房顫動(dòng)患者，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療相比單用阿司匹林治療組，顯著減少主要血管事件，大出血發(fā)生率和顱內(nèi)出血發(fā)生率顯著升高，但是致命性出血和出血性腦卒中則沒有顯著升高‘23]。2006年發(fā)表的中國人群華法林與阿司匹林預(yù)防非瓣膜性心房顫動(dòng)患者血栓栓塞的RCT[24]結(jié)果顯示，華法林組較阿司匹林組主要終點(diǎn)發(fā)生率顯著降低，總病死率兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。國際循證醫(yī)學(xué)證據(jù)中，心房顫動(dòng)患者應(yīng)用華法林預(yù)防腦卒中有效而安全的指標(biāo)國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（intemationalnormalizedratio，INR）維持在2.0～3.0。我國2004年發(fā)表的一項(xiàng)華法林對(duì)中國人心房顫動(dòng)患者治療的安全性和有效性研究[25]證實(shí)，中國人華法林抗凝目標(biāo)INR值應(yīng)在1.5～3.0，但需進(jìn)行大規(guī)模的驗(yàn)證。華法林療效肯定但治療劑量范圍較窄，需要經(jīng)常監(jiān)測(cè)INR并調(diào)整華法林劑量。推薦意見：（1）對(duì)于心房顫動(dòng)（包括陣發(fā)性）的缺血性腦卒中和TIA患者，推薦使用適當(dāng)劑量的華法林口服抗凝治療，以預(yù)防再發(fā)的血栓栓塞事件。華法林的目標(biāo)劑量是維持INR在2.0～3.0（I級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)）。（2）對(duì)于不能接受抗凝治療的患者，推薦使用抗血小板治療（I級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)）。氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林優(yōu)于單用阿司匹林（I級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)）。二）急性心肌梗死和左心室血栓

急性心肌梗死并發(fā)腦卒中患者是極高危人群，其心腦血管事件的復(fù)發(fā)率極高。急性心肌梗死并發(fā)腦卒中的危險(xiǎn)因素主要是：前壁心肌梗死、高血壓、心房顫動(dòng)、腦卒中病史、高齡等。對(duì)該類患者，抗栓治療進(jìn)行二級(jí)預(yù)防是重要而有效的手段。美國心臟病學(xué)會(huì)（AmericanCollegeofCardiology，ACC）／美國心臟協(xié)會(huì)（AmericanHeartAssociation，AHA）在急性ST段抬高型心肌梗死治療指南26]中推薦盡早使用阿司匹林160~325mg/d，并在以后使用阿司匹林75~160mg/d進(jìn)行二級(jí)預(yù)防，如不能使用阿司匹林，則考慮使用氯吡格雷75mg/d或華法林治療，后者應(yīng)控制INR在2.5~3.5。在有左心室血栓的急性心肌梗死合并腦卒中患者中使用華法林抗凝治療3個(gè)月至1年。推薦意見：（1）急性心肌梗死并發(fā)缺血性腦卒中和TIA的患者應(yīng)使用阿司匹林，劑量推薦為75~325mg/d（I級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)）。（2）對(duì)于發(fā)現(xiàn)有左心室血栓的急性心肌梗死并發(fā)缺血性腦卒中或TIA腦卒中的患者，推薦使用華法林抗凝治療至少3個(gè)月，最長(zhǎng)為1年，控制INR水平在2.0~3.0（Ⅱ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。（三）瓣膜性心臟病1．風(fēng)濕性二尖瓣病變：有栓塞事件病史的風(fēng)濕性二尖瓣病變患者易出現(xiàn)復(fù)發(fā)性栓塞。多項(xiàng)觀察性研究報(bào)道了長(zhǎng)期抗凝治療能有效降低栓塞性事件的風(fēng)險(xiǎn)。曾有報(bào)道經(jīng)食道超聲心動(dòng)圖檢查發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期抗凝治療可使左心房血栓消失。ACC/AHA心臟瓣膜病治療指南（2006年修訂版）[27]對(duì)于風(fēng)濕性二尖瓣狹窄患者推薦使用抗凝治療的適應(yīng)范圍是：（1）二尖瓣狹窄合并心房顫動(dòng)（陣發(fā)性、持續(xù)性或永久性）患者。（2）二尖瓣狹窄患者，以前有過栓塞事件（即使是竇性心律）。（3）二尖瓣狹窄患者伴有左心房血栓。2．非風(fēng)濕性二尖瓣病變：非風(fēng)濕性二尖瓣病變與腦卒中相關(guān)的有二尖瓣脫垂和二尖瓣環(huán)鈣化。目前尚無關(guān)于二尖瓣脫垂抗栓治療的臨床試驗(yàn)。一些觀察性研究認(rèn)為，抗血小板治療可用于有血栓栓塞史的二尖瓣脫垂患者，抗凝或抗血小板治療可用于有血栓栓塞史的二尖瓣環(huán)鈣化患者。ACC/AHA心臟瓣膜病診療指南中，對(duì)有過TIA的二尖瓣脫垂有癥狀患者，建議使用阿司匹林治療（75~325mg/d），對(duì)伴有腦卒中病史的患者，建議使用華法林治療有二尖瓣反流、心房顫動(dòng)或左心房血栓的患者。3．主動(dòng)脈瓣病變：曾有尸檢報(bào)道，在165例鈣化性主動(dòng)脈瓣狹窄患者發(fā)現(xiàn)全身性栓塞31例。尚無臨床針對(duì)主動(dòng)脈瓣病變與腦卒中和TIA患者進(jìn)行的RCT資料。4．心臟瓣膜修補(bǔ)術(shù)或人工心臟瓣膜：目前尚沒有心臟瓣膜修補(bǔ)術(shù)和人工心臟瓣膜的患者腦卒中二級(jí)預(yù)防的專門研究資料。歐洲心臟病學(xué)會(huì)（EuropeanSocietyofCardiology，ESC）關(guān)于心臟瓣膜病的指南[28]中要求抗凝治療的強(qiáng)度要與人工心臟瓣膜的類型和栓塞風(fēng)險(xiǎn)程度相匹配。如對(duì)于第1代瓣膜推薦INR指標(biāo)為3.0~4.5；而對(duì)于二尖瓣的第2代瓣膜則為3.0~3.5，對(duì)于主動(dòng)脈瓣的第2代瓣膜為2.5~3.0。美國胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)推薦對(duì)于人工機(jī)械瓣膜，目標(biāo)INR為2.5~3.0，對(duì)于生物瓣膜和風(fēng)險(xiǎn)較低的主動(dòng)脈瓣雙機(jī)械瓣膜目標(biāo)INR為2.0~3.0[29]。推薦意見：（1）對(duì)于有風(fēng)濕性二尖瓣病變的缺血性腦卒中和TIA患者，無論是否合并心房顫動(dòng)，推薦使用華法林抗凝治療，目標(biāo)為控制INR在2.0~3.0（Ⅲ級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù)）。不建議在抗凝的基礎(chǔ)上加用抗血小板藥物以避免增加出血性并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)（Ⅲ級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù)）。（2）對(duì)于已規(guī)范使用抗凝劑的風(fēng)濕性二尖瓣病變的缺血性腦卒中和TIA患者，仍出現(xiàn)復(fù)發(fā)性栓塞事件的，建議加用抗血小板治療（Ⅲ級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù)）。（3）對(duì)于有缺血性腦卒中和TIA病史的二尖瓣脫垂患者，可采用抗血小板治療（Ⅲ級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù)（4）對(duì)于有缺血性腦卒中和TIA病史伴有二尖瓣關(guān)閉不全、心房顫動(dòng)和左心房血栓者建議使用