預(yù)混復(fù)合型輔料在緩釋制劑中的應(yīng)用

預(yù)混復(fù)合型輔料在緩釋制劑中的應(yīng)用

隨著與公眾健康密切相關(guān)的制藥行業(yè)越來越受到重視，尤其是隨著國家藥物改革的全面啟動，藥學(xué)行業(yè)有著幾千年的歷史機遇。因此,如何運用現(xiàn)代科學(xué)與技術(shù)的最新成果為臨床提供更好的服務(wù)將是廣大的醫(yī)藥工作者所面臨的一項迫切任務(wù)。眾所周知,胃腸道是藥物進入機體發(fā)揮治療作用最理想的給藥途徑,該途徑用藥最安全、使用最方便、整體最有效,因而一直是臨床應(yīng)用最廣泛的給藥方式。這個事實決定了,盡管以微球、脂質(zhì)體、納米粒為載體的長效/靶向非腸道注射系統(tǒng)成為當(dāng)今藥劑學(xué)熱門,口服固體制劑,尤其是片劑仍將是公眾健康醫(yī)藥衛(wèi)生行業(yè)最具需求的給藥系統(tǒng)。醫(yī)護人員更加重視如何在能保證藥效的前提下使自己開給患者的處方藥更安全;廣大患者關(guān)心的是如何能在治好自己疾病的前提下使服藥變得最簡單、最方便;藥品供應(yīng)者則更關(guān)注如何能在保證產(chǎn)品質(zhì)量的前提下使生產(chǎn)成本最低化。片劑由于具有安全有效、服用方便、劑量準(zhǔn)確、工藝簡單以及穩(wěn)定性好等特點,一直是最受臨床歡迎和推崇的劑型,特別是進入21世紀以來,片劑已在臨床應(yīng)用上處于主導(dǎo)地位。因此,如何能夠設(shè)計和生產(chǎn)出具有最佳療效的片劑一直是藥品制造業(yè)所關(guān)注的焦點。1粉末直接壓片工藝的產(chǎn)生和發(fā)展過程目前片劑制造技術(shù)應(yīng)用最多的是濕法制粒工藝,該技術(shù)在反復(fù)研究和實踐過程中得到了技術(shù)完善,但制造工藝相對復(fù)雜,主要表現(xiàn)為工藝步驟較多。為了得到均一、穩(wěn)定、美觀的片劑,首先要改善活性成分及輔料(主要是填充劑)粉末的流動性,為提高流動性需將粉末制成顆粒,為制備顆粒需加入濕黏合劑(通常是水溶液)制軟材,為了壓片又需將濕顆粒烘干去濕成干顆粒。這樣對于濕、熱敏感藥物來說存在穩(wěn)定性隱患,另外也增加了設(shè)備、人力、空間及能源的投入。更為主要的是,每增加一個工藝環(huán)節(jié),就要進行相應(yīng)的紛繁復(fù)雜的工藝驗證和參數(shù)控制,既增加了產(chǎn)品的成本又降低了產(chǎn)品的質(zhì)量保證度。直到20世紀50年代,各種新型輔料(特別是新填充劑和新黏合劑)的出現(xiàn),以及壓片機性能的不斷提高,針對上述濕法制粒壓片工藝的諸多不足,粉末直接壓片工藝應(yīng)運而生。直接壓片的概念起初用來描述單晶化合物(如氯化鈉、溴化鈉、溴化鉀等)在沒有加入任何壓片助劑情況下的壓縮行為,如為測定紅外光譜而進行的溴化鉀晶體壓片,為研究藥物固有溶出特性而進行的純藥物壓片。1962年藥劑學(xué)家Milosovitch第1次明確將直接壓片定義為一種工藝,通過這種工藝,活性成分和賦型劑(包括填充劑、崩解劑、以及潤滑劑等)的粉末混合物事先不經(jīng)過諸如濕法制粒或干法制粒的預(yù)處理,能均一地填充于沖模腔中而被直接壓制成片。在粉末直接壓片工藝中,為了減小片劑的片重差異,提高片劑的機械強度以及含量均一度,粉末要有良好的流動性、可壓性和相容性等。由于填充劑在片劑處方中的含量最大,因此填充劑性能的優(yōu)劣將成為影響粉末直接壓片工藝最主要的因素。1963年噴霧干燥乳糖以及微晶纖維素的首次出現(xiàn),從根本上改善了粉末的流動性能,突破了粉末直接壓片工藝的主要技術(shù)瓶頸,對于制藥工業(yè)具有里程碑式的意義。經(jīng)過40多年的研究和應(yīng)用,粉末直接壓片工藝伴隨著新型輔料和新型壓片機的發(fā)展,已在歐美發(fā)達國家的制藥企業(yè)中得到高度認可和廣泛應(yīng)用。早在1992年,美國馬里蘭州大學(xué)的Shangraw等進行的一項制藥企業(yè)最希望采取的壓片工藝的調(diào)查顯示,41.4%的企業(yè)首選直接壓片工藝,41.1%的企業(yè)既選擇直接壓片工藝也選擇濕法制粒,15.5%的企業(yè)不推崇直接壓片,只有1.7%的企業(yè)從未使用直接壓片技術(shù)。2004年11月,包括美國新澤西大學(xué)藥學(xué)院Celik博士在內(nèi)的數(shù)百名學(xué)者在美國馬里蘭州召開的美國藥學(xué)科學(xué)家協(xié)會年度大會上,還以“粉末直接壓片工藝新進展”為專題進行了廣泛的交流和討論。2高效液相壓片工藝粉末直接壓片工藝之所以被人們關(guān)注,是因為該工藝存在著顯著的技術(shù)優(yōu)點和巨大的經(jīng)濟潛力,目前直接壓片工藝技術(shù)已成為制藥企業(yè),特別是國外大型制藥企業(yè)改造生產(chǎn)線的重點和趨勢。然而目前多數(shù)片劑(尤其在國內(nèi))并沒有采用直接壓片工藝,是因為該技術(shù)尚有諸多制約因素需要重點關(guān)注。除受藥物經(jīng)濟學(xué)、GMP規(guī)范、以及制藥行業(yè)自身運行慣性等因素的影響外,制約粉末直接壓片工藝廣泛應(yīng)用的最大障礙還是來自于技術(shù)本身,主要包括原輔料自身的粉體學(xué)控制(如可壓性、流動性、稀釋潛力、含量均一性、潤滑敏感性等),生產(chǎn)效率(如壓片速度)和生產(chǎn)線利用率等。2.1不同藥物的應(yīng)用達到了無壓片可壓片檢測的功能粉末直接壓片工藝對于處方中輔料的選擇是非常嚴格的,尤其對于填充劑/黏合劑系統(tǒng)。直接壓片用填充劑/黏合劑系統(tǒng)作為片劑骨架載體,在很大程度上決定著直接壓片處方的科學(xué)與否,必須擁有良好的可壓性和流動性。這些粉體學(xué)特性不能出現(xiàn)批間差異,否則會嚴重影響片劑的質(zhì)量。許多原料藥不論是結(jié)晶態(tài)還是無定型態(tài)都不具可壓性,所以要充分考慮填充劑/黏合劑系統(tǒng)的稀釋潛力。首先在壓片機正常的壓力范圍內(nèi),設(shè)計的直接壓片處方應(yīng)能被壓制成硬度較高的片劑。小劑量藥物的直接壓片由于藥物在片劑中的含量很低,一般都能很好地成型,絕大多數(shù)輔料都能符合要求而被應(yīng)用,這種情況下重點關(guān)注的是藥物的分布一致性、含量均一性、工藝成本和輔料價格等。當(dāng)藥物在片劑中所占的比例較大時,活性成分的性質(zhì)以及輔料的類型和用量需要重點評價和控制。如何使用最小量的輔料來制備各種質(zhì)量指標(biāo)均合格的片劑值得探討。對于活性成分,研究其粒徑大小以及結(jié)晶形式(結(jié)晶態(tài)和無定型態(tài))對可壓性的影響是非常重要的。隨著人們對溶出度和生物利用度方面的關(guān)注,許多藥物在壓片前經(jīng)常慣性地先被微粉化,至少要過80目篩甚至要過200目篩。微粉化必然會導(dǎo)致藥物顆粒間摩擦力增加,從而大大降低流動性,而且多數(shù)情況下會使可壓性顯著下降,因此成為研究人員傾向選擇風(fēng)險較低的濕法制粒工藝的原因之一。2.2混紡時間及壓片速度對于粉末直接壓片工藝,粉末的流動性非常重要,它直接影響物料填充的一致性,另外在物料的貯存、傳送以及混和過程中,流動性也發(fā)揮重要作用。在產(chǎn)品生產(chǎn)過程中,粉末的流動性將影響產(chǎn)品質(zhì)量(如重量差異、含量均勻度等)、生產(chǎn)方式(制粒與否)、物料利用率(掐頭、去尾),以及生產(chǎn)周期(如混合時間、壓片速度)等。實際上,流動性并不是物料的一種內(nèi)在特性,它是物料物理性質(zhì)及處理物料所需設(shè)備綜合作用的結(jié)果。同一粉末在不同加料斗中的流動性可能會有所差異,而同一加料斗內(nèi)不同粉末的流動性也不盡相同。因此,必須同時考慮原輔料特性和加工設(shè)備的影響。粉末流動性應(yīng)該是粉末在設(shè)備的特定部位以理想狀態(tài)流動的能力,它涉及片劑制備的所有工序,如物料貯存、傳送、混合、飼料等?？傊?粉末粒徑小決定了流動性問題在直接壓片工藝中比濕法制粒工藝更為突出,在產(chǎn)品制造的所有工序中都必須對粉末流動性進行有效的評價和控制。由于現(xiàn)在對壓片機的生產(chǎn)能力和生產(chǎn)量要求越來越高,而傳統(tǒng)壓片機的沖膜腔駐留時間在快速運轉(zhuǎn)情況下不能保證填充的均一性,因此需要從設(shè)備的角度對進料裝置進行改進:(1)強迫進料裝置;(2)提高物料在進入沖膜腔時的流動性。后一種方式更理想,已成為多數(shù)壓片機改進的基本切入點。2.3原輔料粒徑大小或密度的一致性以及減少分層除流動性和可壓性外,含量均一性對于直接壓片也很重要。首先,直接壓片混合物因相容性問題易發(fā)生遷移分層;其次,混合物濕氣的減少也會導(dǎo)致粉粒產(chǎn)生靜電荷而發(fā)生聚集分層;而且,原料藥和輔料由于粒子大小及密度上的差異也可能會產(chǎn)生重排分層,特別是在壓片機料斗和飼料部位更容易發(fā)生。分層問題可以通過保持原輔料粒徑大小或密度的一致性來解決。理想的輔料應(yīng)有一定的粒徑,其大小應(yīng)該分布在一個比較窄的和原料藥粒徑相符的范圍內(nèi),同時應(yīng)保持一定量的細顆粒,以保證藥物或填充劑大顆粒之間的空間能被小粒經(jīng)顆粒所填充。另外,固定原輔料的混和順序也能一定程度克服分層問題。濕法制粒工藝在此方面問題較少,因為通過制?？蓪⒒钚猿煞止潭?粉末能夠均勻分散,且潤濕后不會發(fā)生遷移。2.4潤滑的疏水作用在潤滑敏感性方面,粉末混合要比顆?；旌蠌?fù)雜得多。在壓片過程中為保持顆?；蚍勰┝己玫牧鲃有?需要加入一定量的潤滑劑,如滑石粉、硬脂酸鎂等。然而隨之也會帶來一些因潤滑作用而產(chǎn)生的其他問題,如軟片等。這些問題與潤滑劑的類型和用量相關(guān)。一般情況下,直接壓片工藝盡量避免使用硬脂酸生物堿作為潤滑劑?？朔浧约坝仓釢櫥瑒┦杷?yīng)的最常見辦法是控制潤滑劑的混和時間,一般應(yīng)低于2～5min。在實際操作中,先將其他物料混好,最后再與潤滑劑混和。潤滑劑不能在高速剪切混和器里與直接壓片粉末混合物同時混和。另外,潤滑劑的最初粒子狀態(tài)應(yīng)嚴格控制。3用藥過程中的壓力制約直接壓片工藝廣泛推廣的原因除輔料性質(zhì)、處方因素等技術(shù)方面的限制外,還存在經(jīng)濟學(xué)、法規(guī)、新藥審評和注冊等方面的制約。許多藥品生產(chǎn)企業(yè)已經(jīng)開始關(guān)注直接壓片工藝并持徘徊觀望態(tài)度,少數(shù)企業(yè)開始使用新型輔料將片劑現(xiàn)有工藝改為粉末直接壓片工藝。還有部分企業(yè)采用粉末直接壓片技術(shù)研發(fā)產(chǎn)品,但由于在產(chǎn)業(yè)化階段遇到難題而無法實現(xiàn)規(guī)模化生產(chǎn)。造成這種現(xiàn)象的原因多數(shù)是由于沒能完全理解和把握直接壓片技術(shù)的內(nèi)涵和復(fù)雜性,沒能對原輔料粉末狀態(tài)制訂必要的內(nèi)控參數(shù),沒能對原料藥(尤其是高劑量藥物)物理性質(zhì)的批間差異進行控制。為避免因原輔料質(zhì)量問題而導(dǎo)致的直接壓片工藝失敗,在處方前研究中應(yīng)對原料、輔料的粉體學(xué)指標(biāo),如粒徑大小、松密度和含水量等作具體的限定或規(guī)定,作為產(chǎn)品的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。總之,要將現(xiàn)有上市片劑的生產(chǎn)工藝由傳統(tǒng)的濕法制粒工藝改變?yōu)樾碌闹苯訅浩に囀且豁棌?fù)雜的系統(tǒng)工程。若選擇直接壓片,必須考慮使用價格較高的直接壓片輔料來彌補原料藥粉體學(xué)上的不足,還要投入大量人力、物力和時間從小試、到中試、乃至大生產(chǎn)規(guī)模條件下進行充分的粉體學(xué)評價、處方篩選和工藝優(yōu)化,必然增加產(chǎn)品的研發(fā)成本和研發(fā)周期。由于國內(nèi)目前多數(shù)制藥企業(yè)在產(chǎn)品研發(fā)和生產(chǎn)環(huán)節(jié)上不能實現(xiàn)有序銜接,因此對于研發(fā)成本較高而生產(chǎn)成本較低的直接壓片工藝技術(shù)很難在最初的研發(fā)階段被選用。在美國和一些歐洲國家,直接壓片工藝已經(jīng)被廣泛推廣和大量應(yīng)用,目前至少有50%以上的片劑是采用粉末直接壓片工藝生產(chǎn)的。中國作為一個占世界總?cè)丝诮宸种坏陌l(fā)展中國家,應(yīng)該在醫(yī)藥衛(wèi)生領(lǐng)域發(fā)揮大國的作用。近期將有大量品牌藥品的專利保護到期,應(yīng)該積極采用工藝革新的方式來進行重磅炸彈式產(chǎn)品的仿制,在片劑生產(chǎn)上重點突出粉末直接壓片工藝的技術(shù)優(yōu)勢,為市場提供高質(zhì)量低成本的藥品,推動中國制藥工業(yè)的整體發(fā)展。4復(fù)合型直接壓片輔料主要特點輔料作為藥品成型的基本物質(zhì)載體,同設(shè)備和技術(shù)一起構(gòu)成了藥品生產(chǎn)的三大支撐點,其質(zhì)量優(yōu)劣將直接決定藥品的質(zhì)量。目前,中國的輔料研發(fā)、生產(chǎn)和供應(yīng)一直是制藥工業(yè)相對薄弱的環(huán)節(jié)之一,已成為嚴重制約制藥工業(yè)整體發(fā)展的瓶頸?，F(xiàn)代制藥工業(yè)要求片劑生產(chǎn)向直接壓片和高速生產(chǎn)轉(zhuǎn)變,因此需不斷推出新型輔料。輔料工業(yè)作為食品工業(yè)的延伸,其發(fā)展是受市場驅(qū)動的,即輔料為適應(yīng)市場需求而發(fā)展。由于開發(fā)新化學(xué)輔料需要更高的成本和更長的周期,因此近年來幾乎沒有新的輔料上市。而對傳統(tǒng)輔料進行工藝改進,改善其理化性質(zhì)是比較可行的策略,如預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素PH101和102、噴霧干燥乳糖等。這些新型輔料的出現(xiàn)極大豐富和提升了藥品加工業(yè)的內(nèi)涵和水平。但通過這種改變輔料規(guī)格的方式只能將其性能改善到一定程度,并不能完全滿足粉末直接壓片工藝的要求。粒子工程技術(shù)在輔料工業(yè)中的出現(xiàn)和應(yīng)用對于新型輔料的研發(fā)和生產(chǎn)起到積極的推動作用。通過運用粒子工程技術(shù)在亞粒子水平上對現(xiàn)有輔料的復(fù)合能夠最大限度地提高輔料的性能,由此形成的輔料稱之為復(fù)合型直接壓片輔料(co-processeddirectlycompressibleexcipients)。復(fù)合輔料是通過采用共干燥工藝將一種輔料摻入到另一輔料粒子結(jié)構(gòu)中而成,因而它們是2種或更多種現(xiàn)有輔料在粒子水平混合的物理混合物。這種復(fù)合型輔料在滿足粉末直接壓片對流動性和可壓性要求前提下,能大大簡化處方篩選工作,縮短研發(fā)周期。更重要的是,通過復(fù)合輔料生產(chǎn)的產(chǎn)品,可簡化企業(yè)對輔料采購、檢驗、儲存等工作,大大提高了效率,降低了成本。對于促進和提高片劑的制造水平有重大意義。技術(shù)的進步促進輔料的發(fā)展,輔料的發(fā)展提升藥品的質(zhì)量。復(fù)合工藝最初被食品工業(yè)用來提高穩(wěn)定性、潤濕性和溶解性,以及增強食品成分的膠凝特性,如復(fù)合葡甘露聚糖和半乳甘露聚糖。在制藥工業(yè),輔料的復(fù)合能追溯到20世紀80年代晚期微晶纖維素和碳酸鈣的復(fù)合,1990年德國Meggle公司開發(fā)了Cellactose?80,一種由75%乳糖和25%纖維素通過類似噴霧干燥工藝而成的直接壓片復(fù)合輔料,其流動性、可壓性都明顯優(yōu)于單一輔料或簡單混合的直接壓片輔料。由于復(fù)合輔料迎合了制藥工業(yè)所面臨的實際需求,因而在市場供應(yīng)上受到了熱烈的歡迎,接著各種復(fù)合型直接壓片輔料如雨后春筍般地被推出,如Ludipress?(BASF公司),Prosolv?(Penwest公司),Avicel?CE-15(FMC公司)和StarLac?(Roquette公司)等,形成了復(fù)合輔料研究和應(yīng)用的熱潮。中國的輔料工業(yè)整體滯后,因此抓住輔料工業(yè)最新的世界潮流迎